關(guān)于社區(qū)慢性乙型肝炎防治指南解讀討論的內(nèi)容乙肝的概述乙肝的臨床診斷乙肝的治療乙肝母嬰傳播的預(yù)防第2頁(yè),共46頁(yè)，2024年2月25日，星期天病原學(xué)

乙型肝炎病毒（HBV）屬嗜肝DNA病毒，入侵肝細(xì)胞，在肝細(xì)胞內(nèi)形成共價(jià)閉合環(huán)狀DNA（cccDNA），cccDNA半衰期較長(zhǎng)，很難從體內(nèi)徹底清除。

HBV己發(fā)現(xiàn)有8個(gè)基因型，在我國(guó)以C型和B型為主。C型患者病變較活動(dòng)，HBeAg血清轉(zhuǎn)換延遲，發(fā)生肝硬化和肝癌的機(jī)會(huì)較多。第3頁(yè),共46頁(yè)，2024年2月25日，星期天乙型肝炎流行病學(xué)

HBV感染呈世界性流行，但不同地區(qū)HBV感染的流行強(qiáng)度有很大差異

慢性HBV攜帶者:9300萬(wàn)(中國(guó))

慢性乙肝患者:2000萬(wàn)(中國(guó))10~20%發(fā)展肝硬化

1~5%發(fā)展肝癌全球每年死于HBV感染相關(guān)疾病約100萬(wàn)人中國(guó)：約30萬(wàn)人/每年。第4頁(yè),共46頁(yè)，2024年2月25日，星期天傳播途徑HBV是血源傳播性疾病，主要經(jīng)血、母嬰及性接觸傳播。血液傳播：輸血、血液制品、侵入性診療操作、不安全注射、其他如修腳、文身、扎耳孔、牙刷、剃須刀及醫(yī)務(wù)人員工作中意外暴露；母嬰傳播：圍產(chǎn)期感染、宮內(nèi)感染、哺乳傳播。隨著乙肝疫苗聯(lián)合乙肝免疫球蛋白的應(yīng)用，母嬰傳播己大為減少。性接觸傳播：無(wú)防護(hù)的性接觸，特別是有多個(gè)性伴侶者，其感染HBV的危險(xiǎn)性增高。第5頁(yè),共46頁(yè)，2024年2月25日，星期天自然史

HBV感染時(shí)的年齡是影響慢性化的最主要因素，在圍產(chǎn)期和嬰幼兒時(shí)期感染HBV者中，分別有90%和25~30%將發(fā)展成慢性感染；而5歲以后感染者僅有5~10%發(fā)展為慢性感染。嬰幼兒期HBV感染的自然史可劃分為4個(gè)期，即免疫耐受期、免疫清除期、非活動(dòng)或低復(fù)制期和再活動(dòng)期。第6頁(yè),共46頁(yè)，2024年2月25日，星期天HBV感染四期的特點(diǎn)免疫耐受期：血清HBsAg和HBeAg陽(yáng)性，HBVDNA＞1×106IU/ml，血清ALT水平正常，肝組織學(xué)無(wú)明顯損害。免疫清除期：HBVDNA＞2000IU/ml，ALT持續(xù)或間歇升高，肝組織中度或嚴(yán)重炎癥壞死，肝纖維化進(jìn)展快。非活動(dòng)或低復(fù)制期：HBeAg陰性、抗—HBe陽(yáng)性、HBVDNA低于最低檢測(cè)限、ALT正常，肝組織學(xué)無(wú)炎癥或僅有輕度炎癥。再活動(dòng)期：HBeAg陰性、抗—HBe陽(yáng)性、HBVDNA復(fù)制、ALT持續(xù)或反復(fù)異常，成為HBeAg陰性慢性乙型肝炎。第7頁(yè),共46頁(yè)，2024年2月25日，星期天慢性HBV感染與肝硬化發(fā)生的關(guān)系感染狀態(tài)：免疫耐受期、非活動(dòng)或低復(fù)制期發(fā)生肝硬化少，免疫清除期、再活動(dòng)期肝硬化發(fā)生率高。病毒載量：肝硬化的累積發(fā)生率與持續(xù)高病毒載量呈正相關(guān)。ALT、HBeAg：HBeAg陽(yáng)性，ALT升高肝硬化發(fā)生率高。嗜酒、合并HCV、HDV、HIV感染都增加肝硬化的發(fā)生。第8頁(yè),共46頁(yè)，2024年2月25日，星期天慢性HBV感染與HCC發(fā)生的關(guān)系非肝硬化患者較少發(fā)生HCC，肝硬化患者中HCC的年發(fā)生率為3~6%；HBV病毒載量與HCC呈正相關(guān)；年齡大、男性、HBeAg陽(yáng)性、ALT水平高都是肝癌高發(fā)的危險(xiǎn)因素。第9頁(yè),共46頁(yè)，2024年2月25日，星期天乙肝疫苗預(yù)防

接種乙型肝炎疫苗是預(yù)防HBV感染的最有效方法。乙肝疫苗接種對(duì)象是新生兒、嬰幼兒、15歲以下未免疫人群和高危人群。乙肝疫苗全程應(yīng)接種三針，按照0、1、6個(gè)月程序。接種的部位新生兒為臀前部外側(cè)肌肉內(nèi)，兒童和成人為上臂三角肌中部肌肉內(nèi)注射。第10頁(yè),共46頁(yè)，2024年2月25日，星期天新生兒乙型肝炎疫苗預(yù)防

新生兒要求在出生后24小時(shí)內(nèi)接種，越早越好。對(duì)HBsAg陽(yáng)性母親的新生兒，應(yīng)在出生后12小時(shí)注射100單位HBIG，同時(shí)在不同的部位接種乙型肝炎疫苗，在1個(gè)月和6個(gè)月時(shí)分別接種第2和第3針乙肝疫苗。可顯著提高阻斷母嬰傳播的效果。新生兒在出生12小時(shí)內(nèi)注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接收HBsAg陽(yáng)性母親的哺乳。第11頁(yè),共46頁(yè)，2024年2月25日，星期天成人乙肝疫苗接種

成年接種乙肝疫苗20ug；免疫功能低下或無(wú)應(yīng)答者應(yīng)增加疫苗的劑量(60ug)和針次。對(duì)完成3針免疫程序無(wú)應(yīng)答者可再接種3針，如仍無(wú)應(yīng)答可接種一針60ug重組酵母乙型肝炎疫苗。

接種乙肝疫苗后有抗體應(yīng)答者的保護(hù)效果一般至少可持續(xù)12年，因此，一般人群不需要進(jìn)行抗-HBs監(jiān)測(cè)或加強(qiáng)免疫。第12頁(yè),共46頁(yè)，2024年2月25日，星期天臨床診斷

既往有乙型肝炎病史或HBsAg陽(yáng)性超過(guò)6個(gè)月，現(xiàn)HBsAg和（或）HBV仍為陽(yáng)性者，可診斷為慢性HBV感染。慢性HBV感染分為：慢性乙型肝炎乙型肝炎肝硬化攜帶者隱匿性慢性乙型肝炎第13頁(yè),共46頁(yè)，2024年2月25日，星期天慢性乙型肝炎1.HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎:血清HBsAg、HBeAg陽(yáng)性，抗-HBe陰性，HBVDNA陽(yáng)性，ALT升高，肝組織學(xué)有炎癥改變。2.HBeAg陰性慢性乙型肝炎：血清HBsAg陽(yáng)性﹑HBeAg陰性，抗-HBe陽(yáng)性或陰性，HBVDNA陽(yáng)性，ALT升高，肝組織學(xué)有炎癥改變。

根據(jù)病情可進(jìn)一步分為輕度、中度和重度。第14頁(yè),共46頁(yè)，2024年2月25日，星期天乙型肝炎肝硬化代償期肝硬化：有肝細(xì)胞合成功能障礙或門(mén)靜脈高壓癥（如脾功能亢進(jìn)及食管胃底靜脈曲張）證據(jù)，或組織學(xué)符合肝硬化診斷，但無(wú)食管胃底靜脈曲張破裂出血、腹水、肝性腦病等嚴(yán)重并發(fā)癥。失代償期肝硬化：患者有食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝性腦病、腹水等嚴(yán)重并發(fā)癥。上述兩種肝硬化可再分為活動(dòng)期或靜止期。第15頁(yè),共46頁(yè)，2024年2月25日，星期天HBV攜帶者慢性HBV攜帶者：HBsAg、HBeAg和HBVDNA陽(yáng)性者，1年內(nèi)連續(xù)隨訪3次以上均顯示ALT和AST在正常范圍，肝組織學(xué)檢查無(wú)明顯異常。慢性HBV攜帶者暫不需抗病毒治療，但應(yīng)3―6個(gè)月進(jìn)行肝功、病毒學(xué)、AFP和影像學(xué)檢查非活動(dòng)性HBsAg攜帶者：HBsAg陽(yáng)性、HBeAg陰性、抗-HBe陽(yáng)性或陰性，HBVDNA低于最低檢測(cè)線，1年內(nèi)連續(xù)隨訪3次以上，ALT均在正常范圍。肝組織學(xué)檢查顯示Knode肝炎活動(dòng)指數(shù)（HAI）＜4或病變輕微。

非活動(dòng)性HBsAg攜帶者一般不需抗病毒治療，但應(yīng)每6個(gè)月進(jìn)行1次肝功、病毒學(xué)、AFP及肝臟超聲顯像檢查。第16頁(yè),共46頁(yè)，2024年2月25日，星期天隱匿性慢性乙型肝炎

血清HBsAg陰性，但血清和或肝組織中HBVDNA陽(yáng)性，并有臨床癥狀和體征。除HBVDNA陽(yáng)性外，患者可有血清抗-HBe和（或）抗-HBc陽(yáng)性,但約20%隱匿性慢性乙肝患者的血清標(biāo)志物均為陰性，診斷需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝損傷。第17頁(yè),共46頁(yè)，2024年2月25日，星期天生物化學(xué)檢查血清ALT和AST反映肝細(xì)胞損傷；血清膽紅素與肝細(xì)胞壞死程度有關(guān)；血清白蛋白、凝血酶原時(shí)間反映肝臟合成功能；甲胎蛋白明顯升高主要見(jiàn)于肝細(xì)胞肝癌，但也可提示大量肝細(xì)胞壞死后的肝細(xì)胞再生，所以注意AFP升高的幅度、動(dòng)態(tài)變化及其與ALT、AST水平關(guān)系。第18頁(yè),共46頁(yè)，2024年2月25日，星期天HBV血清學(xué)標(biāo)志物

HBV血清學(xué)標(biāo)志物包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBc-IgM。

HBsAg陽(yáng)性表示HBV感染；抗-HBs為保護(hù)性抗體，其陽(yáng)性表示對(duì)HBV有免疫力，見(jiàn)于乙型肝炎康復(fù)及接種乙型肝炎疫苗；

HBeAg陽(yáng)性表示HBV活動(dòng)性復(fù)制，抗-HBe陽(yáng)性表示HBV無(wú)明顯活動(dòng)性復(fù)制，傳染性弱；抗-HBc-IgM陽(yáng)性提示HBV復(fù)制，多見(jiàn)于乙型肝炎急性期，但亦可見(jiàn)于慢性乙型肝炎急性發(fā)作；

抗-HBcIgG陽(yáng)性提示感染過(guò)HBV，無(wú)論病毒是否清除，此抗體多為陽(yáng)性。第19頁(yè),共46頁(yè)，2024年2月25日，星期天慢性乙型肝炎治療總體目標(biāo)最大限度地長(zhǎng)期抑制HBV的敏殖；減輕肝細(xì)胞炎癥性壞死和肝纖維化；延緩和減少肝臟失代償、肝硬化、肝癌及其他并發(fā)癥的發(fā)生改善生活質(zhì)量和延長(zhǎng)存活時(shí)間。第20頁(yè),共46頁(yè)，2024年2月25日，星期天慢乙肝的主要治療措施

抗病毒治療抗炎、抗氧化保肝治療抗纖維化治療免疫調(diào)節(jié)治療抗病毒治療是關(guān)健，只要有適應(yīng)癥，

且條件允許，就應(yīng)進(jìn)行規(guī)范的抗病毒治療。第21頁(yè),共46頁(yè)，2024年2月25日，星期天CHB治療策略的演變（1）對(duì)癥治療策略：抗炎保肝（九十年代以前）

有效原因：炎癥發(fā)作通常為數(shù)周～數(shù)月的自然過(guò)程單藥治療策略：LAM與IFN-α類（九十年代～2005年）

依據(jù)：拉米夫定耐藥后改用其他藥治療有效；單藥優(yōu)化策略（2005年～現(xiàn)在）

NUCs單藥耐藥后序貫：指南已經(jīng)否定

NUCs單藥耐藥后加藥：指南推薦。第22頁(yè),共46頁(yè)，2024年2月25日，星期天CHB治療策略的演變（2）初始聯(lián)合策略（2009年～現(xiàn)在）

-NUCs+IFN-α類：仍處于探索階段

-核苷類+核苷酸類：大多主張限定特殊人群（如可疑耐藥史）廣義優(yōu)化（“大優(yōu)化”）策略（2011年～現(xiàn)在）

-將單藥優(yōu)化與初始聯(lián)合均納入廣義優(yōu)化策略范疇第23頁(yè),共46頁(yè)，2024年2月25日，星期天乙肝抗病毒治療適應(yīng)癥1.HBeAg+CHBHBVDNA≥105拷貝/ml(204IU/ml),HBeAg-CHBHBVDNA≥104拷貝/ml(203IU/ml)；2.ALT≥2×UIN,如用干攏素治療，ALT應(yīng)≤10×UIN，血清總膽紅素＜2×ULN；3.ALT＜2×ULN，但肝組織學(xué)顯示炎癥活動(dòng)度KnodeHAI≥4，或炎癥壞死≥G2，或纖維化≥S2。

第24頁(yè),共46頁(yè)，2024年2月25日，星期天慢乙肝抗病毒治療適應(yīng)癥4.對(duì)持續(xù)HBVDNA陽(yáng)性，達(dá)不到上述治療標(biāo)準(zhǔn)，但有以下情形之一者，亦應(yīng)考慮抗病毒治療：（1）對(duì)ALT大于ULN且年齡＞40歲者，也應(yīng)考慮抗病毒治療。（2）對(duì)ALT持續(xù)正常但年齡較大者（＞40歲），應(yīng)密切隨訪，最好進(jìn)行肝活動(dòng)檢查：肝組織學(xué)顯示KnodellHAI≥4，或炎癥壞死≥G2，或纖維化≥S2，應(yīng)積極給予抗病毒治療。（3）動(dòng)態(tài)觀察病情發(fā)現(xiàn)脾臟增大者，建議行肝組織學(xué)檢查，必要時(shí)給予抗病毒治療。第25頁(yè),共46頁(yè)，2024年2月25日，星期天乙肝肝硬化抗病毒治療適應(yīng)癥代償期乙型肝炎肝硬化（1）HBeAg陽(yáng)性，HBVDNA≥104拷貝/ml；（2）HBeAg陰性，HBVDNA≥103拷貝/ml；（3）ALT正?；蛏摺ＪТ鷥斠倚透窝赘斡不?）不論ALT或AST是否升高；（2）只要能檢出HBVDNA；建議在知情同意的基礎(chǔ)上及時(shí)應(yīng)用核甘（酸）類似物抗病毒治療。第26頁(yè),共46頁(yè)，2024年2月25日，星期天抗HBV的主要藥物普通干攏素

IFNα2aIFNα2bIFNα1bPEG-IFN

PEG-IFNα2a

PEG-IFNα2b

應(yīng)避免替比夫定和PEG-IFN聯(lián)合應(yīng)用，因?yàn)榭蓪?dǎo)致外周神經(jīng)肌肉病癥。

核甘（酸）類似物拉米夫定阿德福韋酯恩替卡韋替米夫定替諾福韋酯第27頁(yè),共46頁(yè)，2024年2月25日，星期天藥物劑量與療程干擾素普通干擾素3~5MU：每周3次或隔日1次，皮下注射，一般療程為6個(gè)月；如有應(yīng)答，療程可延長(zhǎng)至1年或更長(zhǎng)。

PEG-IFNα2a：180μg，每周1次,皮下注射,

療程一年核甘酸類藥物拉米夫定100mg、阿德福韋酯10mg、替米夫定600mg、恩替卡韋0.5mg。療程：HBeAg(+)CHB患者至少2年;HBeAg(-)CBB患者至少2.5年，甚至更長(zhǎng)，失代償期肝硬化可能終生服藥。第28頁(yè),共46頁(yè)，2024年2月25日，星期天抗HBV治療監(jiān)測(cè)生物化學(xué)指標(biāo)：ALT、AST、膽紅素、白蛋白、腎功、CK；病毒學(xué)標(biāo)志物：：HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBVDNA；血常規(guī)、尿常規(guī)、血糖及甲狀腺功能、AFP、免疫球蛋白及自抗體；肝臟、脾臟、門(mén)靜脈；第29頁(yè),共46頁(yè)，2024年2月25日，星期天干擾素的不良反應(yīng)流感樣癥候群：發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、肌肉酸痛；一過(guò)性外周血細(xì)胞減少：白細(xì)胞（中性粒細(xì)胞）和血小板減少；精神異常：抑郁、妄想、重度焦慮等精神疾病癥狀自身免疫性疾病：甲狀腺疾病、糖尿病、銀屑病、白斑及類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；其他少見(jiàn)的不良反應(yīng)：腎臟損害、心律失常、心肌病、缺血性心臟病第30頁(yè),共46頁(yè)，2024年2月25日，星期天干擾素治療的禁忌證

妊娠、精神病史、嚴(yán)重的抑郁癥，癲癇、未戒斷的酗酒或吸毒者、自身免疫性疾病、失代償期肝硬化、心臟病、甲狀腺疾病、視網(wǎng)膜病、銀屑病、白細(xì)胞及血小板減少。第31頁(yè),共46頁(yè)，2024年2月25日，星期天核甘(酸)類藥物治療副作用

核甘(酸)類藥物總體安全性和耐受性良好,但少數(shù)病人可見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)：腎功能不全、肌炎、橫紋肌溶解和乳酸中毒等，所以在療中要監(jiān)測(cè)血清肌酐、CK、和乳酸脫氫酶第32頁(yè),共46頁(yè)，2024年2月25日，星期天核甘(酸)類似物治療乙肝停藥標(biāo)準(zhǔn)HBeAg+CHB:

在達(dá)到HBVDNA低于檢測(cè)下限、ALT復(fù)常、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，再鞏固至少1年(經(jīng)過(guò)至少兩次復(fù)查,每次間隔6個(gè)月)仍保持不變；總療程至少己達(dá)2年者,可考慮停藥,但延長(zhǎng)療程可減少?gòu)?fù)發(fā)。HBeAg-CHB：在達(dá)到HBVDNA低于檢測(cè)下限、ALT正常后，至少再鞏固1年半（經(jīng)過(guò)至少3次復(fù)查，每次間隔6個(gè)月）仍保持不變；且總療程至少達(dá)到2年半者，可考慮停藥；由于停藥后復(fù)發(fā)率較高，可以延長(zhǎng)療程。第33頁(yè),共46頁(yè)，2024年2月25日，星期天母嬰傳播途徑宮內(nèi)感染產(chǎn)時(shí)感染產(chǎn)后感染第34頁(yè),共46頁(yè)，2024年2月25日，星期天HBV傳播:何時(shí)發(fā)生?宮內(nèi)感染少見(jiàn)(<10%);與高HBVDNA水平相關(guān)[1]

在羊膜腔穿刺術(shù)時(shí)罕見(jiàn);有2例的系列感染報(bào)道[2,3]

出生時(shí)!HBeAg陽(yáng)性母親:85%HBeAg陰性母親:31%[4]1.WangZ,etal.JMedVirol.2003;71:360-366.2.AlexanderJM,etal.InfectDisObstetGynecol.1999;7:283-286.3.TowersCV,etal.AmJObstetGynecol.2001;184:1514-1518.4.BeasleyRP,etal.AmJEpidemiol.1977;105:94-98.第35頁(yè),共46頁(yè)，2024年2月25日，星期天HBVDNA水平與母嬰傳播如果將血清HBVDNA水平降低到≤1.0×16IU/ml母嬰傳播率將下降大約30%.ChineseJournalofPediatrics,2002,40(2):84-87.第36頁(yè),共46頁(yè)，2024年2月25日，星期天HBeAg陽(yáng)性患者妊娠時(shí)母嬰傳播率高IL0EJEUH，楊懐壹，陳建仁.慢性乙型肝炎病毒感染的疾病進(jìn)展：病毒持續(xù)復(fù)制的作用[J].肝臟，2006,11（6）:410-412.15%~20%80%~85%研究顯示，妊娠期在無(wú)任何干預(yù)措施的情況下，HBeAg陽(yáng)性的孕婦其HBV母嬰傳播率為80.0%～85.0%第37頁(yè),共46頁(yè)，2024年2月25日，星期天妊娠HBV攜帶者如何處理?不干預(yù)

-迄今母嬰傳播所致HBV感染居高不下的原因妊娠后期用HBIg-循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不足（有效性和安全性）

-無(wú)任何指南/共識(shí)支持使用妊娠B級(jí)NAs-計(jì)有：LdT、TDF、LAM

-妊娠后期肝功能正常—阻斷母嬰傳播（FDA未納入

-妊娠早、中期炎癥活化—抗炎及阻斷母嬰傳播第38頁(yè),共46頁(yè)，2024年2月25日，星期天計(jì)劃懷孕的慢性HBV感染患者管理流程低HBVDNA沒(méi)有顯著的纖維化基線評(píng)估:HBsAg,HBeAg,anti-HBe,HBVDNA水平,評(píng)估肝病的嚴(yán)重性,評(píng)價(jià)HIV和HCV合并感染計(jì)劃懷孕的CHB患者肝硬化高HBVDNA或顯著纖維化（非肝硬化）計(jì)劃懷孕：妊娠期不用抗病毒治療妊娠期內(nèi)進(jìn)行監(jiān)測(cè)如果持久應(yīng)答孕前治療計(jì)劃懷孕：妊娠期繼續(xù)抗病毒治療妊娠期內(nèi)進(jìn)行監(jiān)控如果持久應(yīng)答孕前治療妊娠期的后三個(gè)月:HBVDNA>7logcopies/mL妊娠期后三個(gè)月使用安全性為B級(jí)的藥物SwatiSinha.HepatologyResearch2010;40:31–48.第39頁(yè),共46頁(yè)，2024年2月25日，星期天妊娠后期HBV攜帶者用LAM還是LdT?LAM-有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)

-安全性記錄良好，不用擔(dān)心CK增高（相當(dāng)于

LdT的1/3）LdT-是明確的妊娠B級(jí)藥物

-更強(qiáng)效快速，耐藥率更低

-CK問(wèn)題不大：療程短，孕婦活動(dòng)少，用藥簡(jiǎn)單第40頁(yè),共46頁(yè)，2024年2月25日，星期天尚未懷孕者：優(yōu)先考慮選用基于干擾素的治療(IA)，在干擾素治療期間不宜懷孕懷孕需要治療:可以用L