外周細胞淋巴瘤診斷和治療新進展淋巴瘤(TVSB)好彩是B細胞??！T細胞,真倒霉!第2頁,共77頁，2024年2月25日，星期天淋巴瘤(TVSB)B細胞淋巴瘤方案多，效果好有效藥物多DFSOST細胞巴瘤方案少，效果差有效藥物少dsfos第3頁,共77頁，2024年2月25日，星期天WHO分類:各亞型比例國際淋巴瘤分類研究組：對1403例分類研究24%5%6%6%6%22%31%彌漫大B細胞(DLBCL)濾泡(FL)小淋巴細胞(SLL)套細胞(MCL)周圍T細胞結外邊緣區(qū)(MALT)余下各亞型第4頁,共77頁，2024年2月25日，星期天T/NK細胞淋巴瘤

(WHO2001)白血病/彌漫性1.前驅T淋巴母細胞白血病/淋巴瘤（T-ALL/T-LBL）2.慢性（幼）淋巴細胞白血?。═-CLL/PLL）3.大顆粒淋巴細胞白血?。═-LGL）4.侵襲性NK細胞白血?。ˋNKCL）5.成人T細胞淋巴瘤/白血?。ˋTCL/L）皮膚型6.菌樣霉菌病/賽塞里(Sezary)綜合征(MF/SS)7.原發(fā)性皮膚型間變性大細胞淋巴瘤(ALCL)第5頁,共77頁，2024年2月25日，星期天T/NK細胞淋巴瘤

(WHO2001)其它結外型8.節(jié)外NK/T細胞淋巴瘤，鼻型（NK/TCL）9.腸病型T細胞淋巴瘤（ITCL）10.肝脾γδT細胞淋巴瘤11.皮下皮下脂炎膜樣T細胞淋巴瘤淋巴結型12.周圍T細胞淋巴瘤(PTL)13.血管免疫母細胞T細胞淋巴瘤(AITCL)14.間變性大細胞淋巴瘤(ALCL),原發(fā)性全身型第6頁,共77頁，2024年2月25日，星期天T-NHL的治療現(xiàn)狀T-NHL占NHL的10%-15%，我國比例略高，約占NHL的25％－35％。發(fā)病率低、異質性明顯、往往缺乏T細胞克隆免疫表型。整體來說，T-NHL預后較類似B細胞淋巴瘤差。尚缺乏隨機多中心比較化療和其它治療方法的臨床實驗。增強劑量化療、造血干細胞移植以及新藥的臨床應用可能提高療效，改善T-NHL的預后。第7頁,共77頁，2024年2月25日，星期天第8頁,共77頁，2024年2月25日，星期天第9頁,共77頁，2024年2月25日，星期天第10頁,共77頁，2024年2月25日，星期天LymphomaWHOClassification第11頁,共77頁，2024年2月25日，星期天第12頁,共77頁，2024年2月25日，星期天其傳統(tǒng)化療的5年生存率為30％－35％第13頁,共77頁，2024年2月25日，星期天NasalNKcelllymphomaaffectingnose,lipsandpalate第14頁,共77頁，2024年2月25日，星期天NK/TNHL第15頁,共77頁，2024年2月25日，星期天DiagnosisCENSORFAILTOTALMEDIANNasalNK/T-celllymphoma4250921.61NK/T,Nasaltype/Aggressive/Unclass.735420.34p<0.001Proportion0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0Time0123456789101112Overallsurvival:NasalvsOtherNK/TcatagoriesNasaln=92Nasaltype+unclassifiedn=42第16頁,共77頁，2024年2月25日，星期天第17頁,共77頁，2024年2月25日，星期天第18頁,共77頁，2024年2月25日，星期天第19頁,共77頁，2024年2月25日，星期天第20頁,共77頁，2024年2月25日，星期天第21頁,共77頁，2024年2月25日，星期天第22頁,共77頁，2024年2月25日，星期天第23頁,共77頁，2024年2月25日，星期天第24頁,共77頁，2024年2月25日，星期天第25頁,共77頁，2024年2月25日，星期天第26頁,共77頁，2024年2月25日，星期天外周T細胞性淋巴瘤的治療第27頁,共77頁，2024年2月25日，星期天化療對結內PTCL的效果CHOP對于非(alk+)ALCL病人不能提供長期PFS增強劑量包含蒽環(huán)類藥物的方案,療效類似:HyperCVAD49%3年OSVSCHOP43%(EscalonetalCancer2005;103:2091-2098)ACVBP:5年OS33%GELALNH87，93trials(MouradetalBlood2008;108:397)劑量密度CHOEP-14:6周期后CR52%(移植前)(d`AmoretealASH2006abs401)第28頁,共77頁，2024年2月25日，星期天T細胞淋巴瘤自體干細胞移植研究類型診斷狀態(tài)F/UOS(月)EFS(月)Blystad等自體ALCL=14PTCL=20CR/敏感365848Rodriguez,MDACC自體ALCL=7PTCL=20CR/敏感433932Jantunen等芬蘭自體ALCL=14PTCL=14CR/PR1=18245446Kewalramani等，MSKCC自體PTCL=1814例復發(fā)7例難治363322GELl-TAMO自體PTCL=3531PR,4NR345143Corradini等自體PTCL=2017upfront,3例復發(fā)414038Corradini等異基因PTCL=1313例第1次可第2次復發(fā)317667FrancineFoss醫(yī)生提供第29頁,共77頁，2024年2月25日，星期天

自體干細胞移植

一線治療PTCL的局限性54例可評估的患者，中位年齡50歲81%為III/IV期方案CHOPx4-6、DexaBEAM或ESHAP→PBSC采集→CyTBI(環(huán)磷酰胺－全身照射)結果39%由于疾病進展未能行移植67%在10個月時完全緩解27%移植后疾病進展Reimeretal,Germany,Lugano2005,abstract904CHOP：環(huán)磷酰胺，多柔比星，長春新堿，強的松；

DexaBEAM：地塞米松，卡莫司汀，依托泊苷，阿糖胞苷，美法侖；ESHAP：依托泊苷，甲基強的松龍，阿糖胞苷，順鉑第30頁,共77頁，2024年2月25日，星期天第31頁,共77頁，2024年2月25日，星期天第32頁,共77頁，2024年2月25日，星期天第33頁,共77頁，2024年2月25日，星期天第34頁,共77頁，2024年2月25日，星期天第35頁,共77頁，2024年2月25日，星期天第36頁,共77頁，2024年2月25日，星期天第37頁,共77頁，2024年2月25日，星期天第38頁,共77頁，2024年2月25日，星期天亞洲人的經(jīng)驗10－ICMLLUGANOSWISSLAND第39頁,共77頁，2024年2月25日，星期天第40頁,共77頁，2024年2月25日，星期天第41頁,共77頁，2024年2月25日，星期天第42頁,共77頁，2024年2月25日，星期天第43頁,共77頁，2024年2月25日，星期天第44頁,共77頁，2024年2月25日，星期天第45頁,共77頁，2024年2月25日，星期天第46頁,共77頁，2024年2月25日，星期天第47頁,共77頁，2024年2月25日，星期天第48頁,共77頁，2024年2月25日，星期天第49頁,共77頁，2024年2月25日，星期天第50頁,共77頁，2024年2月25日，星期天第51頁,共77頁，2024年2月25日，星期天第52頁,共77頁，2024年2月25日，星期天

Alemtuzumab/聯(lián)合化療治療PTCL主要臨床試驗

第53頁,共77頁，2024年2月25日，星期天第54頁,共77頁，2024年2月25日，星期天第55頁,共77頁，2024年2月25日，星期天第56頁,共77頁，2024年2月25日，星期天第57頁,共77頁，2024年2月25日，星期天第58頁,共77頁，2024年2月25日，星期天T細胞淋巴瘤新藥核苷類似物噴司他丁吉西他濱奈拉濱氯法他濱Fodosine類視黃醇組蛋白脫乙?；敢种苿㏒AHA、Depsipeptide蛋白酶體抑制劑硼替佐米其余藥物Pralatrexate環(huán)孢菌素A疫苗許多膜相關靶點IL2受體-地尼白介素-白喉毒素CD4CD2CD30（3個不同的分子）CD52-阿侖單抗趨化因子受體其它…SAHA：辛二酰苯胺異羥肟酸第59頁,共77頁，2024年2月25日，星期天C-N-C-CH2-CH2-COO-14589=HHCOO-OHCHHNNNNH2NCHH3CH10NH2Pralatrexate(PDX)HC–CH2C-N-C-CH2-CH2-COO-14589=HHCOO-ONHHNNNNH2NCH2H3CH10NH2甲氨喋呤第60頁,共77頁，2024年2月25日，星期天質膜溶酶體cysteinecysteine半胱氨酸cysteinePDXPDX(和天然葉酸鹽)PDXFPGSATP+MgCl2PDX(G)nPDXFPGH+SHGn?ATPADP腫瘤細胞RFC-1cMOAT/MRPATPasePDX(G)n三甲喋呤與甲氨喋呤相比PDX能更有效地進入腫瘤細胞

(RFC-1)且更易于停留(FPGS)

FPGS：多聚谷氨酸合成酶；cMOAT/MRP：多特異性有機陰離子轉運蛋白/多藥耐藥相關蛋白第61頁,共77頁，2024年2月25日，星期天Pralatrexate2期：中期更新疾病完全緩解部分緩解太早ALL(n=42)816B細胞(n=24)012T細胞(n=18*)804I/II期：T細胞淋巴瘤：11例可評估的患者(3例不可評估，4例太早)，8例CR，沒有PR，3例POD；總有效率72%

第62頁,共77頁，2024年2月25日，星期天Pralatrexate國際多中心試驗總有效率(CR+PR)為主要終點目前狀況：美國16家，加拿大2家，歐洲5家(最終可能35家)已獲得孤兒藥(OrphanDrug)資格。特殊評估方案(SPA)Pralatrexate+吉西他濱正在進行I期研究第63頁,共77頁，2024年2月25日，星期天組蛋白脫乙酰基酶

(HDAC)抑制劑第64頁,共77頁，2024年2月25日，星期天

摘自NatRevCancer1,194,2001組蛋白構成DNA第65頁,共77頁，2024年2月25日，星期天Depsipeptide(FK228)III類HDACs抑制劑(體外IC50~nM)體外增殖阻斷效應體內腫瘤生長抑制效應臨床前數(shù)據(jù)：黑色素瘤、非小細胞肺癌、結腸癌、P388耐藥白血病細胞心臟毒性－猝死1.DeRuijterAJMetal.BiochemJ.2003;370:373-749.

2.YuXetal.JNatCanInst.2002;94:504-513.

3.MarshallJLetal.JExpTherOncol.2002;2:325-332.

4.AronJL.Blood.2003;102:652-658.第66頁,共77頁，2024年2月25日，星期天PiekarzR,etal.OralPresentationASH2005AnnualMeeting外周T細胞淋巴瘤(PTCL)患者特征：n=26入組患者例數(shù)緩解外周T細胞淋巴瘤，非特異型174腸病型T細胞淋巴瘤11間變T細胞淋巴瘤，ALK-21間變T細胞淋巴瘤，ALK+10PTCL伴淋巴上皮樣特征10PTCL，伴血管免疫母細胞性特征20血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤10γ-δT細胞淋巴瘤10第67頁,共77頁，2024年2月25日，星期天PiekarzR,etal.OralPresentationASH2005AnnualMeetingPTCL中Depsipeptide的療效：n=26反應N(%)持續(xù)時間(月)完全緩解3(12%)6+,14+,20+部分緩解3(12%)8,12,12疾病穩(wěn)定0疾病進展16(62%)未評估4(15%)第68頁,共77頁，2024年2月25日，星期天復發(fā)或難治性外周或皮膚T細胞淋巴瘤

HDACIBelinostat(PXD101)II期試驗

Response*CRPRSDCTCLsubtype(n=20)MF(n=10)Sézary(n=7)ALCL(n=2)SCPL(n=1)100102110085201PTCLsubtype(n=12)PTCL-u(n=7)ALCL(n=2)ATCL(n=2)NK-TCL(n=1)220000000041201Advaniet.al.ASH2007,Abstract#3453療效持續(xù)時間，CTCL=中位17周PTCL=18+、21+周Belinostat在21天療程中的第1-5天每天1次以1000mg/m2

的劑量輸注30分鐘Grade3/4AdverseEventsN(n=32)FatigueInfectionSkinlesionEdemaPruritis21312各級惡心(66%)和疲乏(47%)常見1例死亡：室顫第69頁,共77頁，2024年2月25日，星期天HDAC抑制劑惡性腫瘤HDAC活性增高，導致腫瘤抑制基因表達減少，細胞增殖失調，細胞存活時間延長HDAC抑制劑表現(xiàn)出多重抗腫瘤效應誘導產(chǎn)生腫瘤抑制基因選擇性腫瘤細胞凋亡SAHA對皮膚T細胞淋巴瘤有臨床活性，需要進一步的研究。第70頁,共77頁，2024年2月25日，星期天地尼白介素－白喉毒素連接物

(DenileukinDiftitox)第71頁,共77頁，2024年2月25日，星期天地尼白介素－白喉毒素的有效性和安全性

CD25+皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)III期、雙盲、安慰劑對照研究Negro-Vilaretal,ASCO2007,Abstract8026CTCL患者隨機分組L4389-11研究(n=144)L4389-14研究