關(guān)于治療中樞神經(jīng)退行性病變第一節(jié)抗帕金森病藥PD又稱震顫麻痹(paralysisagitans)，是一種主要表現(xiàn)為進行性錐體外系功能障礙的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。典型癥狀：靜止震顫(restingtremor)、肌肉強直(rigidity)、運動遲緩(bradykinesia)、共濟失調(diào)病因：原發(fā)性、動脈硬化性、腦炎后遺癥性和化學(xué)藥物中毒性四類。它們均出現(xiàn)相同的主要癥狀，總稱為帕金森綜合征(Parkinsonism）。第2頁,共26頁，2024年2月25日，星期天人類中樞DA通路主要分為4個通路：1.黑質(zhì)一紋狀體通路：減弱該通路的DA功能均可導(dǎo)致帕金森病。該通路的功能亢進時，則出現(xiàn)多動癥；2.中腦—邊緣通路、中腦—皮層通路：I型精神分裂癥主要與這兩個DA通路功能亢進密切相關(guān)；3.結(jié)節(jié)—漏斗通路：主要調(diào)控垂體激素的分泌，如抑制催乳素的分泌、促進ACTH和GH的分泌等。【發(fā)病機制】黑質(zhì)中多巴胺合成減少，致使黑質(zhì)-紋狀體通路多巴胺能神經(jīng)功能減弱，膽堿能神經(jīng)功能占優(yōu)勢。平衡失調(diào)，使錐體外系功能亢進,發(fā)生震顫麻痹。第3頁,共26頁，2024年2月25日，星期天藥物分類：1.擬多巴胺類藥：多巴胺的前體藥、左旋多巴的增效藥、多巴胺受體激動藥、促多巴胺釋放藥2.膽堿受體阻斷藥

第4頁,共26頁，2024年2月25日，星期天（一）擬多巴胺類藥1.多巴胺的前體藥左旋多巴(L－DOPA,levodopa)【體內(nèi)過程】

大部分在外周脫羧轉(zhuǎn)變?yōu)槎喟桶?，引起不良反?yīng)，僅1%左旋多巴進入中樞轉(zhuǎn)變?yōu)槎喟桶钒l(fā)揮作用生成的多巴胺一部分返回多巴胺能神經(jīng)末梢，另一部分由MAO和COMT代謝，然后經(jīng)腎排泄第5頁,共26頁，2024年2月25日，星期天【藥理作用及作用機制】1、PD患者的黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元退變，酪氨酸羥化酶減少，L一DOPA極度減少，L一DOPA轉(zhuǎn)化為多巴胺的能力仍存在。2、L一DOPA是多巴胺的前體，通過血腦屏障后，補充紋狀體中多巴胺的不足。3、多巴胺不易通過血腦屏障，不用于治療PD?！九R床應(yīng)用】第6頁,共26頁，2024年2月25日，星期天1、抗帕金森病（1）治療各種類型的PD病人，但對抗精神病藥引起的帕金森綜合征無效。（2）先改善肌肉強直和運動遲緩，后改善肌肉震顫；（3）長時間用藥，療效逐漸下降，3-5年后療效已不明顯。與病程的進展、受體下調(diào)以及其他補償機制有關(guān)。2、治療肝昏迷（1）使患者從昏迷到清醒，但不能改善肝功能，故不能根治。（2）肝衰竭時，血中苯乙胺和酪胺↑，在神經(jīng)細胞內(nèi)轉(zhuǎn)化成偽遞質(zhì)(苯乙醇胺和苯羥乙胺)，取代正常遞質(zhì)NA，出現(xiàn)肝昏迷；（3）L-DOPA轉(zhuǎn)變?yōu)镹A后，恢復(fù)正常的神經(jīng)活動。第7頁,共26頁，2024年2月25日，星期天【不良反應(yīng)】早期反應(yīng)：1、胃腸道反應(yīng)惡心、嘔吐、食欲減退等，與多巴胺刺激延髓化學(xué)催吐區(qū)有關(guān)2、心血管反應(yīng)治療初期可出現(xiàn)輕度體位性低血壓；可引起心動過速或心律失常，是由于對β受體有激動作用長期反應(yīng)：(1)運動過多癥(hyperkinesia)：是異常動作舞蹈癥的總稱，也稱為運動障礙，由于服大量L-DOPA后，多巴胺受體過度興奮，出現(xiàn)手足、軀體和舌的不自主運動。(2)癥狀波動：“開-關(guān)反應(yīng)”表現(xiàn)為突然多動不安，而后又出現(xiàn)全身性或肌強直性運動不能，此時適當減少用量。(3)精神癥狀：有逼真的夢幻、幻想、幻視等，也有抑郁癥等精神病癥狀。第8頁,共26頁，2024年2月25日，星期天司來吉蘭（selegiline）:為單胺氧化酶抑制劑。低劑量(<l0mg/d)可選擇性抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)MAO-B，能迅速通過血腦屏障，降低腦內(nèi)DA降解代謝。大劑量(>l0mg/d)亦可抑制MAO-A，應(yīng)避免使用。硝替卡朋(nitecapone)：COMT抑制藥，抑制外周的COMT，增加L-DOPA生物利用度，增加紋狀體中L-DOPA和多巴胺。多巴胺受體激動藥——溴隱亭(bromocriptine)：選擇性作用首先是激動垂體D2受體，抑制催乳素和生長激素分泌，用于治療泌乳閉經(jīng)綜合征和肢端肥大癥；增大劑量才激動黑質(zhì)-紋狀體多巴胺通路的D2受體。第9頁,共26頁，2024年2月25日，星期天阿撲嗎啡(apomorphine)：又稱去水嗎啡。為多巴胺受體激動藥，可用于治療PD，改善嚴重的“開-關(guān)反應(yīng)”。促多巴胺釋放藥——金剛烷胺(amantadine）1、機制可能是增加DA的釋放，阻止其再攝取，還有直接激動DA受體和較弱的抗膽堿作用2、見效快，持續(xù)時間短，療效較左旋多巴弱，但優(yōu)于抗膽堿藥3、副作用：長期用藥后可見下肢皮膚出現(xiàn)網(wǎng)狀青斑，偶致驚厥，故癲癇患者禁用，劑量過大可致失眠、精神不安及運動失調(diào)第10頁,共26頁，2024年2月25日，星期天二、抗膽堿藥適用特點：1、對早期PD病人有較好的治療效果，對晚期嚴重PD病人的療效差，可與L-DOPA合用2、現(xiàn)主要使用合成的中樞性M-膽堿受體阻斷藥。苯海索(benzhexol)第11頁,共26頁，2024年2月25日，星期天1、又稱安坦(artane)2、阻斷中樞紋狀體膽堿受體，減弱黑質(zhì)-紋狀體通路中ACh的作用；3、抗震顫效果好，但改善僵直與動作遲緩較差；4、不良反應(yīng)似阿托品，但心臟影響較阿托品弱，窄角型青光眼、前列腺肥大者慎用5、對少數(shù)不能接受L-DOPA或多巴胺受體激動藥的PD病人，可用抗膽堿藥治療第12頁,共26頁，2024年2月25日，星期天第二節(jié)治療阿爾茨海默病藥阿爾茨海默癡呆（AD）最常見，主要表現(xiàn)為進行性癡呆、血管性癡呆（VD）概念：阿爾茨海默病(Alzheimer'sdisease，AD），是一種與年齡高度相關(guān)的、以進行性認知障礙和記憶力損害為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。表現(xiàn)為記憶力、判斷力、抽象思維等一般智力的喪失，但視力、運動能力等則不受影響。發(fā)病機制：學(xué)習(xí)記憶障礙是癡呆的典型表現(xiàn)，而中樞膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)是構(gòu)成學(xué)習(xí)記憶的主要通路。功能基礎(chǔ)主要為膽堿能神經(jīng)興奮傳遞障礙和中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)乙酰膽堿受體變性，神經(jīng)元數(shù)目減少等。第13頁,共26頁，2024年2月25日，星期天老年癡呆患者：1、存在著中樞膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙；2、腦內(nèi)存有糖、蛋白質(zhì)、脂肪及核酸等代謝障礙；3、腦內(nèi)存有神經(jīng)元鈣代謝失調(diào)，使鈣超負荷，引起神經(jīng)細胞死亡；4、腦內(nèi)存有單胺類遞質(zhì)（DA、NA、5-HT等）代謝紊亂；5、腦血流量的降低與智能活動密切相關(guān)，阻斷血流量記憶力下降，增加血流量記憶力提高第14頁,共26頁，2024年2月25日，星期天藥物分類：1.膽堿酯酶抑制藥他克林、石杉堿甲等2.M受體激動藥占諾美林3.腦代謝激活藥哌拉西坦、奧拉西坦4.改善微循環(huán)藥物麥角類衍生物5.鈣拮抗劑尼莫地平第15頁,共26頁，2024年2月25日，星期天膽堿酯酶抑制藥——他克林(tacrine)【藥理作用及機制】1、對乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶都有抑制作用2、促進腦組織對葡萄糖的利用3、直接激動M、N受體，促進Ach釋放第16頁,共26頁，2024年2月25日，星期天【臨床應(yīng)用】與磷脂酰膽堿合用治療AD。【不良反應(yīng)】最常見的是肝毒性，是患者中止治療的主要原因。部分有胃腸道反應(yīng)。相互作用：與磷脂類合用增強其藥效，與茶堿合用改變茶堿的體內(nèi)過程，與西米替丁合用升高其血藥濃度。第17頁,共26頁，2024年2月25日，星期天多奈哌齊(donepezil)【藥理作用】僅抑制乙酰膽堿酯酶，對丁酰膽堿酯酶無作用，對中樞AChE有更高的選擇性?！九R床應(yīng)用】改善患者認知功能，延緩病情發(fā)展石杉堿甲(huperzineA,哈伯因）【藥理作用】1、抗膽堿酯酶作用強2、擬膽堿活性3、改善記憶功能和認知功能良好【臨床應(yīng)用】用于老年性記憶功能減退和老年性癡呆患者第18頁,共26頁，2024年2月25日，星期天加蘭他敏(galanthamine)

屬二代AChE抑制藥。本品對神經(jīng)元中的AChE有高度選擇性，是AChE競爭性抑制藥。用于治療輕、中度AD。療效與他克林相當，但沒有肝毒性。本品可能成為AD治療的首選藥。主要不良反應(yīng)表現(xiàn)為治療早期(2~3周）患者可有胃腸道反應(yīng)，稍后即消失。第19頁,共26頁，2024年2月25日，星期天M受體激動藥——占諾美林(xanomeline)1、是目前發(fā)現(xiàn)的選擇性最高的M1受體激動藥之一。將成為第一個能有效治療AD的M受體激動藥。2、口服易吸收，易通過血腦屏障。3、大腦皮層和紋狀體攝取率較高。4、大劑量可明顯改善AD患者的認知功能和行為能力?，F(xiàn)擬皮膚給藥，因口服高劑量易引起胃腸和心血管方面的不良反應(yīng)。第20頁,共26頁，2024年2月25日，星期天亨廷頓氏舞蹈癥

（Huntington'sDisease）

患者由于基因突變或者第四對染色體內(nèi)DNA(脫氧核糖核酸)基質(zhì)之CAG三核甘酸重復(fù)序列過度擴張,造成腦部神經(jīng)細胞持續(xù)退化，機體細胞錯誤地制造一種名為“亨廷頓蛋白質(zhì)”的有害物質(zhì)。病因主要是家族遺傳或者基因受到外部刺激而發(fā)生突變。只要自雙親任一方遺傳缺陷的基因,皆會表現(xiàn)出病征。--GABA受體的缺失/丟失是病理學(xué)解釋.

病征主要表現(xiàn)為：

1.情緒異常，變得冷漠、易怒或憂郁。

2.手指、腿部、臉部或身體出現(xiàn)不自主動作。

3.智力衰減，判斷力、記憶力、認知能力減退。一般來說，導(dǎo)致患者死亡的原因是因為突然跌倒或者感染其他并發(fā)癥。目前藥物可以控制、減緩情緒波動和動作問題，但無法徹底根治該疾病。第21頁,共26頁，2024年2月25日，星期天

第22頁,共26頁，2024年2月25日，星期天

相關(guān)資料：在中國，有20萬“漸凍人”，實際上可能更多。這是一種惡性病，正如它的名字一樣，得病的人像被冰雪凍住一樣，喪失任何行動能力，但這個過程不是迅速的，而是身體一部分、一部分地萎縮和無力。今天是腿，明天是手臂，后天到了手指，連控制眼球轉(zhuǎn)動的微少肌肉也不例外。最終等待他們的是呼吸衰竭。不過，這一切都在他們神志清醒、思維清晰的情況下發(fā)生，他們清晰地逼視著自己逐漸死亡的全過程…

患者的平均存活時間，只有3年。得這種病最有名的要算英國人霍金，可惜這個科學(xué)家可以掌握宇宙起源的奧秘，但不能阻止生命的力量一點點從他的身軀消失。第23頁,共26頁，2024年2月25日，星期天第24頁,共26頁，2024年2月25日，星期天

肌萎縮側(cè)索硬化癥

肌萎縮側(cè)索硬化癥，又稱漸凍人癥，是運動神經(jīng)元病的一種，是累及上運動神經(jīng)元（大腦、腦干、