載藥微球在肝癌介入治療中的

經驗分享背景介紹載藥微球或藥物洗脫微球

-DrugElutingBeads

藥物洗脫微球是一種藥物新劑型，是利用高分子聚合物材料作為載體，將固體或液體藥物包裹固化而形成的微小球狀實體。其主要的生物學特性包括：（1）緩釋性（2）靶向性（3）栓塞性。栓塞材料的歷史（Historicaltimeline）液體血流依賴性微粒機械阻塞

1960s-1970s 無水酒精（Ethanol）硬化劑（sclerosant）硅樹脂（Silicone）Isobutyl-2-cyanoacrylateEthibloc

AutologousclotGelatinsponge(gelfoam)Polyvinylalcohol(PVA) SilksutureCorelessguidewires 1980s n-butylcyanoacrylate凝血酶（Thrombin）

Fibrillarcollagen(Avitene) DetachableballoonsPushablecoilsAmplatzspider 1990s Radiolabelledmicrospheres Detachablecoils 2000s Onyx CalibratedspheresDrug-elutingspheresAmplatzerplug 載藥微球是腫瘤栓塞血流依賴性微粒的最新進展栓塞劑的發(fā)展90Y微球PVAcoilGelfoamlipiodol鐵磁微球32P-玻璃微球無水乙醇白芨土貝母皂甙微囊ContourSe微球海藻酸鈉微球絲線……碘油磁液Drug-elutingbead為了提高塞療效…改進栓塞材料和技術與其它治療手段聯(lián)合腫瘤栓塞微粒的分類非球形栓塞微粒

球形栓塞微粒明膠海綿顆粒（粉）聚乙烯醇顆粒（PVA)PolyVinylAlcoholparticleNonSphericalAgent非載藥球形栓塞微粒載藥球形栓塞微粒放射性栓塞微粒球形栓塞劑的演變明膠海綿、聚乙烯醇（PVA）第一代：未經過特殊加工處理，比較原始的狀態(tài)相對均勻的栓塞顆粒（球形和不規(guī)則形）第二代：PVA和明膠海綿經過加工處理，獲得相應的尺寸和形態(tài)微球（空白和可載藥）第三代：全新材質，球形，高度一致的尺寸，親水性，良好的生物相容性、可壓縮性和彈性栓塞性栓塞性+靶向性栓塞性+靶向性+藥物性TransarterialChemoembolization(TACE)TACETripledrug,oilemulsion,particulate常規(guī)TACE=藥物灌注+碘油+微粒栓塞藥物洗脫微粒栓塞=Callispheres載藥微球——化學構成DCBead（2ml/瓶）CalliSphere（1g/瓶，≈3ml）HepaSphere(25mg/瓶；干球）微球主體聚乙烯醇（PVA）聚乙烯醇（PVA）由乙酸乙烯酯單體和丙烯酸甲酯單體構成的丙烯酸聚合物(乙烯醇-丙烯酸鈉）交聯(lián)基團N-丙烯酰-氨基乙醛-二甲基縮醛(NAAADA）N-丙烯酰-氨基乙醛-二甲基縮醛(NAAADA）藥物結合基團2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸鈉（AMPS）磺酸鹽+其他基團國內已上市載藥微球簡介DCBead2004年國外上市，2015年進入中國每瓶2ml微球規(guī)格：70~150μm、100~300μm、300~500μm、500~700μm被歐洲和澳洲批準加載阿霉素和伊立替康有標準化的操作流程，規(guī)定了栓塞終點和速率全球文獻近200篇，循證醫(yī)學最多證據載藥能力:阿霉素75mg/瓶伊立替康100mg/瓶釋藥能力：≈100%Lewisetal.,JVascIntervRadiol.2006;17(2):335-42.Tris-AcrylMicrospheres球形栓塞劑EmbosphereBiosphereMedicalMeritMedicalEmbospheresfirstcalibratedmicrospheres(1994)永久性栓塞微粒（Permanent）精確校準微球（Preciselycalibrated）

可壓縮變形的特性（Compressible）2008年在中國被批準上市三丙烯醛聚合物明膠涂層微球載藥微球——組成與原理經交聯(lián)基團NAAADA與起藥物結合作用的基團（通常是磺酸鹽）結合而成。載藥微球—組成與原理由于磺酸基團帶有負電荷，能主動結合帶正電荷的藥物進入人體后，由于電位差的存在，原本加載在微球內部的藥物主動釋放，在栓塞同時起到化學治療的作用。微球的載藥量取決于帶負荷的（磺酸）基團有多少最新TACE(NewGenerationTranscatheterEmbolicTherapyforHCC)問題:

為什么需要藥物洗脫微球？我們是否能夠做的更好Canwedobetter?相同或更好的結果并且：（Canweachievesame/betterresultsand）:提高生存質量（IncreaseQOL）延長生存期（Prolongsurvival）較少的副作用/藥物毒性（Fewersideeffects/less

toxicity）使用更少的藥物Utilizefeweragents(drugs/devices)為什么我們需要載藥微球？系統(tǒng)化療cTACEDEB-TACE經動脈注射多柔比星多柔比星+碘油2.栓塞劑載多柔比星栓塞劑C-TACE存在不足：藥物分布載藥微球的親水性（Hydrophilic）栓塞微球:柔軟球形

親水，不容易聚集均勻一致的阻塞可預期的滲透性

RoundPVA:半球形

半親水性半均勻性阻塞靶向阻塞略差（移位）PVA:不規(guī)則形態(tài)和大小

凝集

非均勻性阻塞常阻塞近端載藥微球血管內貼附好，這是PVA不能做到的栓塞微球是介入發(fā)展的必然產物精準栓塞的要求超選的要求微球高靶向栓塞直徑不均勻的明膠海綿顆?；騊VA直徑校準過的微球（直徑均勻一致）理想的腫瘤栓塞劑如何使化療藥物與栓塞劑真正地結合，達到精確、穩(wěn)定、可控的化療栓塞？如何使藥物持續(xù)高濃度釋放于腫瘤血管內，并減少全身反應？載藥微球傳遞更多藥物，全身毒性更少Varelaetal.Chemoembolizationofhepatocellularcarcinomawithdrugelutingbeadsreducesthesystemicavailabilityofdoxorubicin.ApharmacokineticassessmentJournalofHepatology46(2007)474–481Cmax(ng/mL)AUC(ng/mL/min)P平均藥物劑量(mg)DCBead78.97±38.3662.6±417.60.001106.4±37.2傳統(tǒng)碘油TACE895.66±653.11532.98±295.20.00570.0±11.2血清阿霉素水平血清阿霉素水平多柔比星洗脫釋放峰值出現在術后3天，術后14天微球周圍熒光仍然存在藥物的持續(xù)釋放增加了腫瘤細胞的壞死Guptaetal.CardiovascInterventRadiol2011;34(5):1021-30DCB治療優(yōu)勢DCBead持續(xù)洗脫的阿霉素在肝組織中處于細胞毒水平的濃度可持續(xù)36天Namuretal.,JHepatol.2011;55(6):1332-8.Namuretal.InternationalLiverCancerAssociationmeetinginChicago.2008.TissCDOXO(μM)文獻報道的可加載藥物種類：蒽環(huán)類藥物：阿霉素、表阿霉素、柔紅霉素伊立替康、拓撲替康靶向藥物：(I、II期臨床試驗）舒尼替尼索拉非尼阿瓦斯丁（單克隆抗體）鉑類:證據不足僅2008年的1篇納入15名患者（8例mCRC、7例ICC）的單中心研究提到加載奧沙利鉑僅2015年1篇日文文獻提到加載順鉑尚無任何藥代動力學實驗藥物種類DCBeadSunitinibInVivoSorafinibInVitroAvastinInVitroPlatinum(-)FuchsKetal.JVIR,2014Mar;25(3):379-87,387.e1-2.王志軍.聯(lián)合經導管動脈栓塞術和分子靶向制劑治療肝癌的基礎研究.SakrOSetal.JControlRelease.2016Feb28;224:199-207.doi:10.1016/j.jconrel.2016.01.010.Epub2016Jan11.PoggiGetal.AnticancerRes.2008Nov-Dec;28(6B):3835-42.KennokiNetal.GanToKagakuRyoho.2015Nov;42(12):1827-9.載藥微球——藥物加載種類DCBeadvs.cTACEDCBead比傳統(tǒng)碘油TACE傳遞11.5倍的阿霉素至腫瘤組織中Hongetal.,ClinCancerRes.2006;12(8):2563-7.DoxorubicinMaxconcentrationintheTumour(nmol/g)DoxorubicinConcentrationintheTumourDCBeadvs.cTACEDCBead比cTACE可獲得較低的血漿阿霉素濃度DoxorubicinpharmacokineticsinPlasmaDoxorubicinCmaxinPlasma(μmol/L)Hongetal.,ClinCancerRes.2006;12(8):2563-7.阿霉素在血清中濃度DCBead顯著降低副反應DCBead顯著減少阿霉素相關毒副反應——盡管增加30%阿霉素劑量Lammeretal.Prospectiverandomizedstudyofdoxorubicin-eluting-beadembolizationinthetreatmentofhepatocellularcarcinoma:resultsofthePRECISIONVStudy–CardiovascInterventRadiol(2010)33;41-52DCBead?cTACE脫發(fā)黏膜炎

骨髓抑制皮膚褪色DCBead對肝功能的保護PRECISIONVClinicalStudyFinalResults.DataonfileatBTGInternationalLtd研究證明DCBead對正常肝臟毒性更小。經驗1：小肝癌客觀有效率好病例1：小肝癌DEB-TACE栓塞：客觀有效率，CR經驗：小肝癌效果好白血病患者6個月復查病例2：小肝癌栓塞完全壞死（拒絕手術）6個月隨訪結果經驗2：（1）大肝癌DEB栓塞不易完全壞死（2）大肝癌需反復栓塞，并可提高客觀有效率。（3）患者經濟條件許可，盡量不補充空白微球或其它栓塞劑，避免影響二次載藥微球的應用病例1：大肝癌栓塞后不全壞死病例2：大肝癌：初次栓塞后1個月不完全壞死病例3：68歲，右葉肝癌，兩次DEB-TACE基線10.3cm，90%染色TACE21天后，10.2cm，30%染色擬再栓塞二次栓塞后造影（均主干保留）病例3：2次TACE術后+索拉非尼，目前已穩(wěn)定18個月再次栓塞后，完全緩解，腫瘤縮小病例4：多次栓塞改善客觀有效率第一次第五次病例4：術前后比較：反復DEB-TACE可以改善客觀有效率第五次術后隨訪第五次術后隨訪術前術前AFP=208ng/mLAFP<40ng/mL病例5：第一次術前：左右葉肝癌術中血管造影顯示多血管術中CarmCT：盡管多血管，染色輕術后1個月隨訪：不完全壞死病例5：第二次術前MRI增強術中繼續(xù)栓塞右肝癌，并左側肝癌術中Carm術后6個月隨訪，右葉繼續(xù)壞死，左葉不全壞死病例5：第三次：改碘油啦！經驗：持續(xù)DEB栓塞可以改善客觀有效率

病例5：治療前病例5：術前造影病例5：栓塞后1個月復查，可見殘余病灶不完全壞死病例5：第二次栓塞病例5：完全壞死：持續(xù)栓塞可以改善客觀有效率經驗3：經驗性栓塞對病變有效經驗性栓塞（Empiricembolization）是指血管造影并沒有明確腫瘤證據，僅根據臨床判斷對所屬解剖動脈進行栓塞，即所謂的“盲栓”（“blind”embolization）病例1：肝左右直徑5cm肝癌兩個腫瘤染色不一，左側增強不如右側腫瘤病例1：左右葉栓塞（左側肝癌顯影不明顯）盡管左側不明顯，仍然進行經驗性栓塞：左肝外側段動脈病例1：術后6個月隨訪：兩個腫瘤完全壞死經驗：1.少血管病變，經驗栓塞有效2.病灶小，效果好？病例2：小肝癌，經驗栓塞患者拒絕TACE以外的治療血管造影未見明確染色經驗性栓塞8段動脈1個月后隨訪：CR經驗：經驗栓塞有效，小肝癌效果更好？經驗4：避免過度栓塞技術標準：盡管微導管超選擇，但保留滋養(yǎng)動脈血流動力學稀釋，＞4倍搖勻，微球有自凝集現象慢推注射，1ml/分鐘等待微粒再分布時間，10分鐘保留滋養(yǎng)動脈主干，造影劑在1-3個心跳消失病例1：小肝癌：技術成功：腫瘤血管消失可保持相對較長時間病例1：客觀有效率mRECIST，CRDEB栓塞后隨訪1個月DEB栓塞后隨訪6個月經驗：DEB-TACE小肝癌一次栓塞后，潛在保持相對時間長的療效病例2：DEB-TACE：栓塞過度病例2：需要引流經驗5：C-armCT指導作用C-armCT的優(yōu)點數字影像透視DSACT…在不移動病人的情況下-選擇性動脈造影，靜脈造影高病變的對比度3D重建：橫斷面、冠狀面、矢狀面等多平面重建（MPR）影像容積再現（VR）、最大密度投影（MIP）和遮蔽表面病例1：經驗：Carm-CT有用，指導術中栓塞術中或術后掃描可以判定是否繼續(xù)或技術是否成功病例2：經驗：多發(fā)病灶一次栓塞，也可CR經驗：術中CarmCT有助于判定術中治療的精確性術前：染色90%術中栓塞術后1個月復查術中Carm-CT掃描顯示栓塞劑完全進入病灶內滋養(yǎng)動脈多，超選擇導管困難經:6：多病灶患者劑量用盡后可擇期選擇二次栓塞病:15：重疊兩個病灶栓塞一個病灶后有兩個病灶栓塞第一個病灶30天復查，第一個病灶壞死仍有第二個病灶病例15：三個月復查：兩個病灶完全緩解經驗：第一個病灶用盡后劑量后，可以擇期栓塞第二個病灶栓塞第二個病灶經驗7：特殊病例病例1：60歲，男，右葉外生性病變DEB-TACE術后，腫瘤完全緩解，目前穩(wěn)定中。外生性肝癌栓塞有栓塞后破裂的危險，DEB-TACE，栓塞潛在安全病例2：下腔靜脈瘤栓病例2：經驗：下腔靜脈瘤栓有效CR（存在肺栓塞危險）下腔靜脈瘤栓染色明顯減少，瘤栓略縮小術前病例3：膈下動脈供血栓塞：栓塞損傷？肝動脈造影未見腫瘤染色選擇性膈下動脈造影病例3：術前后比較1個月后復查DEB-TACE對膈肌損傷？經驗：潛在安全經驗8：技術成功，臨床失敗

新生血管少，盡管染色豐富的腫瘤病變效果可能不好病例21：病例介紹：術前MRI和術中血管造影：染色為主（非多血管）病例21：術中栓塞：緩慢（1ml/分鐘）是關鍵技術標準：不在于你把血管栓死，而在于你能否將規(guī)定的栓塞劑量全部注入技術成功病例21：MRI:術后3個月比較經驗：盡管技術滿意，但客觀有效不一定滿意

載藥微球療效

DC/LCBead-PRECISIONⅴ（I級證據）歐洲5個國家共19個中心開展的前瞻性隨機對照研究，比較DEB-TACE與C-TACE治療肝癌的療效及安全性。納入212

個不可切除的肝癌患者（Child-PughA/B，

大腫塊或多結節(jié),不可切除,N0,M0）；納入統(tǒng)計病例數為：DEB-TACE治療（93例），c-TACE治療（108例）。CardiovascInterventRadiol2010;33:41–52DC/LCBead-PRECISIONⅴ

（I級證據）在較晚期患者（Child-PughB級、體能評分1分、雙葉病灶或根治術后復發(fā)性肝癌）中，DEB-TACE組表現出了更高的完全緩解率（25.4%比13.9%，P=0.091）、客觀緩解率（52.4%比34.7%，P=0.038）及疾病控制率（63.5%比44.4%，P=0.026）。DEB-TACE顯著降低了嚴重肝毒性（P<0.001）及阿霉素相關的不良反應發(fā)生率（P=0.0001）。該項研究顯示DEB-TACE治療肝細胞癌安全、有效，對于較晚期肝癌患者更具優(yōu)勢。DEB-TACE

OS相關研究TransarterialChemoembolizationofChild-Ahepatocellularcarcinoma:Drug-elutingbeadTACE(DEBTACE)vs.TACEwithCisplatin/Lipiodol(cTACE)；MedSciMonit.2011;17(4):CR189–CR195.總體OS：P=0.011-2年的OS優(yōu)于C-TACE1年OS:P=0.0072年OS:P=0.00033年OS:P=0.11DC/LCBead—5年生存分析載有阿霉素的載藥微球(DEB-DOX)用于173名HCC患者使用Child-Pugh:A/B(102/71);Okuda分期:0/1/2(91/61/19);病灶直徑:7.6±2.1cm;病灶形態(tài):單個病灶≤5

cm(22%),單個病灶>5

cm(41.6%),多結節(jié)病灶≤5

(26%),多結節(jié)病灶>5

(10.4%)CardiovascInterventRadiol2012;35:1119-28

DC/LCBead—5年生存分析1年、2年、3年、4年及5年總生存期分別為93.6%,83.8%,62%,41.0%和22.5

%病灶數目，腫瘤血供，初期完全緩解率和客觀有效率是5年生存期的獨立預測因素阿霉素載藥微球TACE：對于不適合行根治性治療的患者，可以得到較高的5年生存率CardiovascInterventRadiol2012;35:1119-28

DC/LCBead—Meta分析（1）該meta分析涵蓋了7組臨床研究，共700名參加患者。其中包括兩組前瞻性的隨機對照試驗(RCTs)JournalofGastroenterologyandHepatology2014;29:920–925研究組

對象

樣本大小

患者覆蓋時段

實驗設計

地區(qū)

入選標準Child–Pugh分級,n(A/B/C)病因,n(HBV/HCV/others)

BCLC分級,n(A/B/C)Songetal.2012

DEB-TACEcTACE

6069

2008–2011Retrospective

KoreaChildAorB56/4/0

62/6/044/8/846/8/1527/33/028/41/0Recchiaetal.2012

DEB-TACEcTACE

3570

2008–2010Prospective

ItalyUnresectable

12/23/028/32/0N/AN/AN/AN/ASaccoetal.2011

DEB-TACEcTACE

3334

2006–2009Prospective,randomized,single-centerstudy

ItalyUnresectableChildA/B29/4/025/9/022/4/725/4/522/11/022/12/0Ferreretal.2011DEB-TACEcTACE

4725

1999–2009Prospective

Spainconfirmed;BCLCstageIN/AN/AN/AN/AN/AN/AStudy

Arm

Samplesize

Patientrecruitmentperiod

Studydesign

RegionPatientselectioncriteriaChildclass,n(A/B/C)

Etiology,n(HBV/HCV/others)

BCLCstage,n(A/B/C)Wiggermann

etal.2011DEB-TACEcTACE2222

2003–2008Retrospective

GermanyChildAcirrhosis22