關(guān)于緩釋控釋制劑和遲釋制劑2一定義1緩釋制劑:(sustained-releasepreparations）系指用藥后能在較長時(shí)間內(nèi)持續(xù)釋放藥物以達(dá)到長效作用的制劑。中國藥典定義為：在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求非恒速釋放藥物，其與相應(yīng)的普通制劑比較，給藥頻率減少一半或給藥頻率比普通制劑有所減少，且能顯著增加患者順應(yīng)性的制劑。藥物釋放主要是一級(jí)速率過程第一節(jié)概述第2頁,共95頁，2024年2月25日，星期天32控釋制劑（controlled-releasepreparations）指在預(yù)定時(shí)間內(nèi)自動(dòng)以預(yù)定速度釋放藥物，使血藥濃度長時(shí)間恒定維持在有效濃度范圍內(nèi)的制劑。中國藥典定義為在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地恒速或接近恒速釋放藥物，與相應(yīng)的普通制劑比較，給藥頻率減少一半或給藥頻率比普通制劑有所減少，血藥濃度比緩釋制劑更加平穩(wěn)，且能顯著增加患者順應(yīng)性的制劑。廣義控釋制劑包括控制釋藥的速度、部位和時(shí)間，靶向制劑、透皮吸收制劑等都屬于其范疇。狹義的是藥物釋放是零級(jí)或接近零級(jí)速率過程.第3頁,共95頁，2024年2月25日，星期天4緩釋與控釋制劑的主要區(qū)別：緩釋制劑是按時(shí)間變化先快后慢的非恒速釋藥，即以一級(jí)動(dòng)力學(xué)或其他規(guī)律釋放藥物，而控釋制劑按零級(jí)動(dòng)力學(xué)規(guī)律釋放藥物，其釋放是不受時(shí)間影響的恒速釋藥?？蒯屩苿┚忈屩苿┑?頁,共95頁，2024年2月25日，星期天53遲釋制劑（delayed-releasepreparations）為給藥后不立即釋放藥物的制劑，包括胃滯留、腸溶制劑、結(jié)腸定位制劑和脈沖制劑。第5頁,共95頁，2024年2月25日，星期天6二、緩釋、控釋制劑的特點(diǎn)減少服藥次數(shù)對(duì)半衰期短的或需要頻繁給藥的藥物減少服藥次數(shù)；特別適用于長期給藥的患者。保持血藥濃度平穩(wěn)，避免峰谷現(xiàn)象，降低毒副作用；減少用藥總劑量，可用最小劑量達(dá)最大藥效第6頁,共95頁，2024年2月25日，星期天7最低中毒濃度最低有效濃度第7頁,共95頁，2024年2月25日，星期天8三、緩釋、控釋制劑的應(yīng)用不適合制備成緩控釋制劑的藥物：1劑量很大(

1g)2半衰期很短(

1h)、半衰期很長(

12h)3具有特定吸收部位口服要求緩釋、控釋制劑在整個(gè)消化道都有吸收，且吸收穩(wěn)定如:VitB2僅在消化道上端吸收

如:FeSO4在十二指腸和空腸上端有吸收4溶解度極差第8頁,共95頁，2024年2月25日，星期天9緩控釋制劑藥物的缺點(diǎn)1、臨床用藥對(duì)劑量調(diào)節(jié)的靈活性降低，如出現(xiàn)較大副反應(yīng)，不能立即停止治療；2、緩釋制劑的設(shè)計(jì)是基于健康人群的平均藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)，當(dāng)疾病狀態(tài)藥代動(dòng)力學(xué)特性有所改變時(shí)，不能靈活調(diào)節(jié)給藥方案；3、制備緩控釋制劑所涉及的設(shè)備復(fù)雜，輔料較多，成本較高。第9頁,共95頁，2024年2月25日，星期天10緩、控釋制劑主要由骨架型和貯庫型兩種。藥物以分子或微晶、微粒的形式均勻分散在各種載體材料中，則形成骨架型緩、控釋制劑；藥物被包裹在高分子聚合物膜內(nèi)，則形成貯庫型緩、控釋制劑。兩種類型的緩、控釋制劑所涉及的釋藥原理主要有溶出、擴(kuò)散、溶蝕、滲透壓或離子交換作用：一、緩釋、控釋制劑釋藥原理和方法第二節(jié)緩釋、控釋制劑的制備和評(píng)價(jià)第10頁,共95頁，2024年2月25日，星期天11（一）、溶出原理：

溶出速度慢的藥物顯示出緩釋的性質(zhì)。通過減少藥物的溶解度，增大藥物的粒徑，以降低藥物的溶出速度，達(dá)到長效作用1藥物制成溶解度小的鹽類或酯類如：青霉素鉀（鈉）鹽與堿性胺類化合物形成一系列鹽類，均能延效。青霉素鉀（鈉）鹽+普魯卡因→青霉素普魯卡因鹽，由原來作用時(shí)間5小時(shí)延長到12小時(shí)。青霉素鉀（鈉）鹽+二芐基乙二胺——→青霉素二芐基乙二胺鹽，由原來作用時(shí)間5小時(shí)延長到4周（療效可維持4周）。第11頁,共95頁，2024年2月25日，星期天122與高分子化合物生成難溶性鹽類鞣質(zhì)、蛋白質(zhì)等均為高分子材料，均可與生物堿類形成難溶性鹽。鞣酸+VB12→復(fù)合；海藻酸+毛果蕓香堿→鹽；胰島素+魚精蛋白+鋅→形成的復(fù)鹽等等均可延效。魚精蛋白鋅胰島素（胰島素半衰期只有9min）藥效從6h延長到18-24h。第12頁,共95頁，2024年2月25日，星期天133控制顆粒大小

固體藥物表面積越大，溶解的越快。固體藥物顆粒越小，表面積越大。因此控制顆粒的大小可達(dá)延效的作用。如：超慢性胰島素鋅晶粒大約10μm；在體內(nèi)作用時(shí)間為30h；

半慢性胰島素鋅晶粒不超過2μm；在體內(nèi)作用時(shí)間為12-14h。口服微粉化的阿司匹林8h后排泄到尿中水楊酸的量為203.4mg;而服用相同劑量未經(jīng)微分化的阿司匹林8h后排泄到尿中水楊酸的量?jī)H為149.9mg。第13頁,共95頁，2024年2月25日，星期天14緩控釋制劑中藥物先溶解成溶液，再緩慢擴(kuò)散到給藥系統(tǒng)外進(jìn)入體液，其釋藥速率受擴(kuò)散速率限制。根據(jù)制劑形式不同藥物通過擴(kuò)散作用為主釋放藥物過程分為以下幾類：★通過水不溶性膜擴(kuò)散；★通過含水性孔道的膜擴(kuò)散；★通過聚合物骨架擴(kuò)散。（二）、擴(kuò)散原理零級(jí)釋放不呈零級(jí)釋放第14頁,共95頁，2024年2月25日，星期天15利用擴(kuò)散原理達(dá)到緩、控釋作用的方法：1.包衣2.制成微囊3.制成不溶性骨架片劑4.增加粘度以減少擴(kuò)散速度5.制成植入劑6.制成乳劑第15頁,共95頁，2024年2月25日，星期天16（三）溶蝕與擴(kuò)散、溶出結(jié)合釋藥系統(tǒng)絕大多數(shù)取決于溶出或擴(kuò)散，但某些骨架型制劑，骨架本身也處于溶蝕的過程，結(jié)果使藥物擴(kuò)散的路徑長度改變，形成移動(dòng)界面擴(kuò)散系統(tǒng)。此類系統(tǒng)的優(yōu)點(diǎn)在于材料的生物溶蝕性能不會(huì)最后形成空骨架，缺點(diǎn)則是由于影響因素多，其釋藥動(dòng)力學(xué)較難控制。第16頁,共95頁，2024年2月25日，星期天17

（四）滲透壓原理利用該原理制成的控釋制劑，能均勻恒速地釋放藥物，比骨架型緩釋制劑更為優(yōu)越。（水溶性藥物和水溶性聚合物或其他輔料）（激光或高速機(jī)械鉆）（水不溶性聚合物）第17頁,共95頁，2024年2月25日，星期天18釋藥機(jī)理：當(dāng)片劑與水接觸時(shí)，水即通過半透膜進(jìn)入片芯，使藥物溶解成為飽和溶液，滲透壓約4053～5066Kpa（體液滲透壓760Kpa）。由于滲透壓差，藥物由細(xì)孔持續(xù)流出，其量與滲透進(jìn)來的水量相等，直到片心內(nèi)的藥物溶解盡為止。釋藥速率：主要受半透膜及滲透壓差的控制。當(dāng)片心中的藥物未完全溶解時(shí)，則釋藥速率按零級(jí)速度恒速釋放；當(dāng)片芯中的藥物濃度低于飽和溶液濃度時(shí)，釋藥速率按拋物線式下降。第18頁,共95頁，2024年2月25日，星期天19（五）離子交換作用模型:由水不溶性交聯(lián)聚合物組成的樹脂，聚合物鏈上含有成鹽基團(tuán)，帶電藥物可結(jié)合于樹脂上，與離子交換時(shí)，藥物可游離釋放。樹脂+--藥物-+X-→樹脂+--X-+藥物-樹脂---藥物++Y+→樹脂---Y++藥物+X-Y+為消化道中的離子第19頁,共95頁，2024年2月25日，星期天20二、緩釋、控釋制劑的設(shè)計(jì)1.理化因素（1）劑量大小一般0.5～1.0g單劑量是常規(guī)制劑和緩釋制劑的最大劑量。（2）pKa、解離度和水溶性（3）分配系數(shù)（4）穩(wěn)定性（一）影響口服緩釋、控釋制劑設(shè)計(jì)的因素第20頁,共95頁，2024年2月25日，星期天21（1）生物半衰期半衰期＜1h或半衰期＞24h的藥物不適宜制成緩釋制劑。（2）吸收緩釋制劑的釋藥速度必須比吸收速度慢，否則，藥物還沒有釋放完，制劑已離開吸收部位。本身吸收常數(shù)低的藥物，不太適宜制成緩釋制劑。（3）代謝在吸收前有代謝作用的藥物制成緩釋劑型，生物利用度都會(huì)降低。2.生物因素第21頁,共95頁，2024年2月25日，星期天221、藥物選擇一般適用于半衰期短的藥物(t1/2為2~8h)；t1/2<1或t1/2>12h的藥物，一般不宜制成緩、控釋制劑也有例外，如硝酸甘油半衰期很短，也可制成2.6mg的緩釋片，而地西泮半衰期長達(dá)32h，USP收載其緩釋制劑。（二）緩釋、控釋制劑的設(shè)計(jì)第22頁,共95頁，2024年2月25日，星期天23劑量很大、藥效劇烈以及溶解吸收很差的藥物，劑量需要精密調(diào)節(jié)的藥物，一般也不宜制成緩、控釋制劑抗生素類藥物，由于其抗菌效果依賴于峰濃度，故一般不宜制成緩、控釋制劑第23頁,共95頁，2024年2月25日，星期天242、設(shè)計(jì)要求（1）生物利用度（bioavailability)緩釋、控釋制劑的相對(duì)生物利用度一般應(yīng)在普通制劑80%～120%的范圍內(nèi)。若藥物吸收部位主要在胃和小腸，宜設(shè)計(jì)每12h服一次，若藥物在結(jié)腸也有吸收，則可考慮每24h服一次?？赏ㄟ^藥物在胃腸道中的吸收速度控制適宜的制劑釋放速度和選用合適的材料保證緩釋、控釋制劑有較好的生物利用度。第24頁,共95頁，2024年2月25日，星期天25（2）峰濃度與谷濃度之比緩釋、控釋制劑穩(wěn)態(tài)時(shí)峰濃度與谷濃度之比應(yīng)小于普通制劑，也可用波動(dòng)百分?jǐn)?shù)表示。根據(jù)此項(xiàng)要求，一般半衰期短、治療指數(shù)窄的藥物，可設(shè)計(jì)每12h服一次，而半衰期長的或治療指數(shù)寬的藥物則可24h服一次。若設(shè)計(jì)零級(jí)釋放劑型，如滲透泵，其峰谷濃度比顯著低于普通制劑，此類制劑血藥濃度平穩(wěn)。第25頁,共95頁，2024年2月25日，星期天263、緩釋、控釋制劑的劑量設(shè)計(jì)一般根據(jù)普通制劑的用法和劑量進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)式的計(jì)算；也可采用藥物動(dòng)力學(xué)方法進(jìn)行計(jì)算，但涉及因素很多，計(jì)算結(jié)果僅供參考。第26頁,共95頁，2024年2月25日，星期天27（三）緩釋、控釋制劑的輔料緩、控釋制劑中多以高分子化合物作為阻滯劑(retardants)控制藥物的釋放速度。其阻滯方式有骨架型、包衣膜型和增粘作用等。第27頁,共95頁，2024年2月25日，星期天28骨架材料生物降解骨架材料：常用的有動(dòng)物脂肪、蜂蠟、巴西棕櫚蠟、氫化植物油、硬脂醇、單硬脂酸甘油酯等。親水性凝膠骨架材料：有甲基纖維素、羥甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維素、聚維酮、卡波姆、海藻酸鹽、脫乙酰殼聚糖等。不溶性骨架材料：有乙基纖維素、聚甲基丙烯酸酯、無毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、硅橡膠等。第28頁,共95頁，2024年2月25日，星期天29不溶性高分子材料，如乙基纖維素（EC）等。腸溶性高分子材料如纖維醋酸酯、丙烯酸樹脂L、S型、羥丙基甲纖維素酞酸酯(HPMCP)和醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯(HPMCAS)等。主要利用其在腸液中的溶解特性，在適當(dāng)部位溶解。包衣材料第29頁,共95頁，2024年2月25日，星期天30增稠劑增稠劑是一類水溶性高分子材料，根據(jù)藥物被動(dòng)擴(kuò)散吸收規(guī)律，增加粘度可以減慢擴(kuò)散速度，延緩其吸收，主要用于液體藥劑。常用的有明膠、PVP、CMC、PVA、右旋糖酐等。第30頁,共95頁，2024年2月25日，星期天31（四）緩釋、控釋制劑的處方和制備工藝1.骨架型緩釋、控釋制劑（1）骨架片1）親水性凝膠骨架片2）蠟質(zhì)骨架片3）不溶性骨架片（2）緩釋、控釋顆粒（微囊）壓制片（3）胃內(nèi)滯留片（4）生物粘附片（5）骨架型小丸第31頁,共95頁，2024年2月25日，星期天322.膜控型緩釋、控釋制劑（1）微孔膜包衣片（2）膜控釋小片（3）腸溶膜控釋片（4）膜控釋小丸3.滲透泵片4.植入劑第32頁,共95頁，2024年2月25日，星期天33三、緩釋、控釋制劑體內(nèi)、體外評(píng)價(jià)（一）體外釋放度試驗(yàn)1.釋放度試驗(yàn)方法根據(jù)《中國藥典》2010年版的規(guī)定進(jìn)行緩釋、控釋制劑的體外藥物釋放度試驗(yàn)。第33頁,共95頁，2024年2月25日，星期天342.取樣點(diǎn)的設(shè)計(jì)釋藥全過程的時(shí)間不應(yīng)低于給藥的時(shí)間間隔，且累積釋放率要求達(dá)到90%以上。除另有規(guī)定外，從釋藥速率曲線圖中至少選出3個(gè)取樣點(diǎn)：1)t為開始0.5~1h(累積釋放率約30%)，用于考察藥物是否有突釋；2)t為中間時(shí)間點(diǎn)(累積釋放率約50%)，用于確定釋藥特性；3)最后的取樣時(shí)間點(diǎn)(累積釋放率約﹥75%)，用于考察釋藥量是否基本完全。第34頁,共95頁，2024年2月25日，星期天35（二）體內(nèi)生物利用度和生物等效性《中國藥典》規(guī)定緩釋、控釋制劑的生物利用度與生物等效性試驗(yàn)應(yīng)在單次給藥與多次給藥兩種條件下進(jìn)行。單次給藥（雙周期交叉）試驗(yàn)?zāi)康脑谟诒容^受試者于空腹?fàn)顟B(tài)下服用緩釋、控釋藥物動(dòng)力學(xué)特征。多次給藥是比較受試制劑與參比制劑多次連續(xù)用藥達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)，藥物的吸收程度、穩(wěn)態(tài)血濃和波動(dòng)情況。第35頁,共95頁，2024年2月25日，星期天36（三）體內(nèi)外相關(guān)性系指體內(nèi)吸收相的吸收曲線與體外釋放曲線之間對(duì)應(yīng)的各個(gè)時(shí)間點(diǎn)回歸，得到直線回歸的相關(guān)系數(shù)符合要求，即可認(rèn)為具有相關(guān)性。體內(nèi)外相關(guān)性試驗(yàn)反映緩、控釋制劑整個(gè)體外釋放曲線與整個(gè)血藥濃度-時(shí)間曲線之間的關(guān)系。只有當(dāng)體內(nèi)外具有相關(guān)性，才能通過體外釋放曲線預(yù)測(cè)體內(nèi)情況。第36頁,共95頁，2024年2月25日，星期天37第三節(jié)口服定時(shí)和定位釋藥系統(tǒng)口服定時(shí)釋藥系統(tǒng)或稱擇時(shí)釋藥系統(tǒng)（oralchronopharmacologicdrugdeliverysystem)是根據(jù)人體的生物節(jié)律變化特點(diǎn)，按照生理和治療的需要而定時(shí)定量釋藥的一種新型給藥系統(tǒng)。該系統(tǒng)的其他名稱有脈沖釋藥(pulsed/pulsatilerelease)、定時(shí)鐘（timeclock)、鬧鐘(alarmclock)和時(shí)控-突釋系統(tǒng)(timecontrolledexplosivesystem)。一、口服定時(shí)釋藥系統(tǒng)第37頁,共95頁，2024年2月25日，星期天38二、口服定時(shí)釋藥系統(tǒng)的分類按照制備技術(shù)的不同，分為：（一）滲透泵定時(shí)釋藥系統(tǒng)（二）包衣脈沖系統(tǒng)（三）柱塞型定時(shí)釋藥膠囊第38頁,共95頁，2024年2月25日，星期天39（一）滲透泵定時(shí)釋藥系統(tǒng)滲透泵定時(shí)釋藥系統(tǒng)是用滲透泵技術(shù)制備的定時(shí)釋藥制劑。如美國上市產(chǎn)品Covera-HS，其主藥為鹽酸維拉帕米。該藥在晚上臨睡前服用，次日清晨3∶00左右患者體內(nèi)兒茶酚胺水平增高時(shí)釋放一個(gè)脈沖劑量的藥物，十分符合該病節(jié)律變化的需要。第39頁,共95頁，2024年2月25日，星期天40（二）包衣脈沖系統(tǒng)（1）膜包衣定時(shí)爆釋系統(tǒng)（time-controlledexplosionsystem）是用外層膜和膜內(nèi)崩解物質(zhì)控制水進(jìn)入膜，使崩解物質(zhì)崩解而脹破膜的時(shí)間來控制藥物的釋放時(shí)間。（2）薄膜包衣片可采用普通片薄膜包衣技術(shù)制成。1.膜包衣技術(shù)第40頁,共95頁，2024年2月25日，星期天41控釋膜（乙基纖維素EC＋致孔劑＋增塑劑）崩解層（羥丙基甲基纖維素HPMC）藥物＋淀粉＋糊精法莫替丁脈沖控釋膠囊結(jié)構(gòu)第41頁,共95頁，2024年2月25日，星期天42壓制包衣脈沖片按其外層材料可分為半滲透型、溶蝕型和膨脹型三類。半滲透型脈沖制劑的包衣材料主要是蠟類加致孔劑；溶蝕型脈沖制劑的常用材料為低粘度羥丙甲纖維素；膨脹型脈沖制劑選用的材料主要有高粘度的HPMC，羥乙基纖維素（HEC）等。2.壓制包衣技術(shù)第42頁,共95頁，2024年2月25日，星期天43組成：水不溶性膠囊殼體、藥物貯庫、定時(shí)塞、水溶性膠囊帽。柱塞有膨脹型、溶蝕型和酶可降解型等。酶可降解型柱塞有單層和雙層兩種。單層塞由底物和酶組成，雙層柱塞由底物層和酶層組成。（三）柱塞型定時(shí)釋藥膠囊第43頁,共95頁，2024年2月25日，星期天44膨脹型溶蝕型酶降解型柱塞水溶性膠囊帽膨脹型柱塞藥物水不溶性膠囊殼體定時(shí)柱塞膠囊示意圖第44頁,共95頁，2024年2月25日，星期天45二、口服定位釋藥系統(tǒng)口服定位釋藥系統(tǒng)(oralsite-specificdrugdeliverysystem)是指口服后能將藥物選擇性地輸送到胃腸道的某一部位，以速釋或緩釋、控釋釋放藥物的劑型。根據(jù)藥物在胃腸道的釋藥部位不同可分為胃定位釋藥系統(tǒng)，小腸定位釋藥系統(tǒng)和結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)。第45頁,共95頁，2024年2月25日，星期天46目的：①改善藥物在胃腸道的吸收，避免其在胃腸生理環(huán)境下失活，如蛋白質(zhì)、肽類藥物制成結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)；②治療胃腸道的局部疾病，可提高療效、減少劑量，降低全身性副作用；③改善緩釋、控釋制劑因受胃腸運(yùn)動(dòng)影響而造成的藥物吸收不完全、個(gè)體差異大等現(xiàn)象。第46頁,共95頁，2024年2月25日，星期天47（一）胃定位釋藥系統(tǒng)胃定位釋藥系統(tǒng)主要是口服胃滯留給藥系統(tǒng)(oralstomach-retaineddrugdeliverysystem)，對(duì)于易在胃中吸收的藥物或在酸性環(huán)境中溶解的藥物，在小腸上部吸收率高的藥物和治療胃、十二指腸潰瘍等疾病的藥物適宜制成此類制劑。第47頁,共95頁，2024年2月25日，星期天48（二）口服小腸釋藥系統(tǒng)該釋藥系統(tǒng)口服后，在胃內(nèi)保持完整，進(jìn)入小腸后，能按設(shè)計(jì)要求釋放藥物，達(dá)到速釋和緩釋的目的。主要是包腸溶衣的釋藥系統(tǒng)，也可采用定時(shí)釋藥系統(tǒng)，但將兩種技術(shù)結(jié)合，可保證藥物只在小腸釋放。適用于在胃內(nèi)失活或?qū)ξ傅拇碳ば源蟮乃幬?。?8頁,共95頁，2024年2月25日，星期天49（三）口服結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)(簡(jiǎn)稱OCDDS)是指用適當(dāng)方法使藥物口服后避免在胃、十二指腸、空腸和回腸前端釋放藥物，運(yùn)送到回盲腸部后釋放藥物而發(fā)揮局部和全身治療作用的一種給藥系統(tǒng)，是一種定位在結(jié)腸釋藥的制劑。第49頁,共95頁，2024年2月25日，星期天50結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)的優(yōu)點(diǎn)：①提高結(jié)腸局部藥物濃度，提高藥效，有利于治療結(jié)腸部位病變，如Crohn’s病、潰瘍性結(jié)腸炎、結(jié)腸癌和便秘等；②結(jié)腸給藥可避免首過效應(yīng)；③有利于多肽、蛋白質(zhì)類大分子藥物的吸收，如激素類藥物、疫苗、生物技術(shù)類藥物等；④固體制劑在結(jié)腸中的轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間很長，可達(dá)20~30h，因此OCDDS的研究對(duì)緩、控釋制劑，特別是日服一次的制劑的開發(fā)具有指導(dǎo)意義。第50頁,共95頁，2024年2月25日，星期天51OCDDS的類型：（1）時(shí)控性O(shè)CDDS用適當(dāng)方法制備具有一定時(shí)滯即口服后5~12h開始釋放藥物，可達(dá)結(jié)腸靶向轉(zhuǎn)運(yùn)的目的。第51頁,共95頁，2024年2月25日，星期天52（2）pH敏感型OCDDS是利用在結(jié)腸較高pH值環(huán)境下溶解的pH依賴性高分子聚合物（如聚丙烯酸樹酯、醋酸纖維素肽酸酯等），使藥物在結(jié)腸部位發(fā)揮療效。有時(shí)可能因?yàn)榻Y(jié)腸病變或細(xì)菌作用，其pH低于小腸，使藥物在結(jié)腸不能充分釋藥，因此此類系統(tǒng)可和時(shí)控型系統(tǒng)結(jié)合，以提高結(jié)腸定位釋藥的結(jié)果。第52頁,共95頁，2024年2月25日，星期天53（3）生物降解型OCDDS是利用結(jié)腸中細(xì)菌產(chǎn)生的酶對(duì)某些材料具有專一的降解性能制成，可分為材料降解型和前體藥物型。還有生物粘附型OCDDS以及前面幾種技術(shù)綜合使用制備的OCDDS等。第53頁,共95頁，2024年2月25日，星期天54第四節(jié)靶向制劑靶向制劑（target-orienteddrugdeliverysystems,TODDS）亦稱靶向給藥系統(tǒng)指借助載體、配體或抗體將藥物通過局部給藥、胃腸道或全身血液循環(huán)而選擇性地濃集于靶組織、靶器官、靶細(xì)胞或細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)的制劑。一、概述第54頁,共95頁，2024年2月25日，星期天55靶向制劑概念是EhrlichP在1906年提出,被認(rèn)為是第四代藥物劑型，且被認(rèn)為是抗癌藥的適宜劑型。1995年美國靶向制劑方面的產(chǎn)值已達(dá)到數(shù)億美元。瑞典已有淀粉微球的商品出售。我國于20世紀(jì)80年代開始TODDS的研究，在脂質(zhì)體的制備、穩(wěn)定性、藥效等方面有深入研究，而且在世界上首創(chuàng)了中草藥脂質(zhì)體并投產(chǎn)上市。

第55頁,共95頁，2024年2月25日，星期天56成功的靶向制劑應(yīng)有

定位濃集、控制釋藥、載體無毒可生物降解三要素。靶向制劑不僅要求藥物達(dá)到特定靶組織、靶器官、靶細(xì)胞及細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)，而且要求藥物具有一定的濃度并在靶部位滯留足夠長時(shí)間，以便發(fā)揮藥效，而且載體應(yīng)無遺留的毒副作用。第56頁,共95頁，2024年2月25日，星期天57特點(diǎn)

藥物靶向于靶部位，提高療效，降低毒副作用，可以解決如下問題：藥劑學(xué)方面的穩(wěn)定性或溶解度小生物藥劑學(xué)方面吸收小或生物不穩(wěn)定性(酶，pH等）。藥物動(dòng)力學(xué)方面的半衰期短和分布面廣而缺乏特異性臨床方面的治療指數(shù)低和存在解剖屏障或者細(xì)胞屏障第57頁,共95頁，2024年2月25日，星期天58

(一)、TODDS的分類

1.從藥物到達(dá)的部位講，TODDS可分為三級(jí)：⑴第一級(jí)指到達(dá)特定的器官或組織；⑵第二級(jí)指到達(dá)器官或組織內(nèi)的特定的細(xì)胞（如腫瘤細(xì)胞而不是正常細(xì)胞，肝細(xì)胞而不是Kupffer細(xì)胞）；⑶第三級(jí)指到達(dá)靶細(xì)胞內(nèi)的特定的細(xì)胞器（例如溶酶體）。

2.從靶向傳遞方法分類，TODDS大體可分為三類：⑴被動(dòng)靶向制劑；⑵主動(dòng)靶向制劑；⑶物理化學(xué)靶向制劑。第58頁,共95頁，2024年2月25日，星期天59

（1）被動(dòng)靶向制劑（passivetarget-orientedpreparations）依據(jù)機(jī)體不同生理學(xué)特性的器官對(duì)不同粒徑大小的微粒具有不同的阻留性而達(dá)到靶部位的制劑。被動(dòng)靶向給藥制劑經(jīng)靜脈注射后，在體內(nèi)的分布首先取決于微粒的粒徑大小通常小于50nm的納米囊與納米球緩慢積集于骨髓；小于7μm時(shí)一般被肝、脾中的巨噬細(xì)胞攝??；大于7μm的微粒通常被肺的最小毛細(xì)血管床以機(jī)械濾過的方式截留，被單核白細(xì)胞攝取進(jìn)入肺組織或肺氣泡。第59頁,共95頁，2024年2月25日，星期天60除粒徑外，微粒表面的性質(zhì)如荷電性、疏水性及表面張力等對(duì)藥物的體內(nèi)分布也起著重要作用。

一般而言:表面帶負(fù)電荷的微粒易被肝臟攝?。槐砻鎺д姾傻奈⒘Ｒ妆环螖z取。第60頁,共95頁，2024年2月25日，星期天61第61頁,共95頁，2024年2月25日，星期天62

表1臨床試驗(yàn)的部分抗癌藥被動(dòng)靶向給藥制劑及其載體藥

物

載

體

靶

部

位

阿霉素脂質(zhì)體

肺癌及胰腺癌、乳腺癌、直腸癌或多發(fā)性骨髓淀粉微球直腸和肝癌聚甲基丙烯酸酯納米球肝細(xì)胞瘤平陽霉素W／O乳劑乳腺癌、頸部水囊瘤脂質(zhì)體大腦神經(jīng)蝕質(zhì)瘤順鉑白蛋白微球肝肉瘤氟尿嘧啶EC微囊上顎骨竇癌、鱗狀癌肝癌淀粉微球

肝癌絲裂霉素淀粉微球

直腸癌、肝癌白蛋白微球肝癌EC微囊乳腺癌,宮頸癌,胃癌、肝癌

第62頁,共95頁，2024年2月25日，星期天63

（2）主動(dòng)靶向制劑（activetarget-orientedpreparations是用修飾的藥物載體作為“導(dǎo)彈”，將藥物定向地運(yùn)送到靶區(qū)濃集發(fā)揮藥效的制劑。主動(dòng)靶向制劑包括：修飾的藥物載體制劑和前體藥物制劑第63頁,共95頁，2024年2月25日，星期天64載體可以是受體的配體，對(duì)不同細(xì)胞具有專一性糖、植物凝集素、肽類激素、小半抗原、抗體和其它蛋白質(zhì)單克隆抗體例如：脂質(zhì)體表面組裝從某種癌細(xì)胞制得的單克隆抗體，由單克隆抗體作為導(dǎo)向，使脂質(zhì)體只和這種癌細(xì)胞特異性結(jié)合，實(shí)現(xiàn)靶向。對(duì)體內(nèi)某些化學(xué)物質(zhì)敏感的高分子物質(zhì)等。第64頁,共95頁，2024年2月25日，星期天65主動(dòng)靶向脂質(zhì)體即修飾的脂質(zhì)體第65頁,共95頁，2024年2月25日，星期天66

（3）物理化學(xué)靶向制劑（physicalandchemicaltarget-orientedpreparations）是用某些物理化學(xué)方法將藥物傳送特定部位發(fā)揮療效。如應(yīng)用磁性材料將藥物制成磁導(dǎo)向給藥制劑，在外加磁場(chǎng)作用下通過血管定位于靶區(qū)制成熱敏感給藥制劑，在熱療機(jī)的局部作用下，在靶區(qū)釋放利用對(duì)pH敏感的載體制備，使藥物在特定pH區(qū)釋放栓塞給藥阻斷靶區(qū)血供，栓塞和靶向化療作用第66頁,共95頁，2024年2月25日，星期天67按載體的不同，靶向制劑可分為脂質(zhì)體、毫微粒、毫微球、復(fù)合型乳劑等按給藥途徑的不同可分為口腔給藥系統(tǒng)、直腸給藥系統(tǒng)、結(jié)腸給藥系統(tǒng)、鼻腔給藥系統(tǒng)、皮膚給藥系統(tǒng)及眼用給藥系統(tǒng)等按靶向部位的不同可分為肝靶向制劑、肺靶向制劑、腦靶向制劑3其他分類方法第67頁,共95頁，2024年2月25日，星期天68（二）靶向性評(píng)價(jià)1、相對(duì)攝取率rere=(AUCi)p/(AUCi)s

AUCiC-t曲線求得的靶組織或器官的曲線下面積

p和s分別表示藥物制劑及藥物溶液re＞1表示藥物制劑在該組織或器官有靶向性re≤1表示無靶向性第68頁,共95頁，2024年2月25日，星期天692、靶向效率tete=(AUC)靶/（AUC)非靶te表示藥物制劑或藥物溶液對(duì)靶器官的選擇性te＞1表示藥物制劑對(duì)靶器官比非靶器官有選擇性藥物制劑與藥物溶液的te值之比表示靶向性增強(qiáng)的倍數(shù)第69頁,共95頁，2024年2月25日，星期天703、峰濃度比Ce

Ce=(Cmax)p/(Cmax)s

Cmax為峰濃度Ce表示藥物制劑改變藥物分布的效果Ce越大，改變分布效果越明顯第70頁,共95頁，2024年2月25日，星期天71（三）、靶向給藥系統(tǒng)的發(fā)展趨勢(shì)

靶向藥物轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)是一種理想的給藥方式，利用靶向藥物特點(diǎn)，可以精確控制藥物釋放，延長藥物的傳遞過程，長時(shí)間的維持有效血藥濃度。因此，近幾年在發(fā)達(dá)國家美國和日本已經(jīng)先后投入使用，并在很短的時(shí)間內(nèi)幾乎對(duì)醫(yī)學(xué)的各個(gè)分支包括心臟學(xué)、眼科學(xué)、內(nèi)分泌學(xué)、腫瘤學(xué)、肺科學(xué)、免疫學(xué)等產(chǎn)生了沖擊。其他許多藥物轉(zhuǎn)運(yùn)原理，如可調(diào)控的緩釋微囊試劑等，也已被廣泛應(yīng)用到農(nóng)藥、肥料、除草劑等領(lǐng)域。第71頁,共95頁，2024年2月25日，星期天72

TODDS的研究是上世紀(jì)后期醫(yī)藥學(xué)領(lǐng)域的一個(gè)熱門領(lǐng)域。將藥物通過與單克隆抗體交聯(lián)，或?qū)λ幬镞M(jìn)行不影響療效的化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾等方法制成具有靶向作用的前體藥物是目前TODDS的重要研究思路?；蛑委熓墙陙戆l(fā)展起來的一種補(bǔ)充人體缺失基因或關(guān)閉異?；虻男炉煼ǎ瑢?duì)于惡性腫瘤、先天性遺傳病、艾滋病、糖尿病及心血管疾病等的治療具有重大價(jià)值。研究攜帶治療基因片段或雜合體重組DNA質(zhì)粒，保持其不被核酸酶降解，順利地轉(zhuǎn)導(dǎo)入人體靶位的載體將是21世紀(jì)初靶向給藥制劑研究領(lǐng)域的重要課題。第72頁,共95頁，2024年2月25日，星期天73目前：TDDS正在由器官水平向細(xì)胞水平和分子水平發(fā)展；由微粒給藥制劑向靶向前體藥物發(fā)展；由TDDS的構(gòu)建研究向功能研究、機(jī)理研究和體內(nèi)過程研究發(fā)展；由基礎(chǔ)研究和應(yīng)用基礎(chǔ)研究向應(yīng)用開發(fā)研究發(fā)展。如肝靶向納米粒、單克隆抗體介導(dǎo)前體藥物、腦靶向前體藥物、腎靶向前體藥物、肝靶向前體藥物和肺靶向前體藥物的功能、靶向機(jī)理和體內(nèi)分布代謝的研究正日益增多。在不久的將來，靶向藥物轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)一定會(huì)在世界上大部分國家內(nèi)廣泛應(yīng)用并占主導(dǎo)地位。第73頁,共95頁，2024年2月25日，星期天74二、被動(dòng)靶向制劑

(passivetargetingpreparation)系利用藥物載體，使藥物被生理過程自然吞噬而實(shí)現(xiàn)靶向的制劑。狹義而言，被動(dòng)靶向制劑是指載藥微粒被單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的巨噬細(xì)胞(尤其是肝的枯否細(xì)胞)攝取，通過正常生理過程運(yùn)至肝、脾等器官的制劑。乳劑、脂質(zhì)體、微球和納米粒都可以作為被動(dòng)靶向制劑的載體。第74頁,共95頁，2024年2月25日，星期天75（一）乳劑乳劑的靶向性在于它對(duì)淋巴的親和性。腸道吸收后進(jìn)入淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)，避免首過效應(yīng)。油狀藥物或親脂性藥物制成的O/W或O/W/O靜脈注射，使得藥物濃集于肝、脾、腎等巨噬細(xì)胞豐富的組織器官。乳劑的粒徑大小對(duì)靶向性有影響。

0.1～0.5μm肝、脾、肺和骨髓的單核巨噬細(xì)胞清除

2～12μm，毛細(xì)血管攝取

7～12μm可被肺濾取第75頁,共95頁，2024年2月25日，星期天76血液循環(huán)示意圖第76頁,共95頁，2024年2月25日，星期天77（二）脂質(zhì)體是一種定向藥物載體，屬于靶向給藥系統(tǒng)的新劑型。脂質(zhì)體具有類細(xì)胞結(jié)構(gòu)，進(jìn)入體內(nèi)可被巨噬細(xì)胞作為外界異物吞噬攝取，在肝、脾和骨髓等單核細(xì)胞較豐富的器官中濃集?？梢园庵苄运幬锘蛩苄运幬?，是治療肝腫瘤、肝寄生蟲病等疾病的理想藥物載體。如抗肝利什曼原蟲藥銻酸葡胺被脂質(zhì)體包封后，藥物在肝中的濃度提高200—700倍。第77頁,共95頁，2024年2月25日，星期天78脂質(zhì)體屬于膠體系統(tǒng)，其組成與細(xì)胞膜相似，能顯著增強(qiáng)細(xì)胞攝取，延緩和克服耐藥性。脂質(zhì)體在體內(nèi)細(xì)胞水平上的作用機(jī)制有吸附、脂交換、內(nèi)吞、融合等。第78頁,共95頁，2024年2月25日，星期天79第79頁,共95頁，2024年2月25日，星期天80第80頁,共95頁，2024年2月25日，星期天81近40年來脂質(zhì)體一直是醫(yī)藥領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。各國學(xué)者對(duì)脂質(zhì)體的形成理論、制備方法、穩(wěn)定性、體內(nèi)分布、應(yīng)用等進(jìn)行了大量深入的研究，為工業(yè)化生產(chǎn)奠定了基礎(chǔ)。20世紀(jì)80年代中期，一些專門從事脂質(zhì)體開發(fā)的公司相繼成立，開展了用脂質(zhì)體包封抗癌藥、新疫苗及其它各種藥物的研究，近年已上市的品種有阿霉素脂質(zhì)體、兩性霉素B脂質(zhì)體、正定霉素脂質(zhì)體、柔紅霉素脂質(zhì)體及慶大霉素脂質(zhì)體等，臨用前加入藥物振搖即可應(yīng)用的空白脂質(zhì)體也已上市。當(dāng)前脂質(zhì)體的研究主要集中在三個(gè)領(lǐng)域：藥物控釋和靶向給藥制劑；基因和其他物質(zhì)向細(xì)胞內(nèi)的傳遞制劑；模擬膜的研究。第81頁,共95頁，2024年2月25日，星期天82藥物制成微球后主要特點(diǎn)是緩釋長效和靶向作用。靶向微球的材料多數(shù)是降解材料，如蛋白類、糖類、合成聚酯類。小于7μm時(shí)一般被肝、脾中的巨噬細(xì)胞攝取，大于7~10μm的微球通常被肺的最小毛細(xì)血管床以機(jī)械方式截留，被巨噬細(xì)胞攝取進(jìn)入肺組織或肺氣泡。微球中藥物的釋放機(jī)制為擴(kuò)散、材料的溶解和材料的降解。（三）微球第82頁,共95頁，2024年2月25日，星期天83包括納米囊和納米球。靶向于肝、脾和骨髓，亦可穿透內(nèi)皮到達(dá)靶部位。納米粒靜脈注射后，一般被單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)攝取，主要分布于肝(60%～90%)、脾(2%～10%)、肺(3%～10%)，少量進(jìn)入骨髓。有些納米粒具有在某些腫瘤中聚集的傾向，有利于抗腫瘤藥物的應(yīng)用。采用的聚合物材料和給藥途徑不同，納米粒在體內(nèi)的分布與消除也不同。（四）納米粒第83頁,共95頁，2024年2月25日，星期天84三、主動(dòng)靶向制劑

(activetargetingpreparation)是用特殊和周密的生物識(shí)別設(shè)計(jì)，將藥物定向地運(yùn)送到靶區(qū)濃集發(fā)揮藥效。包括修飾的藥物載體系統(tǒng)、前體藥物和藥物大分子復(fù)合物。第84頁,共95頁，2024年2月25日，星期天851修飾的藥物微粒載體