化學制藥生產(chǎn)工藝條件的探索主要內(nèi)容第一節(jié)影響化學反應及產(chǎn)品質(zhì)量的工藝條件第二節(jié)通過實驗室小試探索工藝條件第三節(jié)中試放大研究工藝條件第四節(jié)藥品生產(chǎn)中工藝條件的確定第五節(jié)生產(chǎn)工藝規(guī)程和崗位操作法探討藥物工藝研究中的實踐及其有關(guān)理論，需要研究反應物分子到生成物分子的變革及其過程。反應過程的內(nèi)因（物質(zhì)的性能）反應過程的外因（反應條件）合成藥物工藝研究需要探索化學反應條件對反應物所起作用的規(guī)律性。只有對化學反應的內(nèi)因和外因，以及它們之間的相互關(guān)系深入了解后，才能正確地將兩者統(tǒng)一起來考慮，才有可能獲得最佳的工藝。第一節(jié)影響化學反應及產(chǎn)品質(zhì)量的工藝條件一、反應物的配料比與濃度基元反應凡反應物分子在碰撞中一步直接轉(zhuǎn)化為生成物分子的反應稱為基元反應。非基元反應凡反應物分子要經(jīng)過若干步，即若干個基元反應才能轉(zhuǎn)化為生成物的反應，稱為非基元反應。對于任何基元反應，反應速度總是與它的反應物濃度的乘積成正比。如伯鹵代烴的水解：1、化學反應過程化學反應按其過程，可分為：簡單反應—由一個基元反應組成的化學反應，稱為簡單反應。復雜反應—兩個基元反應構(gòu)成的化學反應則稱為復雜反應。如可逆反應、平行反應和連續(xù)反應等。質(zhì)量作用定律當溫度不變時，反應當瞬間反應速度與直接參與反應的物質(zhì)瞬間濃度的乘積成正比，并且每種反應物濃度的指數(shù)等于反應式中各反應物的系數(shù)。2、反應機理（1）單分子反應

在一基元反應過程中，若只有一分子參與反應，則稱為單分子反應。反應速度與反應物濃度成正比。

熱分解反應、異構(gòu)化反應、分子重排、酮型和烯醇型的互變異構(gòu)。（2）雙分子反應

當兩分子碰撞時相互作用而發(fā)生的反應稱為雙分子反應，也即二級反應。反應速度與反應物的乘積（相當于二次方）成正比。2、反應機理加成反應、取代反應、消除反應等。（3）零級反應

若反應速度與反應物濃度無關(guān)，而僅受其它因素影響的反應為零級反應，其反應速度為常數(shù)。2、反應機理如某些光化學反應、表面催化反應、電解反應等。正反應速度隨著時間逐漸減小，逆反應速度逐漸增大，直到兩個反應速度相等。利用影響化學平衡移動的因素，使得化學反應向有利于生產(chǎn)需要的方向移動。（4）可逆反應2、反應機理（5）平行反應2、反應機理酸性重排平行反應，增加氯化銨用量（5）平行反應2、反應機理控制乙烯與苯的摩爾比，過量苯可以循環(huán)套用CH2CH2CH2CH2CH2CH2C2H5(C2H5)2(C2H5)n,AlCl3,AlCl3,AlCl3（6）連串反應2、反應機理二、加料次序?qū)嵝^小、無特殊副反應的反應，加料次序?qū)κ章实挠绊懖淮蟆嵝^大同時也可能發(fā)生副反應的反應，加料次序往往直接影響收率的高低。

維生素C生產(chǎn)過程中的酮化反應（老工藝）是在酮化罐內(nèi)加入含量96~98％、水分0.5％以下的丙酮，冷卻至5℃，緩緩加入發(fā)煙硫酸，然后再加入山梨糖。次序不能顛倒，否則糖易碳化。酮化反應的中和反應是先將液堿(38％)在中和罐中冷卻至-5℃，然后將酮化液(-8℃)一次迅速地傾注入中和罐中，控制pH7.5-8.5。因為雙酮糖在酸中不穩(wěn)定，所以迅速中和使之保持堿性是非常重要的。應用實例1

在巴比妥生產(chǎn)中的乙基化反應中，除配料比中溴乙烷的用量要超過理論量10%以上外，加料次序?qū)σ一磻陵P(guān)重要。應用實例2正確的加料次序應該是先加乙醇鈉，再加丙二酸二乙酯，最后滴加溴乙烷。若將丙二酸二乙酯與溴乙烷的加料次序顛倒，則溴乙烷和乙醇鈉的作用機會大大增加，生成大量乙醚，而使乙基化反應失敗。三、反應時間與終點控制GMP規(guī)定原料藥的生產(chǎn)工藝對合成終點有兩類控制：時間控制、反應終點控制。適宜反應時間：主要取決于反應過程化學變化的完成情況，或者說反應是否已達到終點。反應終點的控制：主要測定反應系統(tǒng)中是否尚有未反應的原料存在或其殘存量是否達到一定的限度。

Q7A（原料藥的優(yōu)良制造規(guī)范指南）規(guī)定“如果工藝規(guī)程規(guī)定有時限，應當遵守，以保證中間體或原料藥的質(zhì)量”。時間上的任何偏差都應當記錄并解釋原因。1.薄層色譜法三、反應終點控制方法2.高效液相色譜（HPLC）法三、反應終點控制方法3.氣相色譜（GC）法三、反應終點控制方法4.紙色譜法三、反應終點控制方法

以反應物或生成物的物理性質(zhì)判斷反應終點

。

根據(jù)反應現(xiàn)象，若反應物或產(chǎn)物的物理性質(zhì)發(fā)生明顯變化，可以此作為反應終點監(jiān)控的依據(jù)，判斷反應終點。如密度、溶解度、結(jié)晶形態(tài)。

如催化氫化反應一般以吸氫量來控制反應終點，當氫氣吸收達到理論量時,氫氣壓強不再下降或下降速度很慢，即表示反應已達到終點。三、反應終點控制方法注意：問：實際原料藥制備過程中，對反應終點的控制，有時不單以反應時間來控制，也用到TLC、HPLC等在控制。如果兩樣都在同時運用，申報資料時用哪種方式來表述？答：由于有機化學反應一般難以定量進行，為盡量提高反應原料的轉(zhuǎn)化率、降低副反應的發(fā)生，選擇合適的反應終止時間非常重要。一般在研究中，常常采用TLC、HPLC等方法來監(jiān)控反應進程，并根據(jù)監(jiān)控情況選擇合適的時間終止反應。通過上述研究，會發(fā)現(xiàn)一些反應在反應條件得到較好控制后，其反應進程與時間相關(guān)性較好，則可直接依據(jù)時間控制反應終點，而不再采用TLC、HPLC等方法來監(jiān)控，可以減少一些工作量。如果單用反應時間控制反應終點，需要說明反應時間確定的依據(jù)；對于單用TLC、HPLC或者TLC、HPLC與反應時間同時運用控制反應終點的情況，在申報資料中按照實際情況表述即可。四、反應溫度和壓強1、反應溫度（1）溫度對反應速率的影響范特霍夫近似規(guī)則

如果不需要精確的數(shù)據(jù)或數(shù)據(jù)不全，可用范特霍夫規(guī)則大略估計出溫度對反應速率的影響。例題：若某一反應A→B近似地滿足范特霍夫規(guī)則。今使這個反應在兩個不同的溫度下進行，且起始濃度相同，并達到同樣的反應程度（即相同的轉(zhuǎn)化率），當反應在390K下進行時，需要10分鐘。試估計在290K進行時，需要多少時間？解：這是一個未知級數(shù)的反應，只能從n級反應通式找k與T的關(guān)系由于初始濃度與反應程度都相同，所以得到：若取范特霍夫規(guī)則中的低限溫度T對k的影晌：

Ｔ稍有變化，k有較大變化，尤其Ｅa較大時其變化更明顯。

（１）升高溫度更有利于Ｅa較大的反應進行；

（２）一個反應在低溫時速率隨溫度變化比在高溫時顯著得多。

如由實驗測得某一反應在一系列不同溫度時的k值，以lgk對1/T作圖，可得一直線，直線的斜率為－Ｅa/(2.303R)，在縱坐標的截距為lgA，利用直線的斜率，可求反應的Ｅa。在Ｔ1、T2時，

①

②

②－①得：

或阿侖尼烏斯公式圓滿解決了兩個問題：

①Ｔ對速率的影響：Ｅa一定，Ｔ越高，越大，k越大，速率越大，k與Ｔ呈指數(shù)關(guān)系，Ｔ稍有變化，k有較大變化

②Ｅa對速率的影響：Ｔ一定，Ea越小，越大，k越大，速率越大。

（1）一般反應：反應速率k與溫度t是指數(shù)關(guān)系可用阿累尼烏斯方程計算（2）爆炸反應四種類型四種類型（4）特殊反應（3）催化加氫或酶催化反應吸熱反應（ΔHo>0），T

，K，有利。放熱反應（ΔHo<0），T

，K

，不利。（2）溫度對化學平衡的影響2、壓強

由于壓強對固體和液體幾乎無影響，因此，對無氣體參加的反應，壓強對化學反應速率的影響可忽略不計。對于有氣體參加的反應，其他條件不變時，改變壓強，對化學反應速率產(chǎn)生顯著的影響。根本原因是引起濃度的改變。1、壓力影響化學平衡；2、加壓可增加氣體在液體中的溶解度或催化劑表面的濃度，促進反應進行；3、加壓可提高反應物或溶劑的沸點，提高反應溫度，縮短反應時間。2、壓強五、溶劑

1.溶劑的作用

稀釋劑，幫助反應散熱或傳熱，并使反應分子能夠均勻分布，增加分子間碰撞和接觸機會，從而加速反應進程。重結(jié)晶法精制產(chǎn)品。要求：不活潑性:即不要在反應物、試劑和溶劑之間產(chǎn)生副反應，或在重結(jié)晶時，溶劑與產(chǎn)物發(fā)生化學反應。2.溶劑的分類按化學組成分：（1）無機溶劑：水、液氨、液體二氧化硫、氟化氫、濃硫酸、熔融氫氧化鈉和氫氧化鉀、四氯化鈦、三氯化磷合三氯氧磷等。（2）有機溶劑：脂烴、環(huán)烷烴、芳烴、鹵代烴、醇、醚、酚、醛、酮、羧酸、

羧酸酯、硝基物、胺、腈、酰胺、砜和亞砜、雜環(huán)化合物等。按是否含有易取代的氫原子：質(zhì)子溶劑：

含有易取代的氫原子。往往分子中帶有羥基或氨基的溶劑，即可以給出H+的溶劑都可以被叫做質(zhì)子化溶劑。如水、甲醇、乙醇、甲酸、氟化氫和氨等。與含陰離子的反應物發(fā)生氫鍵結(jié)合；與陽離子的孤電子對配價；與中性分子中的氧原子或氮原子形成氫鍵；由于偶極矩作用產(chǎn)生溶劑化作用。非質(zhì)子溶劑：不含易取代的氫原子。如二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、二惡烷、六甲基磷酰胺與四氫呋喃等。主要依靠偶極矩或范德華力相互作用而產(chǎn)生溶劑化作用。介電常數(shù)>15極性溶劑；介電常數(shù)<15非極性溶劑（惰性溶劑）非質(zhì)子性極性溶劑：醚類、酮類、鹵素化合物、硝基烷類、苯系、酰胺系等等惰性溶劑：脂肪烴類（正己烷、環(huán)己烷、石油醚）2.溶劑的分類3、溶劑對反應速度的影響化學制藥工藝學離子型反應如：貝克曼重排，催化劑為硫酸、多聚磷酸、苯磺酰氯等

質(zhì)子性溶劑，甲醇？4.溶劑對反應方向的影響例1：甲苯與溴進行溴化時，取代反應發(fā)生在苯環(huán)上，還是在甲基側(cè)鏈上，可用不同極性的溶劑來控制。例2苯酚與乙酰氯進行Friedel－Crafts反應，在硝基苯溶劑中，產(chǎn)物主要是對位取代物。若在二硫化碳中反應，產(chǎn)物主要是鄰位取代產(chǎn)物。4.溶劑對反應方向的影響以前認為產(chǎn)品的立體構(gòu)型是無法控制的，因而，只能得到順反異構(gòu)體混合物?？刂品磻娜軇┖蜏囟瓤梢允鼓撤N構(gòu)型的產(chǎn)物成為主要的。研究表明，當反應在非極性溶劑中進行時，有利于反式異構(gòu)體的生成；在極性溶劑中進行時則有利于順式異構(gòu)體的生成。5.溶劑對產(chǎn)品結(jié)構(gòu)的影響溶劑極性的不同影響了化合物酮型－烯醇型互變異構(gòu)體系中兩種型式的含量，因而也影響產(chǎn)物收率等。

1,3-二羰基化合物存在三種互變異構(gòu)體：二酮式（A）、順式－烯醇式（B）、反式－烯醇式（C）溶劑極性降低，烯醇式含量提高。5.溶劑對產(chǎn)品結(jié)構(gòu)的影響6、重結(jié)晶時溶劑的選擇重結(jié)晶的目的：除去由原輔材料和副反應帶來的雜質(zhì)，達到精制和提純的目的。

溶劑的性質(zhì)：相似相溶

理想溶劑的選擇：1）對雜質(zhì)具有良好的溶解性；2）對結(jié)晶的藥物具有所期望的溶解性；室溫下微溶、接近溶劑沸點時易溶；3）結(jié)晶的狀態(tài)和大小。六、催化劑一、催化劑的作用和基本特征1、定義催化劑：可明顯改變化學反應速率，而本身在反應前后的化學性質(zhì)和數(shù)量均不發(fā)生變化的物質(zhì)。正催化劑負催化劑（阻化劑）自動催化：化學反應被其本身產(chǎn)物所加速的現(xiàn)象2、催化劑的基本特性（1）催化劑能夠改變化學反應速率，但它本身不進入化學反應的計量。（2）催化劑對反應具有特殊的選擇性不同類型的化學反應，有各自適宜的催化劑；對于同樣的反應物系統(tǒng)，應用不同的催化劑，可以獲得不同的產(chǎn)物。六、催化劑C2H5OHCH2=CH2+H2OCH3CHO+H2C2H5OC2H5+H2OCH2=CH-CH=CH2+H2O+H2Al2O3CuH2SO4ZnO.Cr2O3350~360℃200~250℃140℃400~500℃

催化劑具有特殊的選擇性。不同類型的化學反應，有各自適宜的催化劑；對于同樣的反應物系統(tǒng)，應用不同的催化劑，可以獲得不同的產(chǎn)物。3、催化劑的活性及其影響因素催化劑的活性就是催化劑的催化能力。在工業(yè)上常用單位時間內(nèi)單位重量（或單位表面積）的催化劑在指定條件下所得到的產(chǎn)品量來表示。例如：接觸法生產(chǎn)硫酸，24h生產(chǎn)1噸硫酸需要催化劑100Kg，則活性A：影響催化劑活性的因素較多：1)溫度溫度對催化劑活性影響很大，溫度太低時，催化劑的活性小，反應速度很慢，隨著溫度上升，反應速度逐漸增大，但達到最大反應速度后，又開始降低。絕大多數(shù)催化劑都有活性溫度范圍。3、催化劑的活性及其影響因素2)助催化劑

在制備催化劑時，往往加入少量物質(zhì)（<10%），這種物質(zhì)對反應的活性很小，但卻能顯著提高催化劑活性、穩(wěn)定性或選擇性。合成氨的Fe催化劑，加入45％三氧化二鋁、1～2％氧化鉀和1％氧化銅作為助催化劑，可使Fe催化劑活性顯著提高。3、催化劑的活性及其影響因素3)載體（擔體）

常把催化劑負載在某種惰性物質(zhì)上，這種物質(zhì)稱為載體。常用的載體活性碳、硅藻土等。使用載體可以使催化劑分散，從而使有效面積增大，既可以提高其活性，又可以節(jié)約其用量。還可以增加催化劑的機械強度，防止其活性組分在高溫下發(fā)生熔結(jié)現(xiàn)象，影響催化劑的使用壽命。減少催化劑的流失。改善后處理工藝。3、催化劑的活性及其影響因素4)催化劑毒物

對于催化劑的活性有抑制作用的物質(zhì)，叫做催化毒物。有些催化劑對毒物非常敏感，微量的催化毒物即可以使催化劑的活性減少甚至消失。3、催化劑的活性及其影響因素酸堿催化是指在溶液中的均相酸堿催化反應，它在有機合成中的應用廣泛。Lewis酸—這個中性分子，雖無酸的功能基團，但如其結(jié)構(gòu)中有一個原子尚未完全滿足的價電子層，且能與另一個具有一對未共享電子的原子發(fā)生結(jié)合，形成配位鍵化合物的稱Lewis酸。4、酸堿催化通常，催化反應是將反應過程分成幾步降低活化能。催化劑必須容易與反應物之一作用，形成中間絡(luò)合物；這中間絡(luò)合物又必須是活潑的，即容易與另一反應物發(fā)生作用，重新釋放出催化劑。對于許多極性分子間的反應，容易放出質(zhì)子或接受質(zhì)子的物質(zhì)，如酸堿很符合這個條件，故而成為良好的催化劑。4、酸堿催化常用酸性催化劑有無機酸，如鹽酸，氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸等；弱堿強酸鹽，如氯化銨、吡啶鹽酸鹽；有機酸，如對甲苯磺酸、草酸、磺基水楊酸等。鹵化物作為Lewis酸類催化劑，有AlCl3、ZnCl2、FeCl3、SnCl4、BF3、TiCl4等。（無水條件）堿性催化劑有：金屬的氫氧化物、金屬氧化物、弱酸的強堿鹽類、有機堿、醇鈉、和金屬有機化合物。強酸型陽離子交換樹脂（固體酸）強堿型陰離子交換樹脂（固體堿）4、酸堿催化貴金屬催化劑1.

概述貴金屬催化劑是一種能改變化學反應速度而本身又不參與反應最終產(chǎn)物的貴金屬材料。幾乎所有的貴金屬都可用作催化劑，但常用的是鉑、鈀、銠、銀、釕等，其中尤以鉑、銠應用最廣。它們的d電子軌道都未填滿，表面易吸附反應物，且強度適中，利于形成中間“活性化合物”，具有較高的催化活性，同時還具有耐高溫、抗氧化、耐腐蝕等綜合優(yōu)良特性，成為最重要的催化劑材料。2、分類及應用（1）按催化反應類別，可分為均相催化用和多相催化用兩大類。相催化用催化劑通常為可溶性化合物(鹽或絡(luò)合物)，如氯化鈀、氯化銠、醋酸鈀、羰基銠、三苯膦羰基銠等。多相催化用催化劑為不溶性固體物，其主要形態(tài)為金屬絲網(wǎng)態(tài)和多孔無機載體負載金屬態(tài)。金屬絲網(wǎng)催化劑(如鉑網(wǎng)、銀網(wǎng))的應用范圍及用量有限。絕大多數(shù)多相催化劑為載體負載貴金屬型，如Pt／A12O3、Pd／C、Ag／Al2O3、Rh／SiO2、Pt-Pd／Al2O3、Pt-Rh／Al2O3等。在全部催化反應過程中，多相催化反應占80％～90％。2、分類及應用實例：5.0%鈀炭催化劑(鈀碳催化劑)--貴金屬加氫催化劑用于苯胺和丁二酸等醫(yī)藥中間體的生產(chǎn)，其中包括：1.炔烴加氫生成烷烴2.芳香醛加氫生成醇

3.芳香酮加氫脫羰4.芳香酮加氫生成醇

5.芳香酮還原生成烴6.芳香腈還原生成胺

7.氯代芳香烴脫鹵8.芳香硝基化合物成胺

9.還原吡啶生成哌啶10.還原呋喃七、pH（酸堿度）反應介質(zhì)的pH值對水解、酯化等反應的速率影響較大。對酶促反應，pH值影響很大。大多數(shù)酶適合在中性，就是pH=7時活性大，但是，少數(shù)的酶，例如胃蛋白酶，它的最適酸堿度則是在pH=2左右。強酸強堿都會使酶失活。八、攪拌攪拌的作用：使物料質(zhì)點相互接觸使反應介質(zhì)充分混合提高熱量的傳遞速率增加表面吸附作用促進析出均勻的結(jié)晶

化學制藥生產(chǎn)工藝條件的探索主要內(nèi)容第一節(jié)影響化學反應及產(chǎn)品質(zhì)量的工藝條件第二節(jié)通過實驗室小試探索工藝條件第三節(jié)中試放大研究工藝條件第四節(jié)藥品生產(chǎn)中工藝條件的確定第五節(jié)生產(chǎn)工藝規(guī)程和崗位操作法一、小試的重要性小試是制藥生產(chǎn)的小型模擬試驗，是進行產(chǎn)品開發(fā)不可缺少的基本步驟。小試一般在實驗室中進行，采用小量的原材料和小型的儀器設(shè)備，通過研究提示出大生產(chǎn)的基本原理和規(guī)律，并加快研究的速度，降低研究的費用。第二節(jié)通過實驗室小試探索工藝條件1.原料的篩選原料應充分考慮原料的價格、利用率、來源供應、穩(wěn)定性、毒性和安全性等因素。對選用的原料路線，進行實驗篩選，并計算各種原輔材料的單耗、成本和總成本，比較技術(shù)經(jīng)濟可靠性和合理性，否則，小試研究成果就很難實現(xiàn)工業(yè)轉(zhuǎn)化。小試原料通常先采用純度較高的試劑（雜質(zhì)少），可真實地反映出操作條件與原料配比對產(chǎn)品性能和收率的影響，容易得出可靠的結(jié)果，以減少研制新產(chǎn)品的阻力。純試劑研究取得成功后，再逐一改用工業(yè)原料進行試驗。工業(yè)原料中含的雜質(zhì)，若對產(chǎn)品質(zhì)量影響很小，可不加處理而直接使用；若雜質(zhì)嚴重影響工藝過程和產(chǎn)品質(zhì)量，就應純化處理以后才能使用。二、小試的內(nèi)容2.確定工藝流程和操作條件

當原料路線和生產(chǎn)方法確定之后，就需要進一步研究產(chǎn)品制備的工藝流程。工藝流程的可行性、可靠性和先進性，是確保產(chǎn)品優(yōu)質(zhì)、高產(chǎn)、低耗的關(guān)鍵。無論是研制新產(chǎn)品，還是改進舊工藝，都應該對廟宇的多種工藝進行實驗選擇。工藝路線確定后，還需對影響過程的因素進行比較實驗，如溫度、壓力、時間、催化劑和某些工藝單元操作條件，都應該逐一考察。通過對實驗結(jié)果的分析和總結(jié)，得出最佳的工藝條件范圍和產(chǎn)品指標。

二、小試的內(nèi)容3.毒性實驗許多藥物產(chǎn)品由于使用的需要，常常應該作毒性實驗。LD50表示產(chǎn)品的急性毒性，即進行動物實驗，一次口服、注射或皮膚用藥后，到50%動物死亡的半數(shù)用藥致死量，其單位為mg/kg。LD50的值越小，藥劑量的毒性越大。對于食品、飲料添加劑、醫(yī)藥、農(nóng)藥及與為類健康密切相關(guān)行業(yè)使用的精細化工產(chǎn)品，還應該增加亞急性和慢性毒性實驗。二、小試的內(nèi)容4.質(zhì)量分析

無論是小試、中試還是工業(yè)實驗，都需要對原料、中間控制過程及三廢處理利用進行準確的分析檢測，才能得出有價值的結(jié)果。分析檢測的方法，一般應根據(jù)需要按照現(xiàn)有的標準選定，如果沒有標準可以借用，還應該進行分析方法的研究。二、小試的內(nèi)容合成反應一般要用大量溶劑，多數(shù)情況下反應前后溶劑沒有明顯變化，可直接回收套用。有時溶劑中可能含有反應副產(chǎn)物，反應不完全的剩余原料，揮發(fā)性雜質(zhì)，或溶劑的濃度改變，應通過小試研究找出回收處理的辦法，并以數(shù)據(jù)說明，用回收的原料和溶劑不影響產(chǎn)品的質(zhì)量。原料和溶劑的回收套用，不僅能降低成本，而且有利于三廢處理和環(huán)境衛(wèi)生。5.原料和溶劑的回收套用二、小試的內(nèi)容化學制藥工藝學1.問題的提出-多因素實驗問題

例：某藥廠為提高某產(chǎn)品的收率，選擇了三個主要因素進行實驗研究，即反應溫度(A)，反應時間(B)和用堿量(C)，并確定了它們的實驗范圍：A：80-90℃；B：90-150Min；C：5-7%。實驗目的是確定因素A、B和C對收率的影響，及哪些是主要因素，哪些是次要因素，從而確定最優(yōu)生產(chǎn)條件，即溫度、時間及用堿量各為多少才能使收率最高，試制定實驗方案。三、小試實驗方法設(shè)計化學制藥工藝學1.問題的提出-多因素實驗問題

這里，對因素A、B和C在實驗范圍內(nèi)分別選取三個水平：A：A1=80℃、A2=85℃、A3=90℃;B：B1=90Min、B2=120Min、B3=150Min;C：C1=5%、C2=6%、C3=7%。全面實驗法：A1B1C1

A2B1C1

A3B1C1A1B1C2

A2B1C2

A3B1C2A1B1C3

A2B1C3

A3B1C3A1B2C1

A2B2C1

A3B2C1A1B2C2

A2B2C2

A3B2C2A1B2C3

A2B2C3

A3B2C3A1B3C1

A2B3C1

A3B3C1A1B3C2

A2B3C2

A3B3C2A1B3C3

A2B3C3

A3B3C3化學制藥工藝學

全面實驗法的優(yōu)點：對各因素與實驗指標之間的關(guān)系剖析得比較清楚。缺點：①實驗次數(shù)太多，費時、費事，當因素水平比較多時，實驗將無法完成。比如選六個因素，每個因素選五個水平時，全面實驗的數(shù)目是56=15625次；②不做重復實驗無法估計誤差；③無法區(qū)分因素的主次。1.問題的提出-多因素實驗問題

化學制藥工藝學簡單比較法：變化一個因素而固定其它因素：固定B、C于B1、C1，使A變化，得出結(jié)果A3最好：則固定A于A3，C還是C1，使B變化，得出結(jié)果B2最好：則固定B于B2，A于A3，使C變化，實驗結(jié)果以C2最好：于是得出最佳工藝條件為A3B2C2。(1)簡單比較法化學制藥工藝學簡單比較法的優(yōu)點：實驗次數(shù)少；缺點：①實驗點不具代表性?？疾斓囊蛩厮絻H局限于局部區(qū)域，不能全面地反映因素的影響；②無法分清因素的主次；③如果不進行重復實驗，實驗誤差就估計不出來，無法確定最佳條件的精度；④無法利用數(shù)理統(tǒng)計方法對實驗結(jié)果進行分析，展望好條件。(1)簡單比較法化學制藥工藝學用正交表來安排實驗及分析實驗結(jié)果，這種方法叫做正交實驗法。正交實驗的優(yōu)點：①實驗點代表性強，實驗次數(shù)少；②不需做重復實驗，就可以估計實驗誤差；③可以分清因素的主次；④可以使用數(shù)理統(tǒng)計的方法處理實驗結(jié)果，展望好條件。(2)正交設(shè)計法正交實驗法(表)的特點：①均衡分散性-代表性；②整齊可比性-可以用數(shù)理統(tǒng)計方法對實驗結(jié)果進行處理?；瘜W制藥工藝學用正交表安排實驗時，對于例題，有：(2)正交設(shè)計法化學制藥工藝學（1）用正交表安排實驗實驗需要考慮的結(jié)果稱為實驗指標(簡稱指標)，可以直接用數(shù)量表示的叫定量指標，不能用數(shù)量表示的叫定性指標。定性指標可以按評定結(jié)果打分或者評出等級，可以用數(shù)量表示，稱為定性指標的定量化。對實驗指標可能有影響的變量稱為因素，用大寫字母A、B、C…表示。每個因素可能出現(xiàn)的狀態(tài)(取值)稱為因素的水平(簡稱水平)。(2)正交設(shè)計法化學制藥工藝學（2）正交表符號的意義L9(34)

、L8(27)

(2)正交設(shè)計法化學制藥工藝學（3）正交表的正交性正交表，以L9(34)為例：(2)正交設(shè)計法化學制藥工藝學正交表的特點：①每個列中，“1”、“2”、“3”出現(xiàn)的次數(shù)相同；②任意兩列，其橫方向形成的九個數(shù)字對中，恰好(1,1)、(1,2)、(1,3)、(2,1)、(2,2)、(2,3)、(3,1)、(3,2)和(3,3)出現(xiàn)的次數(shù)相同。這兩點稱為正交性：均衡分散(實驗點在實驗范圍內(nèi)排列規(guī)律整齊)，整齊可比(實驗點在實驗范圍內(nèi)散布均勻)，代表性強，效率高。(2)正交設(shè)計法（4）用正交表安排實驗①確定實驗指標，本例中，實驗目的是研究反應溫度，反應時間和用堿量對收率的影響，實驗指標為收率。②確定因素-水平表。(2)正交設(shè)計法化學制藥工藝學③選用合適的正交表，本例可取L9(34)正交表，安排實驗(因素順序上列，水平對號入座)。④實施實驗方案，獲得實驗結(jié)果。(2)正交設(shè)計法（5）正交實驗結(jié)果的直觀分析-極差分析法分析內(nèi)容：①哪些因素對收率影響大，哪些因素影響小；②如果某個因素影響大，那么它取哪個水平對提高收率有利。對于因素A：A1、A2和A3各自所在的那組實驗中，其它因素的1、2和3水平都分別出現(xiàn)了一次，于是，K1A=31+54+38=123，k1A=K1A/3=123/3=41；同理，K2A=144，k2A=48；K3A=183，k3A=61。比較k1A、k2A和k3A時，可以認為B、C和D對k1A、k2A和k3A的影響是大體相同的，于是，可以把k1A、k2A和k3A之間的差異看作是A取了三個不同水平引起的。這就是正交設(shè)計(表)的整齊可比性。(2)正交設(shè)計法化學制藥工藝學類似地，K1B=141，k1B=47；K2B=165，k2B=55；K3B=144，k3B=48。在比較k1B、k2B和k3B時，可以認為A、C和D對k1B、k2B和k3B的影響是大體相同的。于