藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)

藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)?zāi)康氖峭ㄟ^實(shí)驗(yàn)加深理解藥物化學(xué)的基本理論和基

本知識(shí)，掌握合成藥物的基本方法；掌握對(duì)藥物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾的基本

方法，了解拼合原理在藥物化學(xué)中的應(yīng)用；進(jìn)一步鞏固有機(jī)化學(xué)實(shí)驗(yàn)

的操作技術(shù)及有關(guān)理論知識(shí)，培養(yǎng)學(xué)生理論聯(lián)系實(shí)際的作風(fēng)，實(shí)事求

是，嚴(yán)格認(rèn)真的科學(xué)態(tài)度與良好的工作習(xí)慣。

在教學(xué)過程中，根據(jù)不同題目，對(duì)學(xué)生有不同的要求。根據(jù)第一

次課的實(shí)際情況盡量多的開展試驗(yàn)，力求選擇性地完成1/3的實(shí)驗(yàn)科

目?jī)?nèi)容。

基本要求是課前作好預(yù)習(xí)，查閱有關(guān)文獻(xiàn)和數(shù)據(jù)，了解實(shí)驗(yàn)的基

本原理和方法，課后認(rèn)真書寫實(shí)驗(yàn)報(bào)告。

本實(shí)驗(yàn)教材要在使用過程中不斷總結(jié)經(jīng)驗(yàn)，收集反映，以便進(jìn)一步

修正提高。

目錄

實(shí)驗(yàn)一阿司匹林的合成....................................1

實(shí)驗(yàn)二撲炎痛的合成......................................3

實(shí)驗(yàn)三水楊酰苯胺的合成.................................6

實(shí)驗(yàn)四阿司匹林鋁的合成.................................9

實(shí)驗(yàn)五苯妥英鋅的合成...................................12

實(shí)驗(yàn)六苯妥英鈉的合成...................................15

實(shí)驗(yàn)七苯佐卡因的合成...................................18

實(shí)驗(yàn)八磺胺人■鋅和磺胺喀和銀的合成...................22

實(shí)驗(yàn)九琥珀酸喘通的合成................................24

實(shí)驗(yàn)十磺胺醋酰鈉的合成................................26

實(shí)驗(yàn)H""一巴比妥的合成..................................30

實(shí)驗(yàn)十二鹽酸普魯卡因的合成............................34

實(shí)驗(yàn)十三鹽酸普魯卡因穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)........................38

實(shí)驗(yàn)十四對(duì)氨基水楊酸鈉穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn).....................41

實(shí)驗(yàn)十五二氫毗咤鈣離子拮抗劑的合成...................43

實(shí)驗(yàn)十六氯霉素的合成..................................45

實(shí)驗(yàn)十七氟哌酸的合成..................................55

實(shí)驗(yàn)十八地巴哇的合成..................................65

實(shí)驗(yàn)十九亞胺-154的合成的合成.........................68

附錄重要的實(shí)驗(yàn)方法.....................................70

重要實(shí)驗(yàn)方法的預(yù)實(shí)驗(yàn)

一、液體化合物的分離與提純方法

有機(jī)合成產(chǎn)生的液體化合物其分離純化一般采用蒸儲(chǔ)的方法。根

據(jù)待分離組分和理化性性質(zhì)的不同，蒸儲(chǔ)可以分為簡(jiǎn)單蒸儲(chǔ)和精儲(chǔ)

（分馀）；根據(jù)裝置系統(tǒng)內(nèi)的壓力不同又可分為常壓和減壓蒸餌。對(duì)于

沸點(diǎn)差極小的組分分離或?qū)Ξa(chǎn)物純度要求極高的分離，則可應(yīng)用高真

空技術(shù)。參見《有機(jī)化學(xué)實(shí)驗(yàn)》。

二、固體化合物的提純方法

化學(xué)合成藥物的純度和質(zhì)量是關(guān)系到人身安危的重大問題。為了

獲得高純度的藥品，對(duì)最終成品及關(guān)鍵中間體必須進(jìn)行提純和精制。

固體物質(zhì)一般采用結(jié)晶（重結(jié)晶、分級(jí)結(jié)晶等）或升華的方法進(jìn)行純

化。參見《有機(jī)化學(xué)實(shí)驗(yàn)》。

三、常用色譜方法

色譜（又稱層析）是一種物理的分離方法。它的分離原理是使混

合物中各組分在兩相間進(jìn)行分配，其中一相是不動(dòng)的，稱為固定相，

另一相是攜帶混合物流過此固定相的流體，稱為流動(dòng)相。當(dāng)流動(dòng)相中

所含混合物經(jīng)過固定相時(shí)，就會(huì)與固定相發(fā)生作用。由于各組分在性

質(zhì)和結(jié)構(gòu)上有差異，與固定相發(fā)生作用的大小、強(qiáng)弱也有差異，因此

在同一推動(dòng)力作用下，不同組分在固定相中的滯留時(shí)間有長(zhǎng)有短，從

而按先后不同的次序從固定相中流出。這種借助在兩相間分配差異而

使混合物中各組分分離的技術(shù)，稱為色譜法。

（-）薄層色譜

薄層色譜（TLC）是一種簡(jiǎn)單實(shí)用的實(shí)驗(yàn)技術(shù)，屬固液層析。

一般薄層色譜的固定相是硅膠或氧化鋁，屬吸附層析。在層析過

程中，吸附劑對(duì)樣品中各組分的吸附力不同，當(dāng)展開劑流過時(shí)，各組

分被展開劑從吸附劑上解析下來的難易程度不同，從而造成各組分移

動(dòng)時(shí)的速度差別，而達(dá)到分離的目的。

薄層色譜可以用來分離混合物、鑒定精制化合物、測(cè)量混合物中

各組分的含量、測(cè)定樣品純度。其展開時(shí)間短，幾十分鐘就能達(dá)到分

離目的，分離效率高，還可用制備板分離兒毫克到兒百毫克的樣品。

在藥物合成實(shí)驗(yàn)中，還常用來跟蹤反應(yīng)進(jìn)程和確定反應(yīng)的終點(diǎn)。薄層

色譜特別適用于揮發(fā)性小的化合物以及在高溫下化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定的化

合物的分析。

(-)柱層析色譜

柱層析色譜是通過層析柱來實(shí)現(xiàn)分離的，主要用于大量化合物的

分離。層析柱內(nèi)裝有固體吸附劑，也就是固定相，如氧化鋁或硅膠等。

液體樣品從柱頂加入，在柱的頂部被吸附劑吸附，然后從柱的頂部加

入有機(jī)溶劑也就是展開劑進(jìn)行洗脫。由于吸附劑對(duì)各組分的吸附能力

不同，各組分以不同速度下移，被吸附較弱的組分在流動(dòng)相里的含量

較高，以較快的速度下移。各組分隨溶劑按一定順序從層析柱下端流

出，分段收集流出液，再用薄層色譜來鑒定各組分。

柱層析的分離條件可以套用該樣品的薄層色譜條件，分離效果亦

相同。

(三)紙層析色譜

紙層析是以濾紙為載體，用一定的溶劑系統(tǒng)展開而達(dá)到分離、分

析目的的層析方法。此法可用于定性，亦可用于分離制備微量樣品。

紙層析的原理是分配層析。濾紙是載體，水為固定相，展開劑為流動(dòng)

相。試樣在固定相水與流動(dòng)相展開劑之間連續(xù)抽提，依靠溶質(zhì)在兩相

間的分配系數(shù)不同而達(dá)到分離的目的。物質(zhì)在兩相之間有固定的分配

系數(shù)，在紙層析色譜上也有固定的比移值。

紙層析色譜法的一般操作時(shí)，將待試樣品溶于適當(dāng)溶劑，點(diǎn)樣于

濾紙一端，另用適當(dāng)挑選的溶劑系統(tǒng)，從點(diǎn)樣的--端通過毛細(xì)現(xiàn)象向

另一端展開。展開完畢，濾紙取出陰干，以適當(dāng)顯色劑顯色，即得紙

層析色譜。樣品層析往往用比移值Rf來表示某一化合物在紙層析色譜

中的位置。

（四）高效液相色譜

高效液相色譜（HPLC）是一種具有高靈敏度、高選擇性的高效、

快速分離分析技術(shù)，廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥分析的各個(gè)領(lǐng)域。在藥品質(zhì)量控

制如主要成分的定性定量分析、雜質(zhì)的限量檢查和測(cè)定、穩(wěn)定性考察

等、藥物合成反應(yīng)的監(jiān)測(cè)、藥物體內(nèi)過程和代謝動(dòng)力學(xué)研究、中藥的

成分研究及人體內(nèi)源活性物質(zhì)的測(cè)定中，HPLC都是重要的分析手段。

例如，隹腎上腺素受體拮抗劑類藥物均為手性分子的外消旋體，

其對(duì)映異構(gòu)體的藥效學(xué)差異顯著。近年來在這些藥物的對(duì)映體選擇性

HPLC分析方法研究上取得了令人矚目的進(jìn)展。常見的HPLC手性拆

分方法有手性固定相直接拆分法、手性試劑衍生化法和手性流動(dòng)相添

加法。

例如，采用柱前衍生化測(cè)定普奈洛爾對(duì)映體：

1.色譜條件：

色譜柱：MicroPakSPC&柱（15mmX14mm）

流動(dòng)相：醋酸鈉（0.02mol/L,pH4.0）一乙睛（30:70）

流速：2mL/min

檢測(cè)：熒光，265nm/345nm。

2.樣品測(cè)定：樣品經(jīng)硼酸-磷酸二氫鈉緩沖液（0.10mol/L,pH用

氫氧化鈉調(diào)至8.5）稀釋，混合后取樣品溶液20HL，加入（+）-1-

（9-勿基）-乙基甲酰氯（FLEC）衍生化試劑20HL，反應(yīng)10min后，

取10注進(jìn)樣。保留時(shí)間：（-）-普奈洛爾衍生物為6.5490!吊；（+）-

普蔡洛爾衍生物為7.070min；FLEC為12.1min。

四、光學(xué)異構(gòu)藥物的拆分

藥物的立體結(jié)構(gòu)與生物活性密切相關(guān)。含手性中心的藥物，其對(duì)

映體之間的生物活性往往有很大的差異。研究表明藥物立體異構(gòu)體藥

效差異的主要原因是他們與受體結(jié)合的差異。

近年來人們對(duì)光學(xué)異構(gòu)體間的藥效有了長(zhǎng)足的認(rèn)識(shí)，以單一異構(gòu)

體供藥用已引起各方面的重視，今后的新藥研制將日益朝著單一對(duì)應(yīng)

體藥物的方向發(fā)展。

對(duì)應(yīng)異構(gòu)體的藥物一般可以通過不對(duì)稱合成或拆分方法得到。然

而就目前醫(yī)藥工業(yè)生產(chǎn)而言，尚未有成熟的不對(duì)稱合成方法用于藥物

的大量生產(chǎn)，因此，拆分仍然是獲得手性藥物的重要方法。常用的光

學(xué)異構(gòu)藥物的拆分方法與拆分原理包括：

（-）播種結(jié)晶法

在外消旋體的飽和溶液中加入其中一種純的單一光學(xué)異構(gòu)體（左

旋或右旋）結(jié)晶，使溶液對(duì)這種異構(gòu)體成過飽和狀態(tài)，然后在一定溫

度下該過飽和的旋光異構(gòu)體優(yōu)先大量析出結(jié)晶，迅速過濾得到單一光

學(xué)異構(gòu)體。再往濾液中加入一定量的消旋體，則溶液中另一種異構(gòu)體

達(dá)到飽和，經(jīng)冷卻過濾后得到另一個(gè)單一光學(xué)異構(gòu)體，經(jīng)過如此反復(fù)

操作，連續(xù)拆分便可以交叉獲得左旋體和右旋體。

播種結(jié)晶法的優(yōu)點(diǎn)是不需用光學(xué)拆分劑，因此原料消耗少、成本

低。而且該法操作較簡(jiǎn)單、所需設(shè)備少、生產(chǎn)周期短、母液可套用多

次、拆分收率高。但該法僅適用于兩種對(duì)映體晶體獨(dú)立存在的外消旋

混合物的拆分，對(duì)大部分只含一個(gè)手性碳原子的互為對(duì)映體的光學(xué)異

構(gòu)藥物，無法用播種結(jié)晶法進(jìn)行拆分。另外，播種結(jié)晶法拆分的條件

控制也較麻煩，制備過飽和溶液的溫度和冷卻析晶的溫度都必須通過

實(shí)驗(yàn)加以確定，拆分所得的光學(xué)異構(gòu)體的光學(xué)純度不高。

（二）形成非對(duì)映異構(gòu)鹽法

對(duì)映異構(gòu)體一般都具有相同的理化性質(zhì)，用重結(jié)晶、分儲(chǔ)、萃取

及常規(guī)色譜法不能分離。而非對(duì)映異構(gòu)體的理化性質(zhì)有一定差異，因

此利用消旋體的化學(xué)性質(zhì)，使其與某一光學(xué)活性化合物（即拆分劑）

作用生成兩種非對(duì)映異構(gòu)鹽，再利用它們的物理性質(zhì)（如溶解度）不

同，將他們分離，最后除去拆分劑，便可以得到光學(xué)純的異構(gòu)體。目

前國(guó)內(nèi)外大部分光學(xué)活性藥物，均用此法生產(chǎn)。

（三）酶拆分法

利用酶對(duì)光學(xué)活性異構(gòu)體選擇性的酶解作用，使外消旋體中的一

個(gè)光學(xué)異構(gòu)體優(yōu)先酶解，而另一個(gè)難酶解，后者被保留而達(dá)到分離的

目的。

（四）色譜拆分法

利用氣相和液相色譜可以測(cè)定光學(xué)異構(gòu)體純度，進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室少量

樣品制備，推斷光學(xué)異構(gòu)體的構(gòu)型和構(gòu)象等。

實(shí)驗(yàn)一阿司匹林(Aspirin)的合成

一、目的要求

1.掌握酯化反應(yīng)和重結(jié)晶的原理及基本操作。

2.熟悉攪拌機(jī)的安裝及使用方法。

二、實(shí)驗(yàn)原理

阿司匹林為解鎮(zhèn)痛藥，用于治療傷風(fēng)、感冒、頭痛、發(fā)燒、神經(jīng)痛、關(guān)

節(jié)痛及風(fēng)濕病等。近年來，又證明它具有抑制血小板凝聚的作用，其治療

范圍乂進(jìn)一步擴(kuò)大到預(yù)防血栓形成，治療心血管疾患。阿司匹林化學(xué)名為

2-乙酰氧基苯甲酸，化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：

OCOCH3

COOH

阿司匹林為白色針狀或板狀結(jié)晶，mp.l35~140℃,易溶乙醇，可

溶于氯仿、乙醛，微溶于水。

合成路線如下：

OCOCH3

0C0H+◎38)2。3+CH3COOH

COOHCOOH

三、實(shí)驗(yàn)方法

(-)酯化

在裝有攪拌棒及球形冷凝器的100mL三頸瓶中，依次加入水楊酸

10g,醋酎14mL,濃硫酸5滴。開動(dòng)攪拌機(jī)，置油浴加熱，待浴溫升

至70℃時(shí)，維持在此溫度反應(yīng)30min。停止攪拌，稍冷，將反應(yīng)液傾

入150mL冷水中，繼續(xù)攪拌，至阿司匹林全部析出。抽濾，用少量稀

乙醇洗滌，壓干，得粗品。

（二）精制

將所得粗品置于附有球形冷凝器的100mL圓底燒瓶中，加入30

mL乙醇，于水浴上加熱至阿司匹林全部溶解，梢冷，加入活性碳回流

脫色10min,趁熱抽濾。將濾液慢慢傾入75mL熱水中，自然冷卻至

室溫，析出白色結(jié)晶。待結(jié)晶析出完全后，抽濾，用少量稀乙醇洗滌,

壓干，置紅外燈下干燥（干燥時(shí)溫度不超過60c為宜），測(cè)熔點(diǎn)，計(jì)

算收率。

（三）水楊酸限量檢查

取阿司匹林0.1g,加1mL乙醇溶解后，加冷水定適量，制成50

mL溶液。立即加入1mL新配制的稀硫酸鐵鍍?nèi)芤?，搖勻；30秒內(nèi)顯

色，與對(duì)于照液比較，不得更深（0.1%）o

對(duì)照液的制備：精密稱取水楊酸01g，加少量水溶解后，加入1

mL冰醋酸，搖勻；加冷水定適量，制成1000mL溶液，搖勻。精密吸

取

1mL,加入1mL乙醇，48mL水，及1mL新配制的稀硫酸鐵鍍?nèi)芤?

搖勻。

稀硫酸鐵鍍?nèi)芤旱闹苽洌喝←}酸（lmol/L）1mL,硫酸鐵錢指示

液2mL,加冷水適量，制成1000mL溶液，搖勻。

（四）結(jié)構(gòu)確證

1.紅外吸收光譜法、標(biāo)準(zhǔn)物TLC對(duì)照法。

2.核磁共振光譜法。

思考題：

1.向反應(yīng)液中加入少量濃硫酸的目的是什么？是否可以不加？為

什么？

2.本反應(yīng)可能發(fā)生那些副反應(yīng)？產(chǎn)生哪些副產(chǎn)物？

3.阿司匹林精制選擇溶媒依據(jù)什么原理？為何濾液要自然冷卻？

實(shí)驗(yàn)二撲炎痛(Benorylate)的合成

一、目的要求

1.通過乙酰水楊酰氯的制備，了解氯化試劑的選擇及操作中的

注意事項(xiàng)。

2.通過本實(shí)驗(yàn)了解拼合原理在化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾方面的應(yīng)用。

3.通過本實(shí)驗(yàn)了解Schotten-Baumann酯化反應(yīng)原理。

二、實(shí)驗(yàn)原理

撲炎痛為一種新型解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥，是由阿司匹林和撲熱息痛經(jīng)

拼合原理制成，它既保留了原藥的解熱鎮(zhèn)痛功能，又減小了原藥的毒

副作用，并有協(xié)同作用。適用于急、慢性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，風(fēng)濕痛，感

冒發(fā)燒，頭痛及神經(jīng)痛等。撲炎痛化學(xué)名為2-乙酰氧基苯甲酸-乙酰胺

基苯酯，化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：

OCOCH3

a-

COO—^J-NHCOCH

撲炎痛為白色結(jié)晶性粉末，無臭無味。mp.l74~178℃,不溶于水,

微溶于乙醇，溶于氯仿、丙酮。

合成路線如下：

COOH

+SOC12+HCI+S02

OCOCH3

OHONa

?-NaOH?

NHCOCH3NHCOCH3

ONaOCOCH3

0-COO-^y-NHCOCH

NHCOCH3

三、實(shí)驗(yàn)方法

（-）乙酰水楊酰氯的制備

在干燥的100mL圓底燒瓶中，依次加入毗咤2滴，阿司匹林10g,

氯化亞碉5.5mL,迅速按上球形冷凝器（頂端附有氯化鈣干燥管，干

燥管連有導(dǎo)氣管，導(dǎo)氣管另一端通到水池下水口）。置油浴上慢慢加熱

至70℃（約10-15min）,維持油浴溫度在70±2℃反應(yīng)70min,冷去［J,

加入無水丙酮10mL,將反應(yīng)液傾入干燥的100mL滴液漏斗中，混勻,

密閉備用。

（-）撲炎痛的制備

在裝有攪拌棒及溫度計(jì)的250mL三頸瓶中,加入撲熱息痛10g,

水50mLo冰水浴冷至10℃左右，在攪拌下滴加氫氧化鈉溶液（氫氧

化鈉3.6g加20mL水配成，用滴管滴加）。滴加完畢，在8?12℃之間,

在強(qiáng)烈攪拌下，慢慢滴加上次實(shí)驗(yàn)制得的乙酰水楊酰氯丙酮溶液（在

20min左右滴完）。滴加完畢，調(diào)至pH210,控制溫度在8?12℃之間

繼續(xù)攪拌反應(yīng)60min,抽濾，水洗至中性，得粗品，計(jì)算收率。。

（三）精制

取粗品5g置于裝有球形冷凝器的100mL圓底瓶中，加入10倍

量（w/v）95%乙醇，在水浴上加熱溶解。稍冷，加活性碳脫色（活性

碳用量視粗品顏色而定），加熱回流30min,趁熱抽濾（布氏漏斗、抽

濾瓶應(yīng)預(yù)熱）。將濾液趁熱轉(zhuǎn)移至燒杯中，自然冷卻，待結(jié)晶完全析出

后，抽濾，壓干；用少量乙醇洗滌兩次（母液回收），壓干，干燥，測(cè)

熔點(diǎn)，計(jì)算收率。

（四）結(jié)構(gòu)確證

1.紅外吸收光譜法、標(biāo)準(zhǔn)物TLC對(duì)照法。

2.核磁共振光譜法。

注釋：

1.二氯亞網(wǎng)是由竣酸制備酰氯最常用的氯化試劑，不僅價(jià)格便宜

而且沸點(diǎn)低，生成的副產(chǎn)物均為揮發(fā)性氣體，故所得酰氯產(chǎn)品易于純

化。二氯亞碉遇水可分解為二氧化硫和氯化氫，因此所用儀器均需干

燥；加熱時(shí)不能用水浴。反應(yīng)用阿司匹林需在60℃干燥4ho毗咤作

為催化劑，用量不宜過多，否則影響產(chǎn)品的質(zhì)量。制得的酰氯不應(yīng)久

置。

2.撲炎痛制備采用Schotten-Baumann方法酯化，即乙酰水楊酰氯

與對(duì)乙酰氨基酚鈉縮合酯化。由于撲熱息痛酚羥基與苯環(huán)共施，加之

苯環(huán)上又有吸電子的乙酰胺基，因此酚羥基上電子云密度較低，親核

反應(yīng)性較弱；成鹽后酚羥基氧原子電子云密度增高，有利于親核反應(yīng);

此外，酚鈉成酯，還可避免生成氯化氫，使生成的酯鍵水解。

思考題：

1.乙酰水楊酰氯的制備，操作上應(yīng)注意哪些事項(xiàng)？

2.撲炎痛的制備，為什么采用先制備對(duì)乙酰胺基酚鈉，再與乙酰

水楊酰氯進(jìn)行酯化，而不直接酯化？

3.通過本實(shí)驗(yàn)說明酯化反應(yīng)在結(jié)構(gòu)修飾上的意義。

實(shí)驗(yàn)三撲熱息痛的制備

［實(shí)驗(yàn)指導(dǎo)］

一、目的要求

1、通過撲熱息痛的制備，熟悉芳胺乙?；磻?yīng)的基本原理和具體操作。

2、了解固體化合物精制的常用方法，掌握撲熱息痛的精制方法。

3、對(duì)最終產(chǎn)品進(jìn)行紅外光譜、紫外光譜、核磁共振氫譜、碳譜的測(cè)定以確證

本品的結(jié)構(gòu)，并對(duì)上述圖譜進(jìn)行解析，掌握結(jié)構(gòu)確證的具體過程。

二、基本原理

對(duì)氨基酚與醋酸經(jīng)乙?；磻?yīng)生成對(duì)乙酰氨基酚，反應(yīng)式如下：

常用的乙?；瘎┯写姿?、醋酎、乙酰氯等。

使用醋酸時(shí)，由于該反應(yīng)為可逆反應(yīng)，水分的存在不利于正反應(yīng)的進(jìn)行，為使

反應(yīng)完全，要蒸除稀醋酸。

三、主要原料

原料名稱分子量規(guī)格摩爾數(shù)摩爾比投料量

對(duì)氨基酚109.13工業(yè)0.09163110g

冰醋酸60.05C.P0.41924.53516+8ml

四、操作步驟

（1）合成

將10g對(duì)氨基酚及16ml冰醋酸依次加入50ml三頸瓶中，加熱套上加熱回流1

小時(shí)，（溫度約120℃?122℃）。蒸除稀醋酸至內(nèi)溫150℃,然后再加冰醋酸8mL

同上法回流1小時(shí)后，蒸除稀醋酸至內(nèi)溫150℃。停止蒸儲(chǔ)，降溫至120℃,反

應(yīng)完畢，于反應(yīng)物中加水30mL振搖使其溶解后，加人活性炭1g,煮沸脫色，

趁熱過濾，將濾液冷卻至5℃,析出結(jié)品，過濾，得粗品。

（2）精制

將粗品移入100ml燒杯中，加水40mL加10%亞硫酸氫鈉液0.5ml。加熱，

溶解后，加入活性炭1g煮沸，趁熱過濾。濾液冷卻至5℃,析出結(jié)晶，過濾、

烘干，即得撲熱息痛。如顏色深可再精制。撲熱息痛為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，

味微苦，熔點(diǎn)168?171℃,微溶于冷水，易溶于熱水。

（3）結(jié)構(gòu)確證

取經(jīng)干燥的精品適量，進(jìn)行紅外光譜（IR）、紫外光譜（UV）、核磁共振氫譜

0HNMR）、碳譜的測(cè)定（I3CNMR）,并對(duì)圖譜進(jìn)行解析以確證本品的結(jié)構(gòu)。

五、注意事項(xiàng)

1、反應(yīng)階段所用儀器需干燥后才可以使用。

2、趁熱過濾前儀器需預(yù)熱，防止結(jié)晶阻塞。

3、冰醋酸是腐蝕性液體.使用時(shí)要注意安全。

六、思考題

1.試比較冰醋酸、醋酎、乙酰氯三種乙?；瘎┑膬?yōu)缺點(diǎn)，工業(yè)生產(chǎn)上為何以

醋酸為此反應(yīng)的主要?；瘎?/p>

2.精制產(chǎn)品時(shí)選水為溶劑有哪些必要條件？應(yīng)注意哪些操作上的問題。

實(shí)驗(yàn)四阿司匹林鋁

(AluminumAcetylicylate)的合成

一、目的要求

1.了解藥物結(jié)構(gòu)修飾方法。

2.掌握減壓蒸儲(chǔ)的基本操作

二、實(shí)驗(yàn)原理

阿司匹林臨床應(yīng)用極為廣泛，但在大劑量口服時(shí)，對(duì)胃粘膜有刺

激作用，甚至引起胃出血。為克服這一缺點(diǎn)，常做成鹽、酯和酰胺。

阿司匹林鋁既是其中之一，它的療效和阿司匹林相近，但對(duì)胃粘膜刺

激性較小。阿司匹林鋁化學(xué)名為羥基雙(乙酰水楊酸)鋁，化學(xué)結(jié)構(gòu)

式為：

OH

I

COO-A1-OOC

CH30co^jpOCOCH3

阿司匹林鋁為白色或類白色粉末，兒乎不溶于水和有機(jī)溶劑，溶

于氫氧化堿或碳酸堿水溶液中，同時(shí)分解。

合成路線如下：

0H

COOHCOChll-OOC

000CH

26roe0C%+A(0CH(CH3)2b—即由力^r3

三、實(shí)驗(yàn)方法

(-)異丙醇鋁的制備

稱取1.8g鋁片，剪細(xì)，置100mL圓底燒瓶中，加入少許二氯化

汞，異丙醇20mL,裝好回流冷凝器及干燥管，油浴加熱至沸騰，從

冷凝器上口加入四氯化碳2滴，維持油浴溫度120℃左右，加熱回流至

鋁片全部消失(約1.5-2h),溶液呈黑灰色，改為減壓蒸儲(chǔ)裝置。水

泵減壓回收異丙醇，然后用油泵減壓蒸出異丙醇鋁(142~150r/25

mmHg)。得透明油狀物或白色臘狀物。計(jì)算收率。

(-)阿司匹林羥基鋁的制備

稱取異丙醇鋁6.8g,置100mL三頸瓶中，加異丙醇14mL,開

動(dòng)攪拌，于油浴中加熱至45℃（內(nèi)溫），溶液呈乳白色混濁，攪拌下

加入阿司匹林12g,兒分鐘后溶液呈透明，控制反應(yīng)溫度55-57℃

（不要超過60℃）,攪拌30min,冷卻至30℃,攪拌下加入40mL異

丙醇和水的混合液（37mL異丙醇和3mL水），形成大量白色沉淀，

再于30c下攪拌30min,抽濾，用異丙醇10mL洗一次，干燥得白色

粉末狀產(chǎn)品。計(jì)算收率。

（三）結(jié)構(gòu)確證

1.紅外吸收光譜法、標(biāo)準(zhǔn)物TLC對(duì)照法。

2.核磁共振光譜法。

注釋：

1.加入的二氯化汞的量以直徑為1mm大小的顆粒為宜，大反而

反應(yīng)慢。

2.加入異丙醇和水的混合掖進(jìn)行水解反應(yīng)時(shí)，由于阿司匹林分子

中的乙酰氧基和鋁原子呈絡(luò)合狀態(tài)，故在本實(shí)驗(yàn)條件下，乙?；粫?huì)

水解下來。

OOHo

IIIII

C-O-A1—O-C

/'、、

II

CH3CH3

3.鋁片應(yīng)剪成細(xì)絲，要剪成細(xì)長(zhǎng)狀，長(zhǎng)短均勻，如有少量鋁絲不

溶，也應(yīng)水泵減壓蒸出異丙醇，不影響產(chǎn)量。

思考題：

1.試述減壓蒸儲(chǔ)的操作要點(diǎn)。

2.試述常用藥物成鹽方法及意義。

實(shí)驗(yàn)五苯妥英鋅(Phenytoin-Zn)的合成

一、目的要求

1.學(xué)習(xí)二苯羥乙酸重排反應(yīng)機(jī)理。

2.掌握用三氯化鐵氧化的實(shí)驗(yàn)方法。

二、實(shí)驗(yàn)原理

苯妥英鋅可作為抗癲癇藥，用于治療癲癇大發(fā)作，也可用于三叉

神經(jīng)痛。苯妥英鋅化學(xué)名為5,5-二苯基乙內(nèi)酰麻鋅，化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：

苯妥英鋅為白色粉末，mp.222?227c(分解)，微溶于水，不溶于

乙醇、氯仿、乙醛。

合成路線如下：

Zn

三、實(shí)驗(yàn)方法

（-）聯(lián)苯甲酰的制備

在裝有球形冷凝器的250mL圓底燒瓶中，依次加入FeCl3.6H2O

14g,冰醋酸15mL,水6mL及沸石一粒，在石棉網(wǎng)上直火加熱沸騰

5min。稍冷，加入安息香2.5g及沸石一粒，加熱回流50min。稍冷,

加水50mL及沸石一粒，再加熱至沸騰后，將反應(yīng)液傾入250mL燒杯

中，攪拌，放冷，析出黃色固體，抽濾。結(jié)晶用少量水洗，干燥，得

粗品，測(cè)熔點(diǎn)，mp.88?90℃,計(jì)算收率。

（-）苯妥英的制備

在裝有球形冷凝器的100mL圓底燒瓶中，依次加入聯(lián)苯甲酰2g,

尿素0.7g,20%氫氧化鈉6mL,50%乙醇10mL及沸石一粒，直火

加熱，回流反應(yīng)30min,然后加入沸水60mL,活性碳0.3g,煮沸脫

色10min,放冷過濾。濾液用10%鹽酸調(diào)pH6,析出結(jié)晶，抽濾。

結(jié)晶用少量水洗，干燥，得粗品，計(jì)算收率。

（三）苯妥英鋅的制備

將苯妥英0.5g置于50mL燒杯中，加入氨水(15mLNH3.H2。+

10mLH2O),盡量使苯妥英溶解，如有不溶物抽濾除去。另取0.3g

ZnSO4.7H2O加3mL水溶解，然后加到苯妥英鐵水溶液中，析出白色

沉淀，抽濾，結(jié)晶用少量水洗，干燥，得苯妥英鋅，稱重，測(cè)分解點(diǎn),

計(jì)算收率。

(四)結(jié)構(gòu)確證

1.紅外吸收光譜法、標(biāo)準(zhǔn)物TLC對(duì)照法。

2.核磁共振光譜法。

注釋：

1.制備聯(lián)苯甲酰時(shí)，直火加熱至中沸，通過測(cè)其熔點(diǎn)控制質(zhì)量。

2.苯妥英鋅的分解點(diǎn)較高，測(cè)時(shí)應(yīng)注意觀察。

思考題：

1.試述二苯羥乙酸重排的反應(yīng)機(jī)理。

2.為何不利用第二步反應(yīng)中已生成的苯妥英鈉，直接同硫酸鋅反

應(yīng)制備苯妥英鋅，而是把已生成的苯妥英鈉制成苯妥英后，再與氨水

和硫酸鋅作用制備苯妥英鋅？

實(shí)驗(yàn)六苯妥英鈉(PHenytoinSodium)的合成

一、目的要求

1.學(xué)習(xí)安息香縮合反應(yīng)的原理和應(yīng)用氟化鈉及維生素Bi為催化劑

進(jìn)行反應(yīng)的實(shí)驗(yàn)方法。

2.了解劇毒藥氟化鈉的使用規(guī)則。

二、實(shí)驗(yàn)原理

苯妥英鈉為抗癲癇藥，適于治療癲癇大發(fā)作，也可用于三叉神經(jīng)

痛，及某些類型的心律不齊。苯妥英鈉化學(xué)名為5,5-二苯基乙內(nèi)酰胭,

化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：

H

N

)-ONa

N

O

苯妥英鈉為白色粉末，無臭、味苦。微有吸濕性，易溶于水，能

溶于乙醇，兒乎不溶于乙醛和氯仿。

合成路線如下：

C-CN

OUH2

OONH2

三、實(shí)驗(yàn)方法

（-）安息香的制備

A法：在裝有攪拌、溫度計(jì)、球型冷凝器的100mL三頸瓶中，依

次投入苯甲醛12mL,乙醇20mLo用20%NaOH調(diào)至pH8,小心加

入氟化鈉0.3g,開動(dòng)攪拌，在水浴上加熱回流1.5h。反應(yīng)完畢，充分

冷卻，析出結(jié)晶，抽濾，用少量水洗，干燥，得安息香粗品。

B法：于錐形瓶?jī)?nèi)加入VBi2.7g、水10mL、95%乙醇20mL。不

時(shí)搖動(dòng)，待VBi溶解，加入2NNaOH7.5mL,充分搖動(dòng)，加入新蒸儲(chǔ)

的苯甲醛7.5mL,放置一周。抽濾得淡黃色結(jié)晶，用冷水洗，得安息

香粗品。

（-）聯(lián)苯甲酰的制備

在裝有攪拌、溫度計(jì)、球型冷凝器的100mL三頸瓶中，投入安息

香6g,稀硝酸（HNO3：H2O=1：0.6）15mLo開動(dòng)攪拌，用油浴加

熱，逐漸升溫至110℃?120℃,反應(yīng)2h（反應(yīng)中產(chǎn)生的氧化氮?dú)怏w，

可從冷凝器頂端裝一導(dǎo)管，將其通入水池中排出）。反應(yīng)畢，在攪拌下,

將反應(yīng)液傾入40mL熱水中，攪拌至結(jié)晶全部析出。抽濾，結(jié)晶用少

量水洗，干燥，得粗品。

（三）苯妥英的制備

在裝有攪拌、溫度計(jì)、球型冷凝器的100mL三頸瓶中，投入聯(lián)苯

甲醛4g,臟素1.4g,20%NaOH12mL,50%乙醇20mL,開動(dòng)攪拌,

直火加熱，回流反應(yīng)30min。反應(yīng)完畢，反應(yīng)液傾入到120mL沸水中,

加入活性碳，煮沸10min,放冷，抽濾。濾液用10%鹽酸調(diào)至pH6,

放置析出結(jié)晶，抽濾，結(jié)晶用少量水洗，得苯妥英粗品。

（四）成鹽與精制

將苯妥英粗品置100mL燒杯中，按粗品與水為1：4之比例加入

水，水浴加熱至40C,加入20%NaOH至全溶，加活性碳少許，在攪

拌下加熱5min,趁熱抽濾，濾液加氯化鈉至飽和。放冷，析出結(jié)晶，

抽濾，少量冰水洗滌，干燥得苯妥英鈉，稱重，計(jì)算收率。

（五）結(jié)構(gòu)確證

1.紅外吸收光譜法、標(biāo)準(zhǔn)物TLC對(duì)照法。

2.核磁共振光譜法。

注釋；

L氟化鈉為劇毒藥品，微量即可致死，故使用時(shí)應(yīng)嚴(yán)格遵守下列

規(guī)則：①使用時(shí)必須戴好口罩、手套，若手上有傷口，應(yīng)預(yù)先用膠布

貼好。②稱量和投料時(shí)，避免撒落它處，一旦撒出，可在其上傾倒過

氧化氫溶液，稍過片刻，再用濕抹布抹去即可。粘有氟化鈉的容器、

稱量紙等要按上法處理，不允許不加處理亂丟亂放。③投入氟化鈉前,

一定要用20%NaOH調(diào)至pH8,pH低，可產(chǎn)生劇毒的霞化氫氣體

（氟化氫為無色氣體，空氣中最高允許量為10ppm）。

2.硝酸為強(qiáng)氧化劑，使用時(shí)應(yīng)避免與皮膚，衣服等接觸，氧化過

程中，硝酸被還原產(chǎn)生氧化氮?dú)怏w，該氣體具有一定刺激性，故須控

制反應(yīng)溫度，以防止反應(yīng)激烈，大量氧化氮?dú)怏w逸出。

3.制備鈉鹽時(shí)，水量稍多，可使收率受到明顯影響，要嚴(yán)格按比

例加水。

思考題：

1.試述NaCN及VB］在安息香縮合反應(yīng)中的作用(催化機(jī)理)。

2.制備聯(lián)苯甲酰時(shí)，反應(yīng)溫度為什么要逐漸升高？氧化劑為什么

不用硝酸，而用稀硝酸？

3.本品精制的原理是什么？

實(shí)驗(yàn)七苯佐卡因(Benzocaine)的合成

一、目的要求

1.通過苯佐卡因的合成，了解藥物合成的基本過程。

2.掌握氧化、酯化和還原反應(yīng)的原理及基本操作。

二、實(shí)驗(yàn)原理

苯佐卡因?yàn)榫植柯樽硭?，外用為撒布劑，用于手術(shù)后創(chuàng)傷止痛，

潰瘍痛，一般性癢等。苯佐卡因化學(xué)名為對(duì)氨基苯甲酸乙酯，化學(xué)結(jié)

構(gòu)式為：

COOC2Hs

0

NH2

苯佐卡因?yàn)榘咨Y(jié)晶性粉末，味微苦而麻；mp.88?90℃；易溶于

乙醇，極微溶于水。

合成路線如下：

CH3COOH

@+Na2Cr2O7+

H2sO4Na2sO4+Cr2(SO4)3+H2O

NO

2NO2

COOHCOOC2H5

@+c2H50H32^A+H2O

NO2NO2

COOCH5

2iCOOC2H5

c

+Fe+—c+Fe3o4

NO

2NH2

三、實(shí)驗(yàn)方法

（-）對(duì)硝基苯甲酸的制備（氧化）

在裝有攪拌棒和球型冷凝器的250mL三頸瓶中，加入重鋁酸鈉（含

兩個(gè)結(jié)晶水）23.6g,水50mL,開動(dòng)攪拌，待重格酸鈉溶解后，加入

對(duì)硝基甲苯8g,用滴液漏斗滴加32mL濃硫酸。滴加完畢，直火加熱,

保持反應(yīng)液微沸60-90min（反應(yīng)中，球型冷凝器中可能有白色針狀的

對(duì)硝基甲苯析出，可適當(dāng)關(guān)小冷凝水，使其熔融）。冷卻后，將反應(yīng)液

傾入80mL冷水中，抽濾。殘?jiān)?5mL水分三次洗滌。將濾渣轉(zhuǎn)移

到燒杯中，加入5%硫酸35mL,在沸水浴上加熱10min,并不時(shí)攪

拌，冷卻后抽濾，濾渣溶于溫?zé)岬?%氫氧化鈉溶液70mL中，在50℃

左右抽濾，濾液加入活性碳0.5g脫色（5~10min）,趁熱抽濾。冷卻，

在充分?jǐn)嚢柘?，將濾液慢慢倒入15%硫酸50mL中，抽濾，洗滌，干

燥得本品，計(jì)算收率。

（二）對(duì)硝基苯甲酸乙酯的制備（酯化）

在干燥的100mL圓底瓶中加入對(duì)硝基苯甲酸6g,無水乙醇24mL,

逐漸加入濃硫酸2mL,振搖使混合均勻，裝上附有氯化鈣干燥管的球

型冷凝器，油浴加熱回流80min（油浴溫度控制在100?120℃）；稍冷，

將反應(yīng)液傾入到100mL水中，抽濾；濾渣移至乳缽中，研細(xì)，加入5%

碳酸鈉溶液10mL（由0.5g碳酸鈉和10mL水配成），研磨5min,測(cè)

pH值（檢查反應(yīng)物是否呈堿性），抽濾，用少量水洗滌，干燥，計(jì)算

收率。

（三）對(duì)氨基苯甲酸乙酯的制備（還原）

A法：在裝有攪拌棒及球型冷凝器的250mL三頸瓶中，加入35mL

水，2.5mL冰醋酸和已經(jīng)處理過的鐵粉8.6g,開動(dòng)攪拌，加熱至

95-98℃反應(yīng)5min,稍冷，加入對(duì)硝基苯甲酸乙酯6g和95%乙醇35

mL,在激烈攪拌下，回流反應(yīng)90min。稍冷，在攪拌下，分次加入溫

熱的碳酸鈉飽和溶液（由碳酸鈉3g和水30mL配成），攪拌片刻，立

即抽濾（布氏漏斗需預(yù)熱），濾液冷卻后析出結(jié)晶，抽濾，產(chǎn)品用稀乙

醇洗滌，干燥得粗品。

B法：在裝有攪拌棒及球型冷凝器的100mL三頸瓶中，加入水25

mL,氯化鐵0.7g,鐵粉4.3g,直火加熱至微沸，活化5min。稍冷，

慢慢加入對(duì)硝基苯甲酸乙酯5g,充分激烈攪拌，回流反應(yīng)90min。待

反應(yīng)液冷至40℃左右，加入少量碳酸鈉飽和溶液調(diào)至pH7?8,加入

30mL氯仿，攪拌3~5min,抽濾；用10mL氯仿洗三頸瓶及濾渣，抽

濾，合并濾液，傾入100mL分液漏斗中，靜置分層，棄去水層，氯仿

層用5%鹽酸90mL分三次萃取，合并萃取液（氯仿回收），用40%

氫氧化鈉調(diào)至pH8,析出結(jié)晶，抽濾，得苯佐卡因粗品，計(jì)算收率。

（四）精制

將粗品置于裝有球形冷凝器的100mL圓底瓶中，加入10-15倍

（mL/g）50%乙醇，在水浴上加熱溶解。稍冷，加活性碳脫色（活性

碳用量視粗品顏色而定），加熱回流20min,趁熱抽濾（布氏漏斗、抽

濾瓶應(yīng)預(yù)熱）。將濾液趁熱轉(zhuǎn)移至燒杯中，自然冷卻，待結(jié)晶完全析出

后，抽濾，用少量50%乙醇洗滌兩次，壓干，干燥，測(cè)熔點(diǎn)，計(jì)算收

率。

（五）結(jié)構(gòu)確證

1.紅外吸收光譜法、標(biāo)準(zhǔn)物TLC對(duì)照法。

2.核磁共振光譜法。

注釋：

1.氧化反應(yīng)一步在用5%氫氧化鈉處理濾渣時(shí)，溫度應(yīng)保持在50℃

左右，若溫度過低，對(duì)硝基苯甲酸鈉會(huì)析出而被濾去。

2.酯化反應(yīng)須在無水條件下進(jìn)行，如有水進(jìn)入反應(yīng)系統(tǒng)中，收率

將降低。無水操作的要點(diǎn)是：原料干燥無水；所用儀器、量具干燥無

水；反應(yīng)期間避免水進(jìn)入反應(yīng)瓶。

3.對(duì)硝基苯甲酸乙酯及少量未反應(yīng)的對(duì)硝基苯甲酸均溶于乙醇，

但均不溶于水。反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液傾入水中，乙醇的濃度降低，對(duì)

硝基苯甲酸乙酯及對(duì)硝基苯甲酸便會(huì)析出。這種分離產(chǎn)物的方法稱為

稀釋法。

4.還原反應(yīng)中，因鐵粉比重大，沉于瓶底，必須將其攪拌起來，

才能使反應(yīng)順利進(jìn)行，故充分激烈攪拌是鐵酸還原反應(yīng)的重要因素。

A法中所用的鐵粉需預(yù)處理，方法為：稱取鐵粉10g置于燒杯中，加

入2%鹽酸25mL,在石棉網(wǎng)上加熱至微沸，抽濾，水洗至pH5?6,

烘干，備用。

思考題：

1.氧化反應(yīng)完畢，將對(duì)硝基苯甲酸從混合物中分離出來的原理是

什么？

2.酯化反應(yīng)為什么需要無水操作？

3.鐵酸還原反應(yīng)的機(jī)理是什么？

實(shí)驗(yàn)八磺胺喀口定鋅(Sulfadiazine-Zn)

與磺胺喀口定銀(Sulfadiazine-Ag)的合成

一、目的要求：

了解拼合原理在藥物結(jié)構(gòu)修飾中的應(yīng)用。

二、實(shí)驗(yàn)原理

磺胺喀I定銀為應(yīng)用燒傷創(chuàng)面的磺胺藥，對(duì)綠膿桿菌有強(qiáng)的抑制作

用，其特點(diǎn)是保持了磺胺口密咤與硝酸銀二者的抗菌作用。出用于治療

燒傷創(chuàng)面感染和控制感染外，還可使創(chuàng)面干燥，結(jié)痂，促進(jìn)愈合。但

磺胺喀嗟銀成本較高，且易氧化變質(zhì)，故制成磺胺喀咤鋅，以代替磺

胺喀碇銀。其化學(xué)名分別為2-(對(duì)氨基苯磺酰胺基)喀咤銀(SD-Ag).

2-(對(duì)氨基苯磺酰胺基)口密咤鋅(SD-Zn),化學(xué)結(jié)構(gòu)式分別為：

NH2--Q-SO2-N-^^

AgfnN

岫一SO?-

磺胺喀咤銀為白色或類白色結(jié)晶性粉末，遇光或遇熱易變質(zhì)。

在水、乙醇、氯仿或乙醛中均不溶。磺胺嗑咤鋅為白色或類白色粉末,

在水、乙醇、氯仿、或乙醛中均不溶。

合成路線如下：

NHZQS。*)+NH3,H2O—NH2-^^-SO2-+H2O

NH4

AgNOj^NH2-Q-SO2一斗

NH2Q^SO2-K)Ag

NH2-Q-SOz-pY)

NH4

Zn

NH2P-SO2-NY)

三、實(shí)驗(yàn)方法

（-）磺胺喀口定銀的制備

取磺胺喀咤5g,置50mL燒杯中，加入10%氨水20mL溶解。

再稱取AgNO33.4g置50mL燒杯中，力口10mL氨水溶解，攪拌下，

將AgNCh-氨水溶液傾入磺胺嗒嗟-氨水溶液中，片刻析出白色沉淀，

抽濾，用蒸儲(chǔ)水洗至無Ag+反應(yīng)，得本品。干燥，計(jì)算收率。

（二）磺胺喀咤鋅的制備

取磺胺口密咤5g,置100mL燒杯中，加入稀氨水（4mL濃氨水加

入25mL水），如有不溶的磺胺喀咤，在補(bǔ)加少量濃氨水（約1mL左

右）使磺胺嘴喘全溶。另稱取硫酸鋅3g,溶于25mL水中，在攪拌下

傾入上述磺胺嗒咤氨水溶液中，攪拌片刻析出沉淀，繼續(xù)攪拌5min,

過濾，用蒸儲(chǔ)水洗至無硫酸根離子反應(yīng)（用01M氯化鋼溶液檢查），

干燥，稱重，計(jì)算收率。

（三）結(jié)構(gòu)確證

1.紅外吸收光譜法、標(biāo)準(zhǔn)物TLC對(duì)照法。

2.核磁共振光譜法。

注釋：

合成磺胺喀喘銀時(shí)，所有儀器均需用蒸儲(chǔ)水洗凈。

思考題：

1.SD-Ag及SD-Zn的合成為什么都要先作成錢鹽？

2.比較SD-Ag及SD-Zn的合成及臨床應(yīng)用方面的優(yōu)缺點(diǎn)。

實(shí)驗(yàn)九琥珀酸喘通（ClorprenalineSuccinate）的合成

一、目的要求

了解拼合原理在藥物結(jié)構(gòu)修飾中的應(yīng)用。

二、實(shí)驗(yàn)原理

止喘藥喘通為82■?受體興奮劑，對(duì)游離組織胺、乙酰膽堿等神經(jīng)化

學(xué)介質(zhì)引起的支氣管痙攣有良好的緩解作用，但能使一些患者出現(xiàn)心

悸、手顫等癥狀。鹽酸喘通體內(nèi)代謝快，12小時(shí)即從尿排除80-90%。

為了克服以上副作用并使藥效緩和而持久，依據(jù)文獻(xiàn)關(guān)于琥珀酸有平

喘作用的報(bào)導(dǎo)，將鹽酸喘通制成琥珀酸喘通。琥珀酸喘通的化學(xué)名為

1-（鄰氯苯基）-2-異丙胺基乙醇丁二酸鹽，化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：

Cl

COOH

CH3

?(CH)

aCH-CH-NH-CH22

22X

OHCH32COOH

琥珀酸喘通為無色透明的菱形結(jié)晶。無臭，味微苦。極易溶于水,

易溶于乙醇，難溶于乙酸、丙酮。mp.l71.5℃~173℃o

合成路線如下：

C1

2CH3COONa

CH-CH2-NH2-CH.HC1+(CH2)2

OHCH3COONa

戶COOH

.(CH)+NaCl

^^CH-CH2-NH2-CH22

XCOOH

6HCH32

三、實(shí)驗(yàn)方法

(-)琥珀酸喘通的制備

稱取鹽酸喘通4.5g,溶于5?7mL水中，置水浴中溫?zé)?，制成?/p>

和溶液。另稱取琥珀酸鈉4.9g溶于5mL水中，制成飽和溶液。然后,

在不斷攪拌下，將鹽酸喘通溶液加入琥珀酸鈉溶液中，慢慢析出琥珀

酸喘通鹽結(jié)晶，抽濾，結(jié)晶用10mL水分兩次迅速洗滌，干燥，測(cè)熔

點(diǎn)，計(jì)算收率。

(二)結(jié)構(gòu)確證

1.紅外吸收光譜法、標(biāo)準(zhǔn)物TLC對(duì)照法。

2.核磁共振光譜法。

注釋：

鹽酸喘通、琥珀酸喘通極易溶于水，故反應(yīng)中要嚴(yán)格控制用水量。

思考題：

琥珀酸喘通結(jié)晶為什么要用水迅速洗滌？不洗是否可以？

實(shí)驗(yàn)十磺胺醋酰鈉(SulfacetamideSodium)的合成

一、目的要求

L通過磺胺醋酰鈉的合成，了解用控制pH、溫度等反應(yīng)條件

純化產(chǎn)品的方法。

2.加深對(duì)磺胺類藥物?般理化性質(zhì)的認(rèn)識(shí)。

二、實(shí)驗(yàn)原理

磺胺醋酰鈉用于治療結(jié)膜炎、沙眼及其它眼部感染?；前反柞ｂc

化學(xué)名為N-[(4-氨基苯基)-磺酰基卜乙酰胺鈉-水合物，化學(xué)結(jié)構(gòu)式

為：

SO2NCOCH3

Na

磺胺醋酰鈉為白色結(jié)晶性粉末；無臭味，微苦。易溶于水，微溶

于乙醇、丙酮。

合成路線如下：

NH2NH2

0+38)2。瑞瑞Q

SO2NH2SO2NCOCH3

Na

NH24出

HC1XNaOH八

pH4-5U)pH7-8

SO2NHCOCH3SO2NCOCH3

Na

三、實(shí)驗(yàn)方法

(-)磺胺醋酰的制備

在裝有攪拌棒及溫度計(jì)的100mL三頸瓶中，加入磺胺17.2g,

22.5%氫氧化鈉22mL,開動(dòng)攪拌，于水浴上加熱至50C左右。待磺

胺溶解后，分次加入醋酎13.6mL,77%氫氧化鈉12.5mL(首先，加

入醋酎3.6mL,77%氫氧化鈉2.5mL；隨后，每次間隔5min,將剩

余的77%氫氧化鈉和醋酎分5次交替加入)。加料期間反應(yīng)溫度維持

在50-55℃；加料完畢繼續(xù)保持此溫度反應(yīng)30mine反應(yīng)完畢，停止

攪拌，將反應(yīng)液傾入250mL燒杯中，加水20mL稀釋，于冷水浴中用

36%鹽酸調(diào)至pH7,放置30min,并不時(shí)攪拌析出固體，抽濾除去。

濾液用36%鹽酸調(diào)至pH4?5,抽濾，得白色粉末。

用3倍量(3mL/g)10%鹽酸溶解得到的白色粉末，不時(shí)攪拌，

盡量使單乙酰物成鹽酸鹽溶解，抽濾除不溶物。濾液加少量活性碳室

溫脫色10min,抽濾。濾液用40%氫氧化鈉調(diào)至pH5,析出磺胺醋酰,

抽濾，壓干。干燥，測(cè)熔點(diǎn)(mp.179?184℃)。若產(chǎn)品不和格，可用熱

水(1:5)精制。

(-)磺胺醋酰鈉的制備

將磺胺醋酰置于50mL燒杯中，于90℃熱水浴上滴加計(jì)算量的20%

氫氧化鈉至固體恰好溶解，放冷，析出結(jié)晶，抽濾（用丙酮轉(zhuǎn)移），壓

干，干燥，計(jì)算收率。

（三）結(jié)構(gòu)確證

1.紅外吸收光譜法、標(biāo)準(zhǔn)物TLC對(duì)照法。

2.核磁共振光譜法。

注釋：

1.在反應(yīng)過程中交替加料很重要，以使反應(yīng)液始終保持一定的pH

值（pH12~13）o

2.按實(shí)驗(yàn)步驟嚴(yán)格控制每步反應(yīng)的pH值，以利于除去雜質(zhì)。

NH,NH2NH2NHCOCH3

0+(…前需@

SO2NH2SO2NHNaSO2NCOCH3SO2NCOCH3

NaNa

HC1pH7

6NH,1$NH26NHCOCH3

SO2NH2SO2NCOCH3SO2NCOCH3

NaNa

HC1pH4-5

SO2NHCOCH3SO2NHCOCH3

10%HClpH<l

NH-HQNHCOCH.

6261

SO2NHCOCH3SO2NHCOCH3

40%NaOHpH5

6NH,1

SO2NHCOCH3

3.將磺胺醋酰制成鈉鹽時(shí)，應(yīng)嚴(yán)格控制20%NaOH溶液的用量,

按計(jì)算量滴加。

214：40=12.5：XX=2.3g

由計(jì)算可知需2.3gNaOH,即滴力n20%NaOH11.5mL便可。因

磺胺醋酰鈉水溶性大，由磺胺醋酰制備其鈉鹽時(shí)若20%NaOH的量多

于計(jì)算量，則損失很大。必要時(shí)可加少量丙酮，以使磺胺醋酰鈉析出。

思考題：

1.?；禾幚淼倪^程中，pH7時(shí)析出的固體是什么？pH5時(shí)析出

的固體是什么？10%鹽酸中的不溶物是什么？

2.反應(yīng)堿性過強(qiáng)其結(jié)果磺胺較多，磺胺醋酰次之，雙乙酰物較少;

堿性過弱其結(jié)果雙乙酰物較多，磺胺醋酰次之，磺胺較少，為什么？

實(shí)驗(yàn)~f—巴比妥(Barbital)的合成

一、目的要求

1.通過巴比妥的合成了解藥物合成的基本過程。

2.掌握無水操作技術(shù)。

二、實(shí)驗(yàn)原理

巴比妥為長(zhǎng)時(shí)間作用的催眠藥。主要用于神經(jīng)過度興奮、狂躁或

憂慮引起的失眠。巴比妥化學(xué)名為5,5-二乙基巴比妥酸，化學(xué)結(jié)構(gòu)式

為：

巴比妥為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無臭，味微苦。mp.l89~192℃o

難溶于水，易溶于沸水及乙醇，溶于乙酸、氯仿及丙酮。

合成路線如下：

COOC2H5

C2HsONaC2H5、/COOC2H5H2NCONH2

H2C\'+C2H$Br

COOC2H5C2H5/、8OC2H5C2H5ONa

OO

NH

ONaA。

NH

三、實(shí)驗(yàn)方法

（-）絕對(duì)乙醇的制備

在裝有球形冷凝器（頂端附氯化鈣干燥管）的250mL圓底燒瓶中

加入無水乙醇180mL,金屬鈉2g,加幾粒沸石，加熱回流30min,

加入鄰苯二甲酸二乙酯6mL,再回流10min。將回流裝置改為蒸儲(chǔ)裝

置，蒸去前儲(chǔ)份。用干燥圓底燒瓶做接受器，蒸儲(chǔ)至幾乎無液滴流出

為止。量其體積，計(jì)算回收率，密封貯存。

檢驗(yàn)乙醇是否有水分，常用的方法是：取一支干燥試管，加入制

得的絕對(duì)乙醇1mL,隨即加入少量無水硫酸銅粉末。如乙醇中含水分,

則無水硫酸銅變?yōu)樗{(lán)色硫酸銅。

（二）二乙基丙二酸二乙酯的制備

在裝有攪拌器、滴液漏斗及球形冷凝器（頂端附有氯化鈣干燥管）

的250mL三頸瓶中，加入制備的絕對(duì)乙醇75m