藥物制劑分析

原料藥：主藥+雜質(zhì)制劑：主藥（復方、單方）+雜質(zhì)+輔料

劑型

第一節(jié)藥物制劑分析的特點第2頁,共49頁，2024年2月25日，星期天

可采用原料藥的鑒別方法但當輔料對主藥的鑒別試驗有干擾時，不能直接采用

如：阿司匹林片不用IR鑒別

先消除輔料的干擾改用具有分離能力的方法1.藥物制劑的鑒別特點第3頁,共49頁，2024年2月25日，星期天雜質(zhì)檢查雜質(zhì)檢查項目：

檢查在制劑的制備和貯藏過程中可能產(chǎn)生的雜質(zhì)

葡萄糖注射液:5-羥甲基糠醛（原料不檢），重金屬雜質(zhì)限量的要求：

阿司匹林“水楊酸”≤0.1%

阿司匹林片“水楊酸”≤0.3%劑型方面的常規(guī)檢查保證藥物制劑的均一性、安全性、有效性2.藥物制劑的檢查特點第4頁,共49頁，2024年2月25日，星期天

測定方法可能不同

輔料、共存成分有干擾：專屬性

預處理

主成分含量低：靈敏度硫酸阿托品原料：非水滴定法片劑：酸性染料比色法3.藥物制劑的含量測定特點第5頁,共49頁，2024年2月25日，星期天含量表示方法不同注射劑：片劑：第6頁,共49頁，2024年2月25日，星期天含量合格范圍不同原料%

片劑標示量的%阿司匹林≥99.595.0-105.0VitB1≥99.090.0-110.0VitC≥99.093.0-107.0第7頁,共49頁，2024年2月25日，星期天第二節(jié)片劑分析一．劑型檢查口服普通片的常規(guī)檢查

1．重量差異

uniformityofmass,weight(mass)variation

定義：按規(guī)定方法稱量，每片重量與平均片重之間

的差異。目的：通過控制各片重量的一致性→控制片劑中藥

物含量的均勻程度→保證用藥劑量的準確。

第8頁,共49頁，2024年2月25日，星期天糖衣片、腸溶衣：包衣前檢查片芯的重量差異，合格后才能包衣，包衣后不再檢查重量差異。薄膜衣片：包薄膜衣后檢查重量差異并符合規(guī)定.測定：

取20片，測定每片重量與平均重量之間的差異，按規(guī)定判斷。規(guī)定：標示量＞25mg或主要含量＞25%（g/g)的片劑

檢查重量差異。第9頁,共49頁，2024年2月25日，星期天2．崩解時限disintegration定義:口服固體制劑于規(guī)定條件下全部崩解溶散或成碎粒，并全部通過篩網(wǎng)除（不溶性包衣材料或破碎的膠囊殼外）所需的時間限度。

目的：控制片劑的質(zhì)量，保證藥物療效測定：崩解儀6片→同時測定

不合格時另取6片復試

.第10頁,共49頁，2024年2月25日，星期天規(guī)定：37℃素片≤15′

薄膜衣片≤30′

糖衣片≤60′

腸溶衣片=120′完整(9→1000鹽酸液)≤60′崩解(pH6.8磷酸鹽緩沖液)15-25℃泡騰片≤5′

第11頁,共49頁，2024年2月25日，星期天含量均勻度和溶出度檢查1.含量均勻度

contentuniformity定義:

小劑量或單劑量的固體制劑、半固體制劑和非均相液體制劑的每片（個）含量符合標示量的程度。

規(guī)定：凡檢查此項的制劑不再檢查重量差異第12頁,共49頁，2024年2月25日，星期天標示量≤25mg或主要含量≤25%（g/g)的片劑應檢查。對于藥物的有效濃度與毒副反應濃度比較接近的品種，應檢查。急救藥品、毒劇藥品，應檢查。第13頁,共49頁，2024年2月25日，星期天方法與計算（以標示量=100為參照值）：

取10片（個），用規(guī)定的含量測定方法分別測定每片（個）藥品以標示量為100的相對含量X然后計算

A+1.80S

=？

S=標準差第14頁,共49頁，2024年2月25日，星期天判斷標準：（1）A+1.80S≤15.0符合規(guī)定（2）A+S＞15.0不符合規(guī)定（3）A+1.80S＞15.0,且A+S≤15.0

另取20片復試,按30片計：

A+1.45S≤15.0符合規(guī)定（若改變限度，則改15.0）第15頁,共49頁，2024年2月25日，星期天2.溶出度dissolution定義：

在規(guī)定條件下，藥物從片劑等固體制劑中溶出的速率和程度。規(guī)定：

主要用于難溶性藥物的固體制劑。凡檢查溶出度的制劑，不再檢查崩解時限。第16頁,共49頁，2024年2月25日，星期天溶出過程第17頁,共49頁，2024年2月25日，星期天

*溶出速率的數(shù)學表達式:dW/dt=KS(Csat―Csol)(Noyes-Whiteney方程)

K：溶出速率常數(shù)，S：固體藥物表面積，Csat：藥物飽和溶液濃度，Csol：任一時間藥物溶液濃度

*溶出介質(zhì)的量至少為藥物全部溶解時介質(zhì)用量的3倍以上，以接近藥物溶出的最佳條件（即漏槽條件），使Csat》Csol，則：

dW/dt=KS

Csat

藥物溶出理論:第18頁,共49頁，2024年2月25日，星期天影響固體制劑藥物溶出的因素：*固體藥物表面積*藥物的理化性質(zhì)溶解度水合狀態(tài):

通常，無水藥物比水合藥物有更大的溶解度

晶型：晶型不同，則溶解度可能不同

*制劑處方和工藝第19頁,共49頁，2024年2月25日，星期天測定方法:

藍法，漿法，小杯法

取6片（個）分別置溶出度儀的6個吊籃（或燒杯）中，37±0.5℃恒溫下，在規(guī)定的溶液里按規(guī)定的轉(zhuǎn)速操作，在規(guī)定時間內(nèi)測定藥物的溶出量.第20頁,共49頁，2024年2月25日，星期天國際上通常采用的四種溶出介質(zhì)pH1.2的溶液：

氯化鈉2.0g，加水適量溶解，加鹽酸7ml，再加水稀釋至1000mlpH4醋酸鹽緩沖液：

0.05mol/L乙酸-0.05mol/L乙酸鈉（16.4:3.6,v/v）pH6.8磷酸鹽緩沖液：

磷酸二氫鉀3.4g和無水磷酸氫二鈉3.55g，加水適量溶解并定容至1000ml，再稀釋1倍水第21頁,共49頁，2024年2月25日，星期天

第22頁,共49頁，2024年2月25日，星期天注意事項:溶出儀應平穩(wěn)嚴禁無水升溫；水循環(huán)后，才能加熱防止攪拌槳擊破溶出杯：轉(zhuǎn)桿在升降過程中需擰緊轉(zhuǎn)籃應干燥調(diào)中心度、槳葉或網(wǎng)籃高度選擇合適的取樣針墊、取樣針取樣和補液的速度要快試驗結(jié)束后按STOP鍵，待畫面消失后，切斷電源

先清洗轉(zhuǎn)藍或轉(zhuǎn)軸，再取出杯子進行清洗。第23頁,共49頁，2024年2月25日，星期天往復筒法

USPApparatus3美國藥典方法：第24頁,共49頁，2024年2月25日，星期天流通池法

USPApparatus4第25頁,共49頁，2024年2月25日，星期天槳碟法

USPApparatus5圓筒法

USPApparatus6第26頁,共49頁，2024年2月25日，星期天

振動幅度：19±1毫米振動頻率：30次/分鐘溶劑體積：250毫升以內(nèi)采樣時間點個數(shù)：視設(shè)備狀況及制劑要求而定控制盒機械托架加熱器往復架法

USPApparatus7第27頁,共49頁，2024年2月25日，星期天3.釋放度定義：

在規(guī)定溶劑中，藥物從緩釋制劑、控釋制劑、腸溶制劑等口服制劑以及透皮制劑中釋放的速率和程度。緩釋制劑、控釋制劑釋放度的測定：

儀器和方法同溶出度的籃法但至少采用3個時間點取樣。p473

突釋釋藥特性釋藥是否完全第28頁,共49頁，2024年2月25日，星期天腸溶制劑釋放度的測定：

漿法

先以0.1mol/L的鹽酸為介質(zhì)：

溶出不得大于標示量的10%再以磷酸鹽緩沖液（pH6.8）為介質(zhì)透皮制劑釋放度的測定：

小杯法第29頁,共49頁，2024年2月25日，星期天二、含量測定糖類的干擾及其排除乳糖

糖類的水解產(chǎn)物葡萄糖

干擾：氧化還原滴定排除：過濾改用弱氧化劑，并做陰性對照試驗還原性第30頁,共49頁，2024年2月25日，星期天例：硫酸亞鐵片的含量：鈰量法

硫酸亞鐵原料：高錳酸鉀法第31頁,共49頁，2024年2月25日，星期天硬脂酸鎂的干擾及其排除1.鎂離子干擾配位滴定

掩蔽法排除:

pH6-7.5時，酒石酸可掩蔽Mg2+

第32頁,共49頁，2024年2月25日，星期天2.硬脂酸根離子干擾非水溶液滴定法

排除干擾：掩蔽法酒石酸、草酸等掩蔽，生成難溶性的酒石酸鎂（草酸鎂）和硬脂酸，不干擾測定。提取分離法UV法：硬脂酸鎂無UV吸收第33頁,共49頁，2024年2月25日，星期天滑石粉等水不溶附加劑的干擾及其排除

排除：

過濾法：水溶性藥物提取分離法第34頁,共49頁，2024年2月25日，星期天一、劑型檢查1．注射液的裝量

extractablevolumeofparenteralpreparation

用干燥注射器及針頭抽取檢查。2．注射用無菌粉末的裝量差異：

用分析天平精密稱定檢查用5瓶，復試用10瓶

第三節(jié)注射劑分析第35頁,共49頁，2024年2月25日，星期天3.滲透壓摩爾濃度osmolality滲透：溶劑通過半透膜由低濃度溶液向高濃度溶液擴散的現(xiàn)象。滲透壓：阻止?jié)B透所需施加的壓力

以滲透壓摩爾濃度表示

凡處方中添加了滲透壓調(diào)節(jié)劑的制劑，均應控制其滲透壓摩爾濃度。第36頁,共49頁，2024年2月25日，星期天4．可見異物foreigninsolublematter

檢查50μm以上的微粒燈檢法：裝有日光燈的傘棚式裝置（黑色不反光背景）光強1000-1500lx→無色溶液注射劑

2000-3000lx→有色溶液注射劑

粉針劑：先用規(guī)定量的溶劑完全溶解藥粉，再按水針劑的方法檢查。光散射法:激光照射不溶性微粒產(chǎn)生散射散射光能量與不溶性微粒大小有關(guān)第37頁,共49頁，2024年2月25日，星期天

5．不溶性微粒sub-visibleparticleorinsolubleparticlatematter

檢查50μm以下的微粒

光阻法

顯微計數(shù)法第38頁,共49頁，2024年2月25日，星期天6．無菌檢查sterility

陰性對照：相應溶劑和稀釋劑陽性對照：對照菌液1）直接接種法：

用于非抗菌作用的供試品。2）薄膜過濾法：

適用于有抗菌作用的供試品藥物被濾出微生物被截留在濾膜中第39頁,共49頁，2024年2月25日，星期天7．熱原或細菌內(nèi)毒素1）細菌內(nèi)毒素

bacterialendotoxins

細菌細胞壁的組分，由脂多糖組成

檢查：

凝膠法：凝膠限度試驗、凝膠半定量試驗光度測定法：濁度法、顯色基質(zhì)法2）熱原pyrogen:

藥品中含有的能引起體溫升高的雜質(zhì)檢查：家兔法第40頁,共49頁，2024年2月25日，星期天二．含量測定抗氧劑的干擾及其排除

1．常用抗氧劑：Na2SO3

NaHSO3

Na2S2O3

Na2S2O5

VitC第41頁,共49頁，2024年2月25日，星期天2．干擾與其消除1）UV法

如VitCλmax=243nm

消除：避開干擾物的最大吸收2）氧化還原滴定法如干擾碘量法，溴量法，鈰量法，亞硝酸鈉法等的測定第42頁,共49頁，2024年2月25日，星期天排除1：加掩蔽劑

丙酮或甲醛

丙酮或甲醛可掩蔽Na2SO3

，NaHSO3

和Na2S2O5注:甲醛也是還原劑，用作掩蔽劑時，宜選氧化性弱的滴定劑測定藥物含量。第43頁,共49頁，2024年2月25日，星期天排除2：加酸分解（使抗氧劑分解）

Na2SO3，NaHSO3，Na2S2O3

和Na2S2O5

均可被強酸分解反應式：Na2SO3+2HCl→2NaCl+H2O+SO2↑NaHSO3+HCl→NaCl+H2O+SO2

↑Na2S2O3+2HCl→2NaCl+H2O+S+SO2↑Na2S2O5+2HCl→2NaCl+H2O+2SO2↑第44頁,共49頁，2024年2月25日，星期天排除3：加弱氧化劑氧化常用弱氧化劑：H2O2、HNO3可和強還原劑（抗氧劑）發(fā)生反應，但不和藥