第十六章遺傳病的治療第十六章遺傳病的治療1遺傳病治療方法傳統(tǒng)治療：治標(biāo)不治本（表現(xiàn)型治療）；治療種類少；

◆手術(shù)治療

◆飲食治療

◆藥物治療基因治療：治本，根治遺傳病治療方法傳統(tǒng)治療：治標(biāo)不治本（表現(xiàn)型治療）；治療種類少2精品資料精品資料3你怎么稱呼老師？如果老師最后沒有總結(jié)一節(jié)課的重點(diǎn)的難點(diǎn)，你是否會(huì)認(rèn)為老師的教學(xué)方法需要改進(jìn)？你所經(jīng)歷的課堂，是講座式還是討論式？教師的教鞭“不怕太陽曬，也不怕那風(fēng)雨狂，只怕先生罵我笨，沒有學(xué)問無顏見爹娘……”“太陽當(dāng)空照，花兒對(duì)我笑，小鳥說早早早……”醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)-遺傳病治療--ppt課件4一、手術(shù)矯正：如：唇裂、腭裂單側(cè)或雙側(cè)：分完全性或不完全性，完全性唇裂常伴有腭裂。從遺傳角度來看，唇裂伴有腭裂，腭裂是兩種不同疾病。第一節(jié)手術(shù)治療一、手術(shù)矯正：如：唇裂、腭裂單側(cè)或雙側(cè)：分完全性或不完全性，5一、矯正畸形：如：唇裂、腭裂一、矯正畸形：如：唇裂、腭裂6遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥：脾切除（改善癥狀）

紅細(xì)胞呈球形，網(wǎng)織紅細(xì)胞增多。貧血、黃疸、脾腫大。遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥：脾切除（改善癥狀）紅細(xì)胞呈球形，網(wǎng)7一、手術(shù)矯正第一節(jié)手術(shù)治療二、器官和組織移植腎移植：最成功器官移植1954年Murry等首次成功完成同卵雙生子間的腎移植手術(shù)，并因此獲得1990年諾貝爾獎(jiǎng)，開創(chuàng)了器官移植的新紀(jì)元。一、手術(shù)矯正第一節(jié)手術(shù)治療二、器官和組織移植腎移植：最成8先天性腎病：腎移植雙側(cè)腎腫大，腹部嚴(yán)重水腫和腹脹先天性腎?。耗I移植雙側(cè)腎腫大，腹部嚴(yán)重水腫和腹脹9

嬰兒型多囊腎：腎移植雙腎顯著增大、增長(zhǎng)、腎組織呈小囊狀，外形似一串葡萄狀，肝囊腫。嬰兒型多囊腎：腎移植雙腎顯著增大、增長(zhǎng)、腎組織呈小囊狀，外10一、手術(shù)矯正第一節(jié)手術(shù)治療二、器官和組織移植腎移植：最成功器官移植骨髓移植：重型地貧、免疫缺陷患者一、手術(shù)矯正第一節(jié)手術(shù)治療二、器官和組織移植腎移植：最成111）收集骨髓：用細(xì)針從供體髂骨部位抽取骨髓——不再采用2）采集外周血干細(xì)胞骨髓移植：免疫缺陷患者1）收集骨髓：用細(xì)針從供體髂骨部位抽取骨髓——不再采用骨髓移12一、手術(shù)矯正第一節(jié)手術(shù)治療二、器官和組織移植腎移植：最成功器官移植骨髓移植：免疫缺陷患者胰腺移植：對(duì)胰島素依賴性糖尿病患者酶移植：缺乏酶的患者（先天性代謝缺陷）——同種異體移植一、手術(shù)矯正第一節(jié)手術(shù)治療二、器官和組織移植腎移植：最成13羊水中甲基丙二酸含量增高：胎兒可能患甲基丙二酸癥，引起新生兒發(fā)育遲緩和酸中毒——出生前和出生后給母體和患兒注射大量VB12。羊水中T3增高：胎兒可能患甲狀腺功能低下——孕婦服用甲狀腺素。原則：補(bǔ)其所缺，去其所余一、出生前治療第二節(jié)藥物治療羊水中甲基丙二酸含量增高：胎兒可能患甲基丙二酸癥，引起新生兒14原則：補(bǔ)其所缺，去其所余一、出生前治療第二節(jié)藥物治療二、癥狀前治療患兒甲狀腺功能低下，應(yīng)給予甲狀腺素終生服用，以防患兒智能和體格發(fā)育障礙。原則：補(bǔ)其所缺，去其所余一、出生前治療第二節(jié)藥物治療二15原則：補(bǔ)其所缺，去其所余一、出生前治療——產(chǎn)前診斷第二節(jié)藥物治療二、癥狀前治療三、現(xiàn)癥病人治療原則：補(bǔ)其所缺，去其所余一、出生前治療——產(chǎn)前診斷第二節(jié)16三、現(xiàn)癥病人治療三、現(xiàn)癥病人治療17去其所余：螯合劑：肝豆?fàn)詈俗冃裕ㄣ~代謝障礙）—青霉胺促排泄劑：家族性高膽固醇血癥—考來烯胺代謝抑制劑：原發(fā)性痛風(fēng)、自毀容貌綜合癥—?jiǎng)e嘌呤醇血漿置換或過濾：家族性高膽固醇血癥、溶酶體貯積病平衡清除：溶酶體貯積病—酶制劑三、現(xiàn)癥病人治療去其所余：三、現(xiàn)癥病人治療18補(bǔ)其所缺激素替代治療：X染色體畸變、糖尿病酶療法：誘導(dǎo)：新生兒非溶血性高膽紅素—苯巴比妥補(bǔ)充：輸入純化酶制劑（載體、受體介導(dǎo)）維生素療法：代謝病現(xiàn)癥病人藥物治療補(bǔ)其所缺現(xiàn)癥病人藥物治療19原則：禁其所忌第三節(jié)飲食療法原則：禁其所忌第三節(jié)飲食療法20第四節(jié)基因治療方式：體細(xì)胞基因治療：使患者癥狀消失或得到緩解，但有害基因仍能傳給后代——易于成功生殖細(xì)胞基因治療：根治遺傳病，使有害基因不再在人群中散布——理想方法（技術(shù)困難、倫理學(xué)）概念：運(yùn)用DNA重組技術(shù)設(shè)法修復(fù)患者細(xì)胞中有缺陷的基因，使細(xì)胞恢復(fù)正常功能而達(dá)到治療遺傳病的目的。第四節(jié)基因治療方式：概念：運(yùn)用DNA重組技術(shù)設(shè)法修復(fù)患者21一、基因治療的策略直接治療基因修正(genecorrection)：對(duì)突變的DNA進(jìn)行原位修復(fù)，糾正致病基因中的異常堿基，而正常部分予以保留。目前技術(shù)還無法達(dá)到?；蛱娲╣enereplacement）:定點(diǎn)導(dǎo)入外源正常基因，代替有缺陷的基因，對(duì)靶細(xì)胞基因組無任何改變。一、基因治療的策略直接治療22間接治療基因增強(qiáng)(geneaugmentation)：非定點(diǎn)導(dǎo)入外源正?；颍鴽]有去除或修復(fù)有缺陷基因?；蚋深A(yù)（geneinterference）:將特定的反義核酸和核酶導(dǎo)入細(xì)胞，在轉(zhuǎn)錄和反義水平上阻斷某些基因的異常表達(dá)，從而實(shí)現(xiàn)治療目的。一、基因治療的策略間接治療一、基因治療的策略23②已克隆正?；颍颐鞔_該基因表達(dá)與調(diào)控機(jī)制條件：①疾病的發(fā)病機(jī)制及相應(yīng)基因的結(jié)構(gòu)功能清楚③導(dǎo)入基因具有合適的受體細(xì)胞，并能有效表達(dá)④具有安全有效的轉(zhuǎn)運(yùn)載體和方法第四節(jié)基因治療②已克隆正?；?，且明確該基因表達(dá)與調(diào)控機(jī)制條件：③導(dǎo)入基因24二、基因治療的程序目的基因的準(zhǔn)備分離和克隆正常目的基因：DNA重組、分子克隆靶細(xì)胞的選擇體內(nèi)保持長(zhǎng)壽命、具分裂能力細(xì)胞—干細(xì)胞、前體細(xì)胞原則：易取材，無排斥反應(yīng)；易培養(yǎng)和導(dǎo)入基因；不影響基因表達(dá)（細(xì)胞老化）；可高速血管化二、基因治療的程序目的基因的準(zhǔn)備25二、基因治療的程序載體的選擇理想載體：有規(guī)律而持續(xù)在特異組織細(xì)胞表達(dá)外源基因；與膜親和性高、具一定靶向性、穩(wěn)定性；制備工藝簡(jiǎn)單而安全類型：病毒性（轉(zhuǎn)染效率高、導(dǎo)向性差、攜帶信息量低、潛在致瘤性）、非病毒性（毒性低、免疫原性低、親和力低）目的基因的轉(zhuǎn)移二、基因治療的程序載體的選擇261.物理方法①直接注射法目的基因的轉(zhuǎn)移方法1.物理方法①直接注射法目的基因的轉(zhuǎn)移方法271.物理方法①直接注射法②電穿孔法③微粒子轟擊法目的基因的轉(zhuǎn)移方法1.物理方法①直接注射法②電穿孔法③微粒子轟擊法目的基因的281.物理方法目的基因的轉(zhuǎn)移方法2.化學(xué)法3.膜融合法1.物理方法目的基因的轉(zhuǎn)移方法2.化學(xué)法3.膜融合法291.物理方法目的基因的轉(zhuǎn)移方法2.化學(xué)法3.膜融合法4.受體載體轉(zhuǎn)移法5.同源重組法將外源性目的基因定位導(dǎo)入受體細(xì)胞的染色體上，通過與該座位的同源序列重組交換，使外源DNA取代原位點(diǎn)上有缺陷的基因，達(dá)到基因修正的目的。1.物理方法目的基因的轉(zhuǎn)移方法2.化學(xué)法3.膜融合法4.受301.物理方法目的基因的轉(zhuǎn)移方法2.化學(xué)法3.膜融合法4.受體載體轉(zhuǎn)移法5.同源重組法6.病毒介導(dǎo)轉(zhuǎn)移法：目前最有效的方法1.物理方法目的基因的轉(zhuǎn)移方法2.化學(xué)法3.膜融合法4.受31病毒介導(dǎo)轉(zhuǎn)移法以病毒為載體，將外源性目的基因通過基因重組技術(shù)，組裝到病毒載體上，并使重組病毒感染受體宿主細(xì)胞，完成基因轉(zhuǎn)移。病毒介導(dǎo)轉(zhuǎn)移法以病毒為載體，將外源性目的基因通過基因重組技術(shù)32醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)-遺傳病治療--ppt課件33應(yīng)用DNA和RNA的堿基互補(bǔ)可形成同源或異源雙鏈原理，人工合成反義RNA(或DNA)，和mRNA互補(bǔ)，使其滅活，阻止其翻譯成蛋白質(zhì)，達(dá)到治療疾病的目的。1.反義RNA表達(dá)載體(一)反義寡核苷酸技術(shù)2.反義RNA(或DNA)的體外顯微注射3.用脂質(zhì)體運(yùn)送反義RNA4.其它方法：CaCl2法；細(xì)胞打孔法；逆轉(zhuǎn)錄病毒介導(dǎo)三、基因治療的方法應(yīng)用DNA和RNA的堿基互補(bǔ)可形成同源或異源雙鏈原理，人工合34單純皰疹病毒的胸腺嘧啶激酶(HSV1TK)（二）“自殺基因”(suicidegene)療法：

自殺基因轉(zhuǎn)染腫瘤細(xì)胞，藥物殺死細(xì)胞。自殺基因：可編碼某種酶的基因三、基因治療的方法單純皰疹病毒的胸腺嘧啶激酶(HSV1TK)（二）“自殺基因”35（二）“自殺基因”(suicidegene)療法：三、基因治療的方法旁觀者效應(yīng)(by-standereffect)：將一定量轉(zhuǎn)染自殺基因的腫瘤細(xì)胞和未被轉(zhuǎn)染的腫瘤細(xì)胞一起培養(yǎng)，轉(zhuǎn)染自殺基因的腫瘤細(xì)胞被藥物殺死時(shí)，未被轉(zhuǎn)染的腫瘤細(xì)胞也會(huì)被殺死。（二）“自殺基因”(suicidegene)療法：三、基因36SuicideGeneBy-standereffectSuicideGeneBy-standereffect37SuicideGeneBy-standereffect

SuicideGeneBy-standereffect38SuicideGeneBy-standereffect

SuicideGeneBy-standereffect39SuicideGeneBy-standereffectSuicideGeneBy-standereffect40

多抗藥性(MDR)基因（三）多抗藥性基因療法三、基因治療的方法多抗藥性(MDR41野生型抑癌基因的失活和腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)，將野生型抑癌基因?qū)肽[瘤細(xì)胞，替代和補(bǔ)償有缺陷的抑癌基因，以抑制腫瘤的生長(zhǎng)或逆轉(zhuǎn)其表型，實(shí)際上是基因添加的一種方式。（四）抑癌基因療法三、基因治療的方法野生型抑癌基因的失活和腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)，將野生型抑癌基因?qū)?2腺苷酸脫氨酶(ADA)缺乏癥是AR致死性疾病，患者由于ADA缺乏，脫氨腺苷酸增多，改變甲基化能力，產(chǎn)生毒性效應(yīng)，使T淋巴細(xì)胞受損，導(dǎo)致嚴(yán)重的聯(lián)合免疫缺陷癥，引起反復(fù)感染，以致死亡。1.ADA缺乏癥四、基因治療的臨床應(yīng)用（一）遺傳病的基因治療腺苷酸脫氨酶(ADA)缺乏癥是AR致死性疾病，患者由于ADA43地方倫理小組地方生物安全小組NIHRACHGTSFDA考慮治療程序的特點(diǎn)，用于基因轉(zhuǎn)移的生物制品的產(chǎn)品質(zhì)量控制和鑒定考慮治療方案對(duì)受治患者和大眾的安全性，對(duì)患者預(yù)期療效和潛在危險(xiǎn)相比較臨床基因治療方案ADA缺乏癥的基因治療地方倫理小組地方生物NIHRACHGTSFDA考慮治療程序的441990年，Anderson小組(法國)(A)nψ＋LTRLTRADAneoSVADA缺乏癥的基因治療1990年，Anderson小組(法國)(A)nψ＋LTR45AshantideSilvaAshanti

是第一個(gè)接受基因治療的ADA缺乏癥患者。在開始治療的10個(gè)半月中，重復(fù)注射7次。ADA:1%25%ADA缺乏癥的基因治療AshantideSilvaAshanti是第一個(gè)接受461991年復(fù)旦大學(xué)首次進(jìn)行乙型血友病的基因治療，利用逆轉(zhuǎn)錄病毒轉(zhuǎn)移Ⅸ因子的cDNA到體外培養(yǎng)的患者皮膚成纖維細(xì)胞中，再回植入患者皮下?；颊唧w內(nèi)可檢測(cè)Ⅸ因子的基因表達(dá)產(chǎn)物，濃度約為正常人的5％。2、血友病B四、基因治療的臨床應(yīng)用（一）遺傳病的基因治療1991年復(fù)旦大學(xué)首次進(jìn)行乙型血友病的基因治療，利用逆轉(zhuǎn)錄病47①細(xì)胞因子用于腫瘤基因治療1984～1987年，淋巴激活的殺傷細(xì)胞(LAK)1986年，腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞(TIL)結(jié)合IL-21991年，腫瘤壞死因子(TNF)治療黑色素瘤（二）腫瘤的基因治療四、基因治療的臨床應(yīng)用①細(xì)胞因子用于腫瘤基因治療1984～1987年，淋巴激活48（三）病毒性疾病的基因治療RNAi是動(dòng)植物抵制病毒入侵，保持基因完整的天然防御機(jī)制，可以與靶向mRNA結(jié)合，導(dǎo)致目的基因表達(dá)沉默。德國柏林人TimothyBrown：迄今世界上唯一一位被治愈艾滋病患者。Brown感染艾滋病病毒后患上了白血病。醫(yī)生采取治療方法是給他換血，所換血液來自一位血液中T細(xì)胞的受體基因CCR5存在先天缺陷的供體。CCR5正是艾滋病病毒入侵到細(xì)胞內(nèi)部的必經(jīng)途徑。經(jīng)過一段時(shí)間治療，Brown痊愈了。四、基因治療的臨床應(yīng)用（三）病毒性疾病的基因治療RNAi是動(dòng)植物抵制病毒入侵，保49醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)-遺傳病治療--