關(guān)于細(xì)胞分裂和分化125.1

細(xì)胞分裂和細(xì)胞周期細(xì)胞周期(cellcycle)：細(xì)胞從一次分裂開始到第二次分裂開始所經(jīng)歷的全過程。細(xì)胞周期分成四個階段：

有絲分裂期(mitsis,M)分裂間期(interphase)DNA合成期(S期)間隙期1(G1期)間隙期2(G2期)G0期細(xì)胞：離開細(xì)胞周期不再進(jìn)行分裂的細(xì)胞

第2頁,共104頁，2024年2月25日，星期天3細(xì)胞周期第3頁,共104頁，2024年2月25日，星期天4不同物種、不同組織的細(xì)胞周期所經(jīng)歷的時間不同。在特定條件下，各種細(xì)胞的周期時間是一定的。絕大多數(shù)真核生物的細(xì)胞周期時間都較長。間期時間總是長于M期。紫鴨跖(zhí)草根尖細(xì)胞：20h[間期17.5h(G1,4h；S,10.8h；G2,2.7h),M期2.5h(前期1.6h；中期，0.3h；后期及末期，0.6h)]人囊胚細(xì)胞：19.5h[間期18.5h(G1,8h;S,6h;G2,4.5h),M期1h(前期24min；中期，5-6min；后期,10min；末期，20min)]第4頁,共104頁，2024年2月25日，星期天5細(xì)胞分裂第5頁,共104頁，2024年2月25日，星期天6薄壁組織、表皮、頂端分生組織、花藥的絨氈層細(xì)胞等第6頁,共104頁，2024年2月25日，星期天7第7頁,共104頁，2024年2月25日，星期天8第8頁,共104頁，2024年2月25日，星期天95.1.1有絲分裂期(M期)將分裂間期復(fù)制的DNA以染色體的形式平均分配到兩個子細(xì)胞中去，使每個子細(xì)胞都得到一組與母細(xì)胞相同的遺傳物質(zhì)。全過程:前期(prophase)

前中期(prometaphase)

中期(metaphase)

后期(anaphase)

末期(telophase)第9頁,共104頁，2024年2月25日，星期天10動物細(xì)胞有絲分裂各時期主要特點(diǎn)1.分裂間期第10頁,共104頁，2024年2月25日，星期天11動物細(xì)胞有絲分裂各時期主要特點(diǎn)2.前期中心體染色體核膜星射線第11頁,共104頁，2024年2月25日，星期天12動物細(xì)胞有絲分裂各時期主要特點(diǎn)3.前中期核膜破碎形成小泡.紡錘體移至細(xì)胞中央原先細(xì)胞核所在的位置.著絲粒外面的動粒與動粒微管相連,從染色體的兩側(cè)分別向相反方向延伸達(dá)到細(xì)胞兩極.第12頁,共104頁，2024年2月25日，星期天13動物細(xì)胞有絲分裂各時期主要特點(diǎn)4.中期赤道板（與紡錘體中軸相垂直的平面）第13頁,共104頁，2024年2月25日，星期天14動物細(xì)胞有絲分裂各時期主要特點(diǎn)4.中期中期染色體模式圖染色單體著絲粒中期染色體電鏡圖這一時期是觀察染色體最清晰的時期第14頁,共104頁，2024年2月25日，星期天15染色體、染色單體、姐妹染色單體的關(guān)系

12染色體姐妹染色單體染色單體染色單體連接在同一著絲點(diǎn)上的染色單體互稱姐妹染色單體。34第15頁,共104頁，2024年2月25日，星期天16染色體數(shù)與DNA數(shù)的關(guān)系

染色體：DNA1：1染色體：DNA1：2第16頁,共104頁，2024年2月25日，星期天17動物細(xì)胞有絲分裂各時期主要特點(diǎn)5.后期第17頁,共104頁，2024年2月25日，星期天18動物細(xì)胞有絲分裂各時期主要特點(diǎn)6.末期第18頁,共104頁，2024年2月25日，星期天19有絲分裂各期示意圖第19頁,共104頁，2024年2月25日，星期天20分裂間期前期中期前期染色質(zhì)濃縮，折疊，包裝，形成光鏡下可見的染色體。每條染色體含兩條姊妹染色單體。第20頁,共104頁，2024年2月25日，星期天21中期后期末期細(xì)胞質(zhì)分裂有絲分裂中期核膜消失，染色體排列在赤道板上。后期姐妹染色單體分開，被分別拉向細(xì)胞兩側(cè)末期重新形成核膜，染色體消失細(xì)胞質(zhì)分裂胞質(zhì)形成間隔，最終分開為兩個細(xì)胞第21頁,共104頁，2024年2月25日，星期天22動物細(xì)胞的有絲分裂第22頁,共104頁，2024年2月25日，星期天23植物細(xì)胞有絲分裂第23頁,共104頁，2024年2月25日，星期天24細(xì)胞質(zhì)分裂：動物細(xì)胞中形成環(huán)溝來分割母細(xì)胞。植物細(xì)胞中則形成赤道板，進(jìn)而形成新細(xì)胞壁來分隔兩個新細(xì)胞。

植物細(xì)胞和動物細(xì)胞有絲分裂過程的比較第24頁,共104頁，2024年2月25日，星期天255.1.2有絲分裂過程的某些重要事件的細(xì)節(jié)細(xì)胞分裂前期，核纖層蛋白高度磷酸化而解體，導(dǎo)致核膜解體形成膜泡。末期時，核纖層蛋白發(fā)生去磷酸化作用而重新聚合并與膜泡結(jié)合形成核被膜，核膜孔也重新裝配到新的核被膜上。最后，分散的核被膜重新融合為一。1.核被膜的裂解與再生第25頁,共104頁，2024年2月25日，星期天26有絲分裂時核被膜的解體和再生第26頁,共104頁，2024年2月25日，星期天27

構(gòu)成紡錘體的纖維是由成束的微管和與微管相結(jié)合的蛋白質(zhì)組成的。極纖維(polarfibers)或極微管：由紡錘體的一極延伸到另一極。動粒纖維(kinetochorefibers)或動力微管：附著在染色體著絲粒兩側(cè)的動粒上。每個紡錘體平均含有108個微管蛋白分子，紡錘體微管就是由這些微管蛋白分子裝配而成。2.紡錘體(spindle)的形成第27頁,共104頁，2024年2月25日，星期天28早后期紡錘體極微管星體第28頁,共104頁，2024年2月25日，星期天29前期：緊密并列的兩個染色單體。晚前期：染色體著絲粒兩側(cè)出現(xiàn)動粒前中期：每一染色單體的動粒各與一組紡錘體纖維動粒微管結(jié)合。中期：染色體位于赤道板上。后期：著絲粒分裂，染色體向兩極移動。3.染色體的行為秋水仙素(colchicine)：破壞微管的裝配，阻止紡錘體的正常形成，因而阻止染色體復(fù)制后不能正常分離并移向兩極，結(jié)果形成多倍體細(xì)胞。第29頁,共104頁，2024年2月25日，星期天30有絲分裂中染色體、DNA、染色單體數(shù)目變化ABCDEF間期前期中期后期末期染色體（質(zhì)）數(shù)目DNA含量染色單體數(shù)目44→8444488880→88800第30頁,共104頁，2024年2月25日，星期天31各種細(xì)胞器的增生主要在間期1發(fā)生，以保證分裂產(chǎn)生的兩個新細(xì)胞均能獲得各種細(xì)胞器。有些細(xì)胞器，子細(xì)胞必須從母細(xì)胞中獲得。如線粒體、葉綠體,從原有的細(xì)胞器分裂增生.高爾基體或內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，破成碎片或小泡4.細(xì)胞器的分配第31頁,共104頁，2024年2月25日，星期天32第32頁,共104頁，2024年2月25日，星期天335.1.3分子機(jī)制控制細(xì)胞周期細(xì)胞間期在細(xì)胞周期中占比較大的時間比例。在此期間，細(xì)胞的形態(tài)沒有太大的變化，但生化合成方面變化很大。染色體DNA的復(fù)制和多種蛋白質(zhì)的合成都發(fā)生在這一時期。S期：DNA合成的時期。染色體的組蛋白也在此時合成。1.分裂間期第33頁,共104頁，2024年2月25日，星期天345.1.4分子機(jī)制控制細(xì)胞周期細(xì)胞周期(cellcycle)“細(xì)胞周期”也稱“細(xì)胞分裂周期”，是指一個細(xì)胞經(jīng)生長、分裂而增殖成兩個所經(jīng)歷的全過程通?？煞譃?個階段:G1期:完成必要的生長和物質(zhì)準(zhǔn)備S期:完成其遺傳物質(zhì)——染色體DNA的復(fù)制G2期:進(jìn)行必要的檢查及修復(fù)以保證DNA復(fù)制的準(zhǔn)確性M期:完成遺傳物質(zhì)到子細(xì)胞中的均等分配，并使細(xì)胞一分為二。

第34頁,共104頁，2024年2月25日，星期天35第35頁,共104頁，2024年2月25日，星期天365.1.4分子機(jī)制控制細(xì)胞周期生命復(fù)制之謎的揭開（1）1858年建立細(xì)胞理論：生命的基本形式是細(xì)胞，機(jī)體由細(xì)胞構(gòu)成，細(xì)胞的生長復(fù)制形成了生物體的生長繁衍，細(xì)胞的異常或死亡導(dǎo)致機(jī)體的疾病或死亡。

（2）1951年發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞分裂周期：G1SG2MG0

細(xì)胞生長中有兩種形式----有絲分裂期和細(xì)胞間期第36頁,共104頁，2024年2月25日，星期天37細(xì)胞周期細(xì)胞間期有絲分裂期（M期）DNA合成前期（G1期）DNA合成期（S期）DNA合成后期（G2期）前期中期后期末期第37頁,共104頁，2024年2月25日，星期天38第38頁,共104頁，2024年2月25日，星期天391.細(xì)胞周期檢控點(diǎn)p851989年，Hartwell通過構(gòu)建酵母細(xì)胞突變模型證實(shí)了細(xì)胞周期檢驗點(diǎn)（checkpoint）的存在，并首次提出檢驗點(diǎn)的概念。細(xì)胞周期的運(yùn)行，是在一系列檢驗點(diǎn)的嚴(yán)格檢控下進(jìn)行的，它保證前一個事件完成之后，才啟動下一個事件，檢驗點(diǎn)是細(xì)胞的錯誤監(jiān)測機(jī)制。這些檢控點(diǎn)是細(xì)胞周期中的關(guān)鍵點(diǎn)，它發(fā)出的信號停止前一階段的事件而啟動后一階段的事件。這些檢控點(diǎn)存在于G1期、G2期和M期。第39頁,共104頁，2024年2月25日，星期天40主要檢驗點(diǎn)包括：G1/S檢驗點(diǎn)：在酵母中稱start點(diǎn)，在哺乳動物中稱R點(diǎn)(restrictionpoint)，控制細(xì)胞由靜止?fàn)顟B(tài)的G1進(jìn)入DNA合成期，相關(guān)的事件包括：DNA是否損傷？細(xì)胞外環(huán)境是否適宜？細(xì)胞體積是否足夠大？

S期檢驗點(diǎn)：DNA復(fù)制是否完成？第40頁,共104頁，2024年2月25日，星期天41G2/M檢驗點(diǎn)：是決定細(xì)胞一分為二的控制點(diǎn)，相關(guān)的事件包括：所有DNA都正確復(fù)制了嗎？DNA是否有損傷？細(xì)胞體積是否足夠大？

中-后期檢驗點(diǎn)（紡錘體組裝檢驗點(diǎn)）：所有染色體都排列在紡錘體上了嗎？任何一個著絲點(diǎn)沒有正確連接到紡錘體上，都會引起細(xì)胞周期中斷。第41頁,共104頁，2024年2月25日，星期天42概念：檢驗點(diǎn)

(checkpoint)是細(xì)胞周期（cellcycle）中的一套保證DNA復(fù)制和染色體（chromosome）分配質(zhì)量的檢查機(jī)制。是一類負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制。當(dāng)細(xì)胞周期進(jìn)程中出現(xiàn)異常事件，如DNA損傷或DNA復(fù)制受阻時，這類調(diào)節(jié)機(jī)制就被激活，及時地中斷細(xì)胞周期的運(yùn)行。待細(xì)胞修復(fù)或排除故障后，細(xì)胞周期才能恢復(fù)運(yùn)轉(zhuǎn)。第42頁,共104頁，2024年2月25日，星期天431983年TimothyHunt首次發(fā)現(xiàn)海膽卵受精后，在其卵裂過程中兩種蛋白質(zhì)的含量隨細(xì)胞周期劇烈振蕩，在每一輪間期開始合成，G2/M時達(dá)到高峰，M結(jié)束后突然消失，在下一個周期中又重復(fù)這一消長現(xiàn)象，故命名為周期素或周期蛋白(cyclin[‘saiklin])。隨后cyclin很快被分離和克隆出來，證明其廣泛存在于從酵母到人類等各種真核生物中，而且在功能上存在互補(bǔ)性。2.細(xì)胞周期的時鐘：細(xì)胞周期蛋白及依賴于它的激酶第43頁,共104頁，2024年2月25日，星期天44隨著成熟刺激因子（maturationpromotingfactor,MPF），細(xì)胞周期蛋白（cyclin），依賴于細(xì)胞周期蛋白的激酶(cyclindependentkinase，CDK)的發(fā)現(xiàn)使對細(xì)胞周期及與腫瘤的發(fā)生發(fā)展關(guān)系的研究有了很大進(jìn)展。CDK的活性隨其周期蛋白濃度變化而變化。第44頁,共104頁，2024年2月25日，星期天45MPF－P34cdc2－Cyclin？？

1988年M.J.Lohka純化了爪蟾的MPF，經(jīng)鑒定由34KD和45KD兩種蛋白組成，二者結(jié)合可使多種蛋白質(zhì)磷酸化。

1990PaulNurse進(jìn)一步的實(shí)驗證明P34實(shí)際上是P34cdc2的同源物，P45是cyclinB的同源物，而且，對于P34cdc2的活性而言，cyclin是必需的。從而將細(xì)胞周期三個領(lǐng)域的研究聯(lián)系在一起。MPF=P34cdc2(CDK1)+CyclinB（催化亞單位）（調(diào)節(jié)亞單位）第45頁,共104頁，2024年2月25日，星期天46

MPF的作用◆促進(jìn)染色體凝集●H1組蛋白磷酸化●H3組蛋白磷酸化◆核纖層磷酸化◆核被膜裝配◆細(xì)胞相關(guān)的酶與蛋白質(zhì)磷酸化第46頁,共104頁，2024年2月25日，星期天47CDKCDC2與細(xì)胞周期蛋白結(jié)合才具有激酶的活性，稱為細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(cyclin-dependentkinase，CDK)，因此CDC2又被稱為CDK1，激活的CDK1可將靶蛋白磷酸化而產(chǎn)生相應(yīng)的生理效應(yīng)，如：將核纖層蛋白磷酸化導(dǎo)致核纖層解體、核膜消失；將H1磷酸化導(dǎo)致染色體的凝縮等等這些效應(yīng)的最終結(jié)果是細(xì)胞周期的不斷運(yùn)行。因此，CDK激酶和其調(diào)節(jié)因子又被稱作細(xì)胞周期引擎。第47頁,共104頁，2024年2月25日，星期天48CDK目前發(fā)現(xiàn)的CDK在動物中有7種。各種CDK分子均含有一段相似的激酶結(jié)構(gòu)域，這一區(qū)域有一段保守序列，即PSTAIRE，與周期蛋白的結(jié)合有關(guān)。第48頁,共104頁，2024年2月25日，星期天49第49頁,共104頁，2024年2月25日，星期天50脊椎動物的CDKCDK結(jié)合的相應(yīng)cyclin作用的細(xì)胞周期CDK1CDK2

CDK3CDK4CDK5CDK6CDK7CyclinA,BCyclinACyclinD1,D2,D3CyclinE

CyclinD1,D2,D3P35*,CyclinD1,D2,D3CyclinD1CyclinH,P36*G2/M轉(zhuǎn)換；M早期S期G1期G1/S轉(zhuǎn)換G1期G0/G1轉(zhuǎn)換、G1期神經(jīng)纖維的磷酸化、G1期G0/G1轉(zhuǎn)換活化CDK*P35，P36的結(jié)構(gòu)與細(xì)胞周期蛋白無相似性第50頁,共104頁，2024年2月25日，星期天513.細(xì)胞內(nèi)的因素也幫助控制細(xì)胞周期例如：分裂末期，在所有的染色體都與紡錘絲正確連接之前，姐妹染色單體的分離是不會開始的?？刂普呔褪荕階段的檢控點(diǎn)，它保證子細(xì)胞的染色體一個不多也一個不少。研究人員發(fā)現(xiàn)來自尚未與紡錘體微管連接的動粒的信號是延遲末期的信號，某些與微管有關(guān)的蛋白質(zhì)引發(fā)一種信號傳遞途徑，使促進(jìn)末期的物質(zhì)APC處于失活狀態(tài)。只有當(dāng)所有動粒都連接到紡錘絲上的時候，這種“等待”信號才會終止。然后APC才有活性并間接引發(fā)周期蛋白的降解和使姐妹染色單體和在一起的蛋白質(zhì)失活。第51頁,共104頁，2024年2月25日，星期天524.生長因子是來自外部的信號研究人員培養(yǎng)動物細(xì)胞時鑒定出許多種影響細(xì)胞分裂的外部因素，這些因素即有化學(xué)的，也有物理的。例如：當(dāng)培養(yǎng)基中缺乏某種必需養(yǎng)分，細(xì)胞就會不分裂；即使所有其他條件都適合，但培養(yǎng)基中缺少專一的生長因子時，哺乳動物的細(xì)胞就會不分裂。生長因子是某些體細(xì)胞分泌的蛋白質(zhì)，它促進(jìn)其他細(xì)胞的分裂。第52頁,共104頁，2024年2月25日，星期天535.1.3分裂間期與細(xì)胞周期的控制機(jī)制G1期：在S期之前即前一次有絲分裂完成之后到S期開始之前的時期。細(xì)胞進(jìn)入G1期后，即開始為下一次分裂做準(zhǔn)備。表現(xiàn)為：與DNA復(fù)制有關(guān)的酶增加線粒體、葉綠體和核糖體都增多內(nèi)質(zhì)網(wǎng)更新擴(kuò)大高爾基體和溶酶體數(shù)目增多動物細(xì)胞的兩個中心粒彼此分離并開始復(fù)制。1.分裂間期第53頁,共104頁，2024年2月25日，星期天54G2期：從S期結(jié)束后到有絲分裂期開始之間的時期。中心粒完成復(fù)制而成2對，微管蛋白以及一些與細(xì)胞分裂有關(guān)的物質(zhì)在此期大量合成。G0期：有些細(xì)胞脫離細(xì)胞周期而分化成執(zhí)行一定功能的細(xì)胞，它們不再分裂，稱G0期細(xì)胞，如神經(jīng)細(xì)胞。有些已分化的細(xì)胞，在某些因子的作用下，可以恢復(fù)其分裂能力，重新進(jìn)入細(xì)胞周期，如肝細(xì)胞和淋巴細(xì)胞。還有些細(xì)胞能夠連續(xù)分裂，從不進(jìn)入G0期，如植物的頂端分生組織細(xì)胞和動物的造血干細(xì)胞。第54頁,共104頁，2024年2月25日，星期天55細(xì)胞周期中的關(guān)鍵點(diǎn)，它發(fā)出的信號停止前一階段的事件而啟動后一階段的事件。存在于G1期、G2期和M期。2.細(xì)胞周期的檢控點(diǎn)第55頁,共104頁，2024年2月25日，星期天56細(xì)胞周期受控于一定的調(diào)節(jié)機(jī)制，使得生物體能有序地分裂和生長。細(xì)胞周期調(diào)控的關(guān)鍵在分裂間期。有2個起決定作用的控制點(diǎn)：從G1進(jìn)入S和從G2進(jìn)入M。從G2進(jìn)入M期是由促進(jìn)M期的因子（M-phasepromotingfactor，MPF）的蛋白質(zhì)復(fù)合體觸發(fā).原來叫成熟促進(jìn)因子(maturationpromotingfactor，MPF)。3.細(xì)胞周期的時鐘：細(xì)胞周期蛋白及依賴于它的激酶第56頁,共104頁，2024年2月25日，星期天57

組成MPF的兩類蛋白：依賴于細(xì)胞周期蛋白的蛋白激酶(cyclin-dependentkinase，CDK)

細(xì)胞周期蛋白(cyclin)這兩類蛋白的不同組合也可形成S期促進(jìn)因子(Sphase-promotinfactor,SPF).第57頁,共104頁，2024年2月25日，星期天58CDK活性提高觸發(fā)一系列蛋白的磷酸化導(dǎo)致細(xì)胞進(jìn)入M期。酵母細(xì)胞中只有一種CDK，多數(shù)哺乳動物中有多種CDK。無論在酵母細(xì)胞還是哺乳動物細(xì)胞中都有多種細(xì)胞周期蛋白，因這類蛋白在細(xì)胞周期的某一時相周期性的合成和降解故而得名。不同的細(xì)胞周期蛋白與CDK結(jié)合，活化CDK，形成細(xì)胞周期網(wǎng)絡(luò)調(diào)控的核心復(fù)合物，從而調(diào)節(jié)復(fù)雜細(xì)胞周期過程的有序進(jìn)行。細(xì)胞周期的控制機(jī)制第58頁,共104頁，2024年2月25日，星期天59細(xì)胞周期的控制

蛋白質(zhì)CDK與cyclin結(jié)合，產(chǎn)生MPF或SPF，觸發(fā)細(xì)胞進(jìn)入M期或S期第59頁,共104頁，2024年2月25日，星期天601）生長因子及其受體2）原癌基因與抑癌基因抑癌基因p53如：DNA受損后，p53將介導(dǎo)細(xì)胞停留于G1checkpoint,讓DNA修復(fù)或凋亡3）細(xì)胞的信使系統(tǒng)4.影響細(xì)胞周期調(diào)控的因素第60頁,共104頁，2024年2月25日，星期天61第61頁,共104頁，2024年2月25日，星期天621.染色體的一般形態(tài)染色質(zhì)絲：在間期核中,染色質(zhì)成串珠狀的絲染色體：有絲分裂時，染色質(zhì)絲卷曲、折疊著絲粒和主縊痕：所有染色體都有著絲粒，位于染色體的一個縮細(xì)的部位，即主縊痕中。位置確定，位于染色體中央或一側(cè)或一端端粒：真核細(xì)胞線形染色體末端的一特定結(jié)構(gòu)，與DNA的正常復(fù)制有關(guān)。5.1.5染色體第62頁,共104頁，2024年2月25日，星期天632.性染色體和常染色體性染色體(sexchromosomes)：決定性別的染色體。常染色體(autosome)：性染色體以外的染色體3.染色體數(shù)目

各種生物的染色體數(shù)目是恒定的。5.1.5染色體第63頁,共104頁，2024年2月25日，星期天644.染色體組型不同生物有不同數(shù)目、不同形態(tài)和不同大小的染色體，即不同生物有不同的染色體組型或稱核型(karyotype)5.1.4染色體第64頁,共104頁，2024年2月25日，星期天655.染色體帶型染色體帶型：染色體經(jīng)過特殊處理并用特定染料染色后，在光學(xué)顯微鏡下可見其臂上顯示不同深淺顏色的條紋，此稱為染色體帶。各號染色體帶的形態(tài)稱為帶型。

Q帶：熒光染料奎納克林染分裂中期的染色體顯示的發(fā)熒光的條帶。5.1.4染色體第65頁,共104頁，2024年2月25日，星期天665.染色體帶型Giemsa染色：一種永久性染色技術(shù)。

G帶：將分裂中期染色體加熱或用蛋白酶處理，再用Giemsa染料染色出現(xiàn)的橫帶。富含A-T核苷酸的片段

R帶：先熱堿溶液處理再Giemsa染色出現(xiàn)的橫帶。富含G-C核苷酸的片段。

G帶和R帶不重疊。各個染色體的帶型是穩(wěn)定的；不同的物種，染色體的帶型各有特點(diǎn)。5.1.4染色體第66頁,共104頁，2024年2月25日，星期天67顯微鏡下人的染色體第67頁,共104頁，2024年2月25日，星期天68人的染色體組帶型第68頁,共104頁，2024年2月25日，星期天695.2細(xì)胞分化p91細(xì)胞分化(celldifferentiation)：多細(xì)胞有機(jī)體在個體發(fā)育過程中，由同一種相同的細(xì)胞類型經(jīng)細(xì)胞分裂后，逐漸在形態(tài)、結(jié)構(gòu)和功能上形成穩(wěn)定性差異，產(chǎn)生不同的細(xì)胞類群的過程。細(xì)胞分化是動物和植物發(fā)育的基礎(chǔ)。第69頁,共104頁，2024年2月25日，星期天70細(xì)胞分化細(xì)胞類型1細(xì)胞類型2細(xì)胞類型3……細(xì)胞衰老細(xì)胞凋亡永生細(xì)胞（癌癥）去分化增殖

細(xì)胞分化與機(jī)體的正常功能：細(xì)胞分化是個體行使正常功能的保證。本質(zhì)：細(xì)胞的基因組相同，但表達(dá)譜不同；使細(xì)胞能行使不同的功能（分工）；核心：基因是如何有序表達(dá)的？（調(diào)控）。第70頁,共104頁，2024年2月25日，星期天715.2.1管家基因與組織特異性基因細(xì)胞分化是不同類型的細(xì)胞各自表達(dá)一套特異的基因，其產(chǎn)物決定細(xì)胞特定的形態(tài)結(jié)構(gòu)并執(zhí)行各自不同的生理機(jī)能。分化細(xì)胞所表達(dá)的基因：

管家基因(keepinggenes)：在所有細(xì)胞中都需要表達(dá)的基因，其產(chǎn)物是維持細(xì)胞的基本結(jié)構(gòu)和代謝活動所必需的。如微絲蛋白基因，核糖體rRNA和蛋白的基因

組織特異性基因(tissue-specificgenes)：不同的細(xì)胞類型中特異表達(dá)的基因，其產(chǎn)物賦予各種類型細(xì)胞不同的形態(tài)和生理機(jī)能。又稱奢侈基因(luxurygenes)。如鳥類輸卵管細(xì)胞中的卵清蛋白基因細(xì)胞分化是組織特異性基因在時間和空間上的有序的差異表達(dá).第71頁,共104頁，2024年2月25日，星期天725.2.2組合調(diào)控是組織特異性基因表達(dá)的主要調(diào)控方式細(xì)胞分化過程是由一系列基因產(chǎn)物（regulatoryproteins）調(diào)控的。

i.e.,每個基因的表達(dá)都必須：在正確的細(xì)胞中；在正確的時間；對正確的信號產(chǎn)生正確的反應(yīng)；產(chǎn)生正確的表達(dá)水平。

問題：細(xì)胞是如何協(xié)調(diào)（coordinate）這一過程的？答案：一個關(guān)鍵的調(diào)控蛋白，可以調(diào)控一系列下游基因，完成細(xì)胞分化。第72頁,共104頁，2024年2月25日，星期天73組合調(diào)控(combinationalcontrol)：少數(shù)調(diào)控蛋白完成眾多細(xì)胞類型的分化。每種類型的細(xì)胞分化是由多種調(diào)控因子共同完成的。如果調(diào)控因子的數(shù)目為n，則其可調(diào)控的分化細(xì)胞類型在理論上為2n種。組合調(diào)控大大增加了細(xì)胞分化的靈活性。在啟動細(xì)胞分化的各類調(diào)節(jié)蛋白中往往只有一二種調(diào)控蛋白對某一特定類型的細(xì)胞分化起決定性作用。5.2.2組合調(diào)控是組織特異性基因表達(dá)的主要調(diào)控方式第73頁,共104頁，2024年2月25日，星期天74生物學(xué)作用：借助于組合調(diào)控，一旦某種關(guān)鍵性基因調(diào)控蛋白與其它調(diào)控蛋白形成適當(dāng)?shù)恼{(diào)控蛋白組合，不僅可以將一種類型的細(xì)胞轉(zhuǎn)化成另一種類型的細(xì)胞，而且遵循類似的機(jī)制，甚至可以誘發(fā)整個器官的形成。分化啟動機(jī)制：靠一種關(guān)鍵性調(diào)節(jié)蛋白通過對其他調(diào)節(jié)蛋白的級聯(lián)啟動。5.2.2組合調(diào)控是組織特異性基因表達(dá)的主要調(diào)控方式第74頁,共104頁，2024年2月25日，星期天75組合調(diào)控機(jī)制示意圖第75頁,共104頁，2024年2月25日，星期天76例子：眼形成的關(guān)鍵調(diào)控蛋白Ey（果蠅）ey

基因早期細(xì)胞（發(fā)育成腿）腿中眼細(xì)胞分化眼形成第76頁,共104頁，2024年2月25日，星期天77胞外信號分子對細(xì)胞分化的影響通過細(xì)胞的遺傳機(jī)構(gòu)發(fā)揮作用，完成細(xì)胞分化和個體發(fā)育。包括兩大類：

激素類：由內(nèi)分泌腺釋放。如無尾兩棲類蝌蚪變態(tài)過程中的甲狀腺素及昆蟲變態(tài)過程中的2-羥蛻皮素和保幼素

旁泌素（細(xì)胞生長分化因子）：細(xì)胞分泌的信號分子只作用于周圍的細(xì)胞。包括成纖維細(xì)胞生長因子和轉(zhuǎn)化生長因子等5大家族胚胎誘導(dǎo)或近端組織的相互作用：在胚胎發(fā)育中一部分細(xì)胞影響周圍細(xì)胞向特定方向分化的現(xiàn)象。5.2.3影響細(xì)胞分化的因素第77頁,共104頁，2024年2月25日，星期天782.環(huán)境因素對性別決定的影響溫度：一種蜥蜴，24℃，全雌性；32℃，全雄性。個體之間的相互位置：一種蝸牛，互相疊壓的群體中，下方的雌性，上方的雄性。3.受精卵細(xì)胞質(zhì)的不均一性對細(xì)胞分化的影響

卵裂早期決定細(xì)胞分化方向的信息存于受精卵中，由于受精卵細(xì)胞質(zhì)的不均一性，在卵裂中不同的細(xì)胞質(zhì)分配到不同的細(xì)胞中，決定早期細(xì)胞分化的命運(yùn)，產(chǎn)生分化方向上的差異。這種差異又通過信號分子影響其他細(xì)胞產(chǎn)生級聯(lián)效應(yīng)。5.2.3影響細(xì)胞分化的因素第78頁,共104頁，2024年2月25日，星期天79

受精卵的細(xì)胞質(zhì)不均一性和不均等卵裂細(xì)胞增殖過程中產(chǎn)生不均等細(xì)胞的方式第79頁,共104頁，2024年2月25日，星期天804.染色體變化與基因重排對細(xì)胞分化的影響馬蛔蟲的染色體消減現(xiàn)象抗體形成時的DNA斷裂丟失與重排DNA與組蛋白的修飾5.2.3影響細(xì)胞分化的因素第80頁,共104頁，2024年2月25日，星期天81細(xì)胞全能性(totipotency):指細(xì)胞經(jīng)分裂和分化后仍具有產(chǎn)生完整有機(jī)體的潛能或特性。單個細(xì)胞形成完整個體的能力。如受精卵和早期胚胎細(xì)胞。實(shí)驗證據(jù)：1972年，植物體細(xì)胞在適當(dāng)?shù)臈l件下可培育出正常的植株。1997年，“多利”羊的成功克隆。遺傳學(xué)基礎(chǔ)：體細(xì)胞內(nèi)存在一套完整的遺傳信息。高度分化的動植物體細(xì)胞，在遺傳背景（基因組DNA)和功能上均是全能的。但高等動物的體細(xì)胞至今不能形成一個完整的個體，說明已分化細(xì)胞的細(xì)胞核必須經(jīng)過重編程處理，才能重現(xiàn)其全能性。5.2.4干細(xì)胞與細(xì)胞全能性第81頁,共104頁，2024年2月25日，星期天82多莉羊的克隆第82頁,共104頁，2024年2月25日，星期天83干細(xì)胞（stemcell）：指隨著胚胎發(fā)育，仍然具有分化成其他細(xì)胞類型和構(gòu)建組織與器官的能力的細(xì)胞。分類：按分化潛能：全能干細(xì)胞，多能干細(xì)胞，單能干細(xì)胞。

按發(fā)育狀態(tài)：胚胎干細(xì)胞，成體干細(xì)胞。

5.2.4干細(xì)胞與細(xì)胞全能性第83頁,共104頁，2024年2月25日，星期天845.2.4干細(xì)胞與細(xì)胞全能性全能干細(xì)胞：具有形成完整個體的分化潛能。受精卵和早期卵裂球細(xì)胞

多潛能干細(xì)胞：具有分化出多種細(xì)胞組織的潛能。如造血干細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞。胚胎干細(xì)胞和生殖嵴干細(xì)胞單能干細(xì)胞：僅具有分化成某些類型細(xì)胞能力的干細(xì)胞。又叫定向干細(xì)胞。如上皮組織基底層的干細(xì)胞、肌肉中的成肌細(xì)胞。

第84頁,共104頁，2024年2月25日，星期天855.2.4干細(xì)胞與細(xì)胞全能性胚胎干細(xì)胞：ES細(xì)胞是一種高度未分化細(xì)胞。它具有發(fā)育的全能性，能分化出成體動物的所有組織和器官，包括生殖細(xì)胞。研究和利用ES細(xì)胞是當(dāng)前生物工程領(lǐng)域的核心問題之一。在未來幾年，ES細(xì)胞移植和其它先進(jìn)生物技術(shù)的聯(lián)合應(yīng)用很可能在移植醫(yī)學(xué)領(lǐng)域引發(fā)革命性進(jìn)步。組織干細(xì)胞：成體組織中存在的具有分化成某些細(xì)胞類型能力的細(xì)胞。如具有分化成多種血細(xì)胞能力的多能造血干細(xì)胞。在上皮、神經(jīng)、心臟及肝臟組織中也存在相應(yīng)的干細(xì)胞。在特定條件下，成體干細(xì)胞或者產(chǎn)生新的干細(xì)胞，或者按一定的程序分化，形成新的功能細(xì)胞，從而使組織和器官保持生長和衰退的動態(tài)平衡。

第85頁,共104頁，2024年2月25日，星期天86終末分化（terminaldifferentiation）：由單能干細(xì)胞最終形成特化細(xì)胞類型的過程。轉(zhuǎn)分化(trans-differentiation):一種類型分化的細(xì)胞轉(zhuǎn)變成另一種類型的分化細(xì)胞現(xiàn)象。如造血干細(xì)胞等還有可能分化成其他組織的細(xì)胞的過程。5.2.4干細(xì)胞與細(xì)胞全能性干細(xì)胞來源胚胎干細(xì)胞（embryonicstemcells,ESC）成體干細(xì)胞：造血（骨髓）干細(xì)胞神經(jīng)干細(xì)胞肝臟干細(xì)胞

……功能多潛能干細(xì)胞（pluripotentstemcells）定向干細(xì)胞（directionalstemcells）第86頁,共104頁，2024年2月25日，星期天87干細(xì)胞具有以下幾個特點(diǎn):①干細(xì)胞本身不是終末分化細(xì)胞(即干細(xì)胞不是處于分化途徑的終端);②干細(xì)胞能無限地分裂;③干細(xì)胞分裂產(chǎn)生的子細(xì)胞只能在兩種途徑中選擇其一:或保持親代特征,仍作為干細(xì)胞,或不可逆地向終末分化。第87頁,共104頁，2024年2月25日，星期天88造血干細(xì)胞的分化（hemopoiesis）第88頁,共104頁，2024年2月25日，星期天89韓國“造假教授”重出江湖黃禹錫和他的研究小組宣稱，他們就是在這里克隆出了與患者DNA完全吻合的11枚人體胚胎干細(xì)胞。2005年5月，黃禹錫在美國《科學(xué)》雜志上發(fā)表論文，正式公布了這一研究成果。胚胎干細(xì)胞又被稱為“萬能細(xì)胞”，具有分化成人類各種組織細(xì)胞的潛力。病人可以用自己的體細(xì)胞克隆出早期胚胎，從中提取干細(xì)胞，再誘導(dǎo)分化成所需的組織細(xì)胞，取代在疾病中受損的組織，從而治愈疾病，同時不會引起令醫(yī)生們苦惱不堪的排異反應(yīng)。這項技術(shù)是當(dāng)今科學(xué)界的前沿課題，樂觀者認(rèn)為，如果這一技術(shù)取得成功，人類將可以醫(yī)治百病。第89頁,共104頁，2024年2月25日，星期天90細(xì)胞衰老(agingorsenescence)：指復(fù)制性的細(xì)胞衰老，即細(xì)胞經(jīng)過有限次數(shù)的分裂后，進(jìn)入不可逆轉(zhuǎn)的增殖抑制狀態(tài)，其結(jié)構(gòu)與功能發(fā)生衰老性的改變。衰老細(xì)胞在結(jié)構(gòu)和功能上發(fā)生的變化:核膜內(nèi)折、染色質(zhì)固縮、線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)減少、膜流動性降低、致密體增多等5.3細(xì)胞衰老與細(xì)胞凋亡5.3.1細(xì)胞衰老第90頁,共104頁，2024年2月25日，星期天91細(xì)胞衰老的機(jī)制：端粒與細(xì)胞衰老端粒:線性染色體末端的一種特殊結(jié)構(gòu)，由特定的DNA序列和蛋白質(zhì)組成。端粒DNA由一種特殊的酶—端粒酶合成。

DNA復(fù)制導(dǎo)致端?？s短。“有絲分裂鐘”假說

氧化性損傷與細(xì)胞衰老活性氧自由基(過氧化氫H2O2)和羥自由基(·OH)對細(xì)胞中的DNA、RNA和蛋白質(zhì)等均會造成較大的損傷。氧化損傷的積累導(dǎo)致細(xì)胞乃至機(jī)體的衰老第91頁,共104頁，2024年2月25日，星期天925.3.2細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡(apoptosis)：指由細(xì)胞自身基因編程的一種主動的死亡過程，又叫細(xì)胞編程性死亡(programmedcelldeath,PCD)形態(tài)學(xué)與生物化學(xué)特征：染色質(zhì)凝集與邊緣化DNA在核小體間發(fā)生降解，電泳顯現(xiàn)200bp倍數(shù)的梯狀條帶細(xì)胞裂解成由完整核膜和完整的細(xì)胞質(zhì)膜包被的凋亡小體凋亡小體被周圍的細(xì)胞識別與吞噬，不引起炎癥反應(yīng)第92頁