抗血小板聚集藥物

2021/3/29星期一1主要內(nèi)容1概述抗血小板聚集藥物2前沿進展322021/3/29星期一2動脈粥樣硬化和血栓形成是一個進行性過程正常無臨床特征

心絞痛

TIA

間歇性跛行年齡增長脂紋纖維斑塊粥樣硬化斑塊斑塊破裂/裂紋和血栓形成心肌梗死中風嚴重下肢缺血心血管死亡2021/3/29星期一3凝血因子凝血因子維生素K-依賴凝血因子XXa凝血酶原II凝血酶IIa纖維蛋白原纖維蛋白血小板血管壁膠原組織因子內(nèi)源途徑外源途徑共同通路血栓血栓形成瀑布-2種成分：細胞(血小板)和血漿(凝血因子)2021/3/29星期一4動脈粥樣硬化血栓形成的臨床表現(xiàn)

DrouetL.CerebrovascDis

2002;13(suppl1):1–6短暫性腦缺血缺血性腦卒中ACS：UA、MI外周動脈疾?。洪g歇性跛行靜息痛壞疽壞死ACS中血栓形成是全身動脈粥樣硬化血栓形成在心血管系統(tǒng)的體現(xiàn)。2021/3/29星期一5動脈血栓性疾病主要采用抗血小板治療6動脈血栓：血流速度快，富含血小板，纖維蛋白相對較少?？寡“逯委熡糜趧用}血栓性疾病的預防和治療。靜脈血栓：血流速度慢，富含纖維蛋白和紅細胞，血小板減少?？鼓委熤饕糜陟o脈血栓性疾病的預防和治療。附壁血栓：（心房心室中）血栓較大，比較復雜，未形成血栓時危險度低，以預防為主，治療以抗血小板為主；已形成血栓時危險度高，治療以抗凝為主。2021/3/29星期一6抗血小板聚集藥物的分類1、血栓素A2抑制劑：阿司匹林。2、磷酸二酯酶抑制劑：雙嘧達莫、西洛他唑。3、二磷酸腺苷(ADP)P2Y12受體拮抗劑：噻吩吡啶類藥物：噻氯匹定、氯吡格雷、普拉格雷。非噻吩吡啶類藥物：替格瑞洛。4、血小板糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑：非特異性結(jié)合的嵌合單克隆抗體：阿昔單抗。特異性結(jié)合的低分子多肽：依替巴肽。非肽類拮抗劑藥物：替羅非班、拉米非班。72021/3/29星期一7

口服抗血小板藥的歷史藥物獲SFDA批準的時間1961198819911997200920112014雙嘧達莫阿司匹林噻氯匹定氯吡格雷西洛他唑普拉格雷替格瑞洛沃拉帕沙FDA批準2021/3/29星期一8阿司匹林

9負荷量：300mg嚼服，或250~500mg快速iv，維持量：75~100mg終生口服禁忌：活動性消化道出血、阿司匹林過敏、曾服阿司匹林不能耐受，嚴重肝病沒必要強調(diào)最佳服藥時間：夜間血液粘度高，血小板易于聚集，理論上晚上服用最佳，但無循證醫(yī)學證據(jù)；阿司匹林的作用為持續(xù)性。2021/3/29星期一9雙嘧達莫10機制：抑制血小板粘附（1）抑制磷酸二酯酶活性，增加cAMP（2）增強內(nèi)源性PGI2，抑制腺苷再攝取。應用：（1）人工心臟瓣膜，與阿司匹林或華法林聯(lián)用

（2）周圍血管病

（3）不能耐受阿司匹林患者不良反應：頭痛，潮紅，眩暈2021/3/29星期一10西洛他唑

11（1）

可逆性血小板抑制劑，吸收后6小時內(nèi)發(fā)揮抗血小板作用，停藥后48h內(nèi)血小板凝集恢復到用藥前水平。肝臟代謝。腎臟排泄。該藥耐受性好，不良反應少，危險性低。（2）100mg，每日1-2次。用藥過程中可出現(xiàn)頭暈、頭痛、心悸等現(xiàn)象，可能和西洛他唑的擴張血管作用有關，大多為一過性。2021/3/29星期一11硫酸氫氯吡格雷12氯吡格雷是一種前體藥，經(jīng)腸道吸收后約85-90%直接被酯化為無活性產(chǎn)物，僅10-15%通過肝細胞CYP代謝成為活性產(chǎn)物，因此特別是CYP2C19對氯吡格雷活化的作用至關重要。血漿消除半衰期為6-8h，活性代謝物半衰期為30分鐘，活性代謝物與血小板P2Y12受體不可逆結(jié)合，使血小板永久失活?？诜?小時或起效，健康人服用50-100mg氯吡格雷后第2天產(chǎn)生25-30%抑制率，第3-7天達到穩(wěn)態(tài)（40-60%）抑制率，停藥5天恢復。負荷量300mg快速起效，3小時內(nèi)達到全面抑制血小板聚集，一般先采用300mg負荷劑量，然后每日75mg至少1個月，可持續(xù)9個月。女性作用弱于男性，腎功能障礙病人作用減弱。2021/3/29星期一12普拉格雷

13第三代ADP受體拮抗劑，在肝臟代謝時幾乎不產(chǎn)生非活性代謝物，故療效優(yōu)于氯吡格雷，但出血風險亦有所增加。此外，氯吡格雷抵抗患者不會發(fā)生普拉格雷抵抗。在我國尚未上市。多項臨床試驗顯示首劑給與60mg負荷劑量，隨后天天給與10mg維持劑量的普拉格雷可比首劑300mg負荷劑量，隨后天天給與75mg維持劑量的氯吡格雷產(chǎn)生更快、更強、更持久的血小板聚集抑制作用。2021/3/29星期一13替格瑞洛14主要代謝產(chǎn)物能可逆地與血小板P2Y12ADP受體相互作用，阻斷信號傳導和血小板活化?？娠埱盎蝻埡蠓?。起始劑量為單次負荷量180mg，此后每次1片，每日2次。主要是出血風險2021/3/29星期一14替格瑞洛的優(yōu)勢及臨床意義抗血小板凝集力強，用藥時起效快；停藥時失效快，作用持續(xù)時間短。抑制血小板聚集是可逆的，直接活性藥物，受干擾的因素小，效果穩(wěn)定。上述特性對于外傷止血，急診手術(shù)至關重要。152021/3/29星期一15藥物的分類比較藥物項目氯吡格雷普拉格雷替格瑞洛抗血小板的作用方式不可逆不可逆可逆抗血小板的作用強度中等強強出血風險有升高升高是否前體藥物是是非起效時間2-4h30min30min作用持續(xù)時間3-10天5-10天3-4天急診CABG停藥時間5天7天1天2021/3/29星期一16藥物的分類比較

17阿司匹林氯吡格雷替格瑞洛分類乙酰水楊酸類噻吩并吡啶類三唑嘧啶類作用機制抑制COX-1酶抑制ADPP2Y12受體抑制ADPP32Y12受體可逆性不可逆不可逆可逆激活前體藥物，受代謝限制活性產(chǎn)物半衰期3-5小時6h，活性代謝產(chǎn)物為30min7.2h，活性代謝產(chǎn)物為8.5h起效時間2-4h30min作用持續(xù)時間3-10天3-4天2021/3/29星期一1718阿司匹林導致消化道損傷的機制包括局部作用和全身作用，而ADP受體拮抗劑可阻礙已受損消化道黏膜的愈合。阿司匹林所致消化道損傷的初期癥狀易被忽視，故一旦出血危險較高，對于有用藥史的患者，不應忽視任何癥狀及體征變化。阿司匹林導致的消化道損傷風險隨患者年齡和藥物劑量增加而明顯增加，合并Hp感染和聯(lián)合用藥也增加其危險性。《抗血小板藥物消化道損傷的預防和治療》中國專家共識(2012更新版)2021/3/29星期一18抗血小板藥物消化道損傷的預防和治療192021/3/29星期一1920(1)為減少抗血小板藥物的消化道損傷，應規(guī)范使用抗血栓藥物，并按流程對高?；颊哌M行評估和篩查；(2)嚴格掌握長期聯(lián)合應用抗血栓藥物的適應證，并調(diào)整至最低有效劑量；(3)建議對長期服用抗血小板藥物的患者篩查并根除Hp，對高?；颊咄瑫r給予有效抑酸藥物，首選PPI，不能耐受PPI者，可給予H2RA。2009年至今，美國FDA與歐盟相繼警示氯吡格雷不要與奧美拉唑(及埃索美拉唑)聯(lián)合應用，但是不包括其他PPI。《抗血小板藥物消化道損傷的預防和治療》中國專家共識(2012更新版)2021/3/29星期一20氯吡格雷21由于氯吡格雷部分由CYP2C19代謝為活性代謝物，使用抑制此酶活性的藥物將導致氯吡格雷活性代謝物水平的降低并降低臨床有效性。不推薦與抑制CYP2C19的藥物（如奧美拉唑、埃索美拉唑）聯(lián)用《抗血小板藥物消化道損傷的預防和治療》中國專家共識(2012更新版)2021/3/29星期一21氯吡格雷22PPI是心肌梗死的一項獨立危險因素，對有心血管高危因素的人群，選擇PPI應慎重。藥理學研究證實不同PPI對氯吡格雷抗血小板作用的影響存在差異，但尚無臨床預后終點研究證據(jù)，對于服用氯吡格雷患者，臨床醫(yī)師應遵循藥物說明書，選擇沒有爭議的PPI；建議根據(jù)患者具體情況，決定PPI聯(lián)合應用的時間，高?；颊呖稍诳寡“逯委煹那?個月聯(lián)合使用PPI。6個月后改為H2受體拮抗劑或間斷服用PPI。

《抗栓治療消化道損傷防治中國專家建議（2016)》2021/3/29星期一22232021/3/29星期一23氯吡格雷應避免與磺脲類降糖藥物合用24合用磺脲類降糖藥物：例如格列本脲、格列齊特、格列吡嗪等，使接受氯吡格雷抗血小板聚集治療的患者出現(xiàn)高血小板反應性的風險增加。藥物相互作用機制不明確，可能與肝藥酶之間存在競爭性抑制其代謝成活化產(chǎn)物。2021/3/29星期一24252021/3/29星期一25262021/3/29星期一2627（1）發(fā)生消化道損傷后是否停用抗血小板藥物需權(quán)衡患者的血栓和出血風險；（2）對于阿司匹林導致的消化道潰瘍、出血患者，不建議氯吡格雷替代阿司匹林，建議阿司匹林聯(lián)合PPI；（3）發(fā)生潰瘍、出血的患者，應積極給予抑酸藥和胃黏膜保護劑，首選PPI，并根除Hp，必要時輸血。（4）雙聯(lián)抗血小板治療時，如需合用PPI，建議連續(xù)使用不超過6個月，此后可換用H2RA或間斷使用PPI。（5）臨床醫(yī)生和患者均需注意監(jiān)測長期服用抗血小板藥物治療時的消化道損傷，注意有無黑便，定期行糞便潛血及血常規(guī)檢查。2021/3/29星期一2728

阿司匹林和氯吡格雷作為2類最常用的抗血小板藥物，是目前ACS和PCI術(shù)后預防血栓事件的基石。研究發(fā)現(xiàn)，個體對抗血小板治療的反應性差異與血栓、出血等不良事件顯著相關。結(jié)合國內(nèi)患者實際情況，制定以下專家建議：2021/3/29星期一28調(diào)整阿司匹林劑量29建議：在與P2Y12抑制劑合用時，即使血小板功能檢測結(jié)果提示阿司匹林治療反應不佳，也不推薦增加阿司匹林劑量（超過100mg/天）《抗血小板藥物治療反應多樣性臨床檢測和處理的中國專家建議》，中華心血管病雜志編輯委員會2021/3/29星期一29調(diào)整氯吡格雷維持量30建議：（1）對于常規(guī)劑量氯吡格雷治療無反應或低反應者，尤其是合并糖尿病患者，不推薦首選增加氯吡格雷劑量，應優(yōu)先選用新型P2Y12抑制劑替代治療。（2）如存在出血高危因素，或因其他原因不能接受新型P2Y12抑制劑治療，可根據(jù)血小板功能、CYP2C19基因型和臨床特點（如有無糖尿病等）增加氯吡格雷劑量《抗血小板藥物治療反應多樣性臨床檢測和處理的中國專家建議》，中華心血管病雜志編輯委員會2021/3/29星期一30其他P2Y12抑制劑治療31建議：（1）對于ACS接受PCI的患者，氯吡格雷和新型P2Y12抑制劑（如替格瑞洛等）均為一線用藥，在實際選擇時應充分權(quán)衡血栓和出血風險。臨床和病變特點以及血小板功能、基因多態(tài)性檢測結(jié)果提示缺血風險較高者，建議首選新型P2Y12抑制劑；而出血風險較高者（高齡、卒中使、既往出血史、嚴重貧血、或血小板數(shù)量和功能降低），建議首選氯吡格雷。（2）對于穩(wěn)定性心絞痛接受非復雜PCI的患者，因血栓風險較低，推薦首選氯吡格雷?！犊寡“逅幬镏委煼磻鄻有耘R床檢測和處理的中國專家建議》，中華心血管病雜志編輯委員會2021/3/29星期一3132雙聯(lián)治療基礎上加用西洛他唑西洛他唑作為PCI術(shù)后抗血小板藥物之一，在東亞國家的應用多于歐美。許多研究