子宮內(nèi)膜癌分子分型與靶向治療

上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院婦產(chǎn)科

滕銀成EndometralCa2子宮內(nèi)膜癌（endometrialcarcinoma）是女性生殖道常見三大惡性腫瘤之一。好發(fā)年齡較子宮頸癌晚，平均年齡60歲左右。發(fā)病率近年來有增高趨勢(shì)，在我國(guó)也明顯上升。治療手段不斷進(jìn)展，但5年生存率沒有改善

2006年84%1975年88%一、概述Kimberlyetal.Endometrialcancer.ObstetandGynecolofnorthAmerica,2012,39(2):256-268.流行病學(xué)AllstatisticsinthisreportarebasedonstatisticsfromSEERandtheCentersforDiseaseControlandPrevention'sNationalCenterforHealthtatistics.

/statfacts/html/corp.html

在發(fā)達(dá)國(guó)家中，子宮內(nèi)膜癌是最常見的婦科惡性腫瘤。流行病學(xué)2015年新發(fā)病例54870例，占全部腫瘤的3.3%。EndometralCa5年齡分布EndometralCa6二、發(fā)病原因1.子宮內(nèi)膜樣癌的發(fā)生主要與雌激素的持續(xù)作用有直接關(guān)系

1）常與雌激素水平相關(guān)疾病伴存：無(wú)排卵性功血、多囊卵巢綜合征、功能性卵巢腫瘤

2）子宮體癌綜合征（內(nèi)膜癌的高危因素）肥胖、高血壓、糖尿病、未婚、不孕、少產(chǎn)、絕經(jīng)延遲

EndometralCa7

子宮內(nèi)膜癌發(fā)病的高危因素肥胖超過標(biāo)準(zhǔn)體重的10%~20%↑2×

超過標(biāo)準(zhǔn)體重的21%~50%↑3×

超過標(biāo)準(zhǔn)體重的50%↑10×雌激素替代↑4.5口服避孕藥↓0.5糖尿病↑2.0三苯氧胺↑7.5晚絕經(jīng)↑2.4初潮早↑1.6～2.4

EndometralCa82.子宮內(nèi)膜癌的家族遺傳

（遺傳性子宮內(nèi)膜癌)(1)無(wú)家族史非特異性腫瘤聚集：同代或兩代親屬中有2~3人患不同類型腫瘤。家族性腫瘤（占<60歲子宮內(nèi)膜癌患者中3.1%)

連續(xù)兩代或兩代以上親屬中有3或3人以上腫瘤患者，有常染色體顯性遺傳的可能，無(wú)遺傳性腫瘤的特征。遺傳性腫瘤（占<60歲子宮內(nèi)膜癌患者中3.1%)

連續(xù)兩代或兩代以上親屬中至少有3人一級(jí)親屬患子宮內(nèi)膜癌或結(jié)直腸腺癌，為常染色體顯性遺傳，至少有一患者確診時(shí)<50歲。EndometralCa9子宮內(nèi)膜癌的家族遺傳

（遺傳性子宮內(nèi)膜癌)(2)

遺傳性腫瘤：遺傳性非息肉性結(jié)直腸癌（hereditarynonpolyposiscolorectalcancer，HNPCC）在HNPCC家系中約20%~43%女性為子宮內(nèi)膜癌

HNPCC為常染色體顯性遺傳，女性HNPCC基因攜帶者，子宮內(nèi)膜癌發(fā)病率為普通人群10倍子宮內(nèi)膜癌在一級(jí)受累親屬中，占8~13%，母親或姐妹中有子宮內(nèi)膜癌者，發(fā)病率為對(duì)照組2.7倍。3.基因突變致相關(guān)信號(hào)通路異常生長(zhǎng)因子信號(hào)通路類固醇激素信號(hào)通路Wnt-Frizzled通路EGFR-PI3K-AKT–mTORPathwayWntPathway有關(guān)信號(hào)通路的基礎(chǔ)研究EGFR過表達(dá)與子宮內(nèi)膜癌EGFR過表達(dá)抑制孕激素受體B亞型的表達(dá)EGFR過表達(dá)與上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化阻斷EGF/EGFR信號(hào)通路對(duì)子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞及裸鼠移植瘤的影響EGFR過表達(dá)與子宮內(nèi)膜癌EGFR過表達(dá)抑制孕激素受體B亞型的表達(dá)質(zhì)粒轉(zhuǎn)染技術(shù)建立過表達(dá)EGFR的子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞株子宮內(nèi)膜癌Ishikawa細(xì)胞株：上皮細(xì)胞形態(tài)特點(diǎn)，呈圓形、橢圓形、多角形等多種形態(tài)，細(xì)胞間聯(lián)系緊密EGFR過表達(dá)的子宮內(nèi)膜癌Ishikawa細(xì)胞株：極性喪失，呈現(xiàn)梭形、紡錘樣細(xì)胞形態(tài)，細(xì)胞間隙增寬Ishikawa細(xì)胞株EGFR-Ishikawa細(xì)胞株EGFR過表達(dá)改變細(xì)胞的形態(tài)及生物行為E-cadherinα-cateninα-catenin病例1:分期Ⅰ期分級(jí)G1病例2:分期Ⅱ期分級(jí)G3N-cadherinVimentin病例1:分期Ⅰ期分級(jí)G1病例2:分期Ⅱ期分級(jí)G3E-cadherin對(duì)子宮內(nèi)膜癌預(yù)后影響的生存曲線N-cadherin對(duì)子宮內(nèi)膜癌預(yù)后影響的生存曲線阻斷EGF/EGFR信號(hào)通路對(duì)子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞及裸鼠移植瘤的影響吉非替尼（gefitinib），又名易瑞沙，是EGFR-TK抑制劑中一類，它通過競(jìng)爭(zhēng)細(xì)胞表面的EGFR-TK）催化區(qū)域Mg-ATP結(jié)合位點(diǎn)，阻斷EGFR介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制EGFR與配體結(jié)合后受體發(fā)生自身磷酸化，抑制與其他分子形成各種同源或異源二聚體，從而引起下游一系列信號(hào)通路如PI3K/AKT激酶通路等活化的下調(diào)，從而阻礙腫瘤的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和血管生成，并可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡三、分類根據(jù)組織學(xué)特征、激素受體的表達(dá)以及分級(jí)將子宮內(nèi)膜癌分為兩種類型，I型內(nèi)膜癌與雌激素過多、肥胖、激素受體陽(yáng)性狀態(tài)和內(nèi)膜增生有關(guān)，中度或高度分化，預(yù)后較好；II型內(nèi)膜癌在非肥胖女性中更為常見，發(fā)生時(shí)沒有內(nèi)分泌和代謝紊亂，分化和預(yù)后均較差。Bokhman二元分類的分子特征。I型子宮內(nèi)膜癌可能和PTEN、KRAS、CTNNB1和PIK3CA的變異有關(guān)，II型子宮內(nèi)膜癌和HER2（ERBB2）的擴(kuò)增相關(guān)。Classifications美國(guó)國(guó)家癌癥研究所和國(guó)家人類基因組研究所利用微陣列和測(cè)序技術(shù)，對(duì)373名患者的子宮內(nèi)膜癌腫瘤樣本進(jìn)行綜合分析，根據(jù)體細(xì)胞核苷酸替換，微衛(wèi)星(簡(jiǎn)單重復(fù)序列)不穩(wěn)定，體細(xì)胞拷貝數(shù)變化，新分為四類：1.POLE超變異2.微衛(wèi)星不穩(wěn)定高度變異3.低拷貝數(shù)4.高拷貝數(shù)總的特點(diǎn)如下：Classifications四種類型的生存分析如下：高拷貝數(shù)型預(yù)后最差，POLE超變型預(yù)后最好。Allstatisticsfrom:KandothC,SchultzN,CherniackAD,etal,andtheCancerGenomeAtlasResearchNetwork.Integratedgenomiccharacterizationofendometrialcarcinoma.Nature2013;497:67–73.此項(xiàng)研究結(jié)果，將改變子宮內(nèi)膜癌的分類方式，強(qiáng)調(diào)了對(duì)患者進(jìn)行分層的重要性,并為子宮內(nèi)膜癌患者提供新的治療方案。1.所占比例最少，約占子宮內(nèi)膜腫瘤總數(shù)的7%。2.在POLE（DNA聚合酶ε的亞單位，對(duì)于DNA復(fù)制作用重大）核酸外切酶域里具有極高的變異率和熱點(diǎn)變異，

POLE100%突變，PTEN94%突變，F(xiàn)BXW782%突變，PIK3CA71%突變，PIK3R165%突變，KRAS53%突變?？截悢?shù)變化極少。3.根據(jù)mRNA表達(dá)差異基因分析，此類型主要與細(xì)胞代謝相關(guān)。4.預(yù)后好。Allstatisticsfrom:KandothC,SchultzN,CherniackAD,etal,andtheCancerGenomeAtlasResearchNetwork.Integratedgenomiccharacterizationofendometrialcarcinoma.Nature2013;497:67–73.POLE超變異型的特點(diǎn)：1.約占子宮內(nèi)膜腫瘤總數(shù)的28%。2.突變頻繁，較少的拷貝數(shù)變化，存在RPL22移碼缺失，以及KRAS頻繁的非同一突變，3.MHL1(遺傳性非息肉病結(jié)腸癌患者高頻突變基因)mRNA水平低表達(dá)，可能是由于啟動(dòng)區(qū)甲基化.4.磷酸化AKT的高表達(dá)，PTEN的低表達(dá).5.預(yù)后較好。Allstatisticsfrom:KandothC,SchultzN,CherniackAD,etal,andtheCancerGenomeAtlasResearchNetwork.Integratedgenomiccharacterizationofendometrialcarcinoma.Nature2013;497:67–73.微衛(wèi)星不穩(wěn)定高度變異型的特點(diǎn)：mRNAs水平表達(dá)分析POLE超變異/微衛(wèi)星不穩(wěn)定高度變異21PTENPhosphataseandtensinhomolog87.7%PIK3CAPhosphatidylinositol-4,5-bisphosphate3-kinase,catalyticsubunitalpha53.8%PIK3R1Phosphoinositide-3-kinase,regulatorysubunit1B(alpha)41.5%ARID1AATrichinteractivedomain1A(SWI-like)36.9%RPL22RbosomalproteinL2236.9%KRASKirstenratsarcomaviraloncogenehomolog35.4%ZFHX3Zincfingerhomeobox330.8%ARID5BATrichinteractivedomain5B(MRF1-like)23.1%CTCFCCCTC-bindingfactor(zincfingerprotein)23.1%CTNNB1Catenin(cadherin-associatedprotein),beta1,88kDa20.0%ATRAtaxiatelangiectasiaandRad3related18.5%GIGYF2GRB10interactingGYFprotein216.9%CSDE1ColdshockdomaincontainingE1,RNA-binding15.4%FGFR2Fibroblastgrowthfactorreceptor213.8%CCND1CyclinD112.3%LIMCH1LIMandcalponinhomologydomains112.3%RBMXRNAbindingmotifprotein,X-linked12.3%NKAPNFKBactivatingprotein10.8%HIST1H2BDHistonecluster1,H2bd7.7%TNFAIP6Tumornecrosisfactor,alpha-inducedprotein67.7%MIR1277microRNA12776.2%

總結(jié)各個(gè)分類突變顯著的基因，各類體細(xì)胞突變?cè)谖磥淼难芯恐袑⒙玫阶⑨專瑸樽訉m內(nèi)膜癌的早期診斷、治療提供基礎(chǔ)。POLE超變異/微衛(wèi)星不穩(wěn)定高度變異組分子分型基因變異數(shù)目基因簡(jiǎn)稱基因全名突變頻率LeGalloM,

BellDW.The

emerging

genomic

landscape

of

endometrial

cancer.ClinChem.2014Jan;60(1):98-110.IF:

7.911.1.約為子宮內(nèi)膜腫瘤總數(shù)的(40%)。2.此種類型存在CTNNB1高頻突變，低拷貝數(shù)變化，3.孕激素受體在低拷貝數(shù)類型中顯著升高，提示此種類型對(duì)激素治療有反應(yīng)。4.蛋白芯片中發(fā)現(xiàn)DNA修復(fù)相關(guān)的RAD50表達(dá)升高，部分解釋了高拷貝組和低拷貝數(shù)組不同的原因。5.預(yù)后中等。低拷貝數(shù)型的特點(diǎn)：mRNAs水平表達(dá)分析蛋白芯片表達(dá)分析低拷貝數(shù)組16PTENPhosphataseandtensinhomolog76.7%PIK3CAPhosphatidylinositol-4,5-bisphosphate3-kinase,catalyticsubunitalpha53.3%CTNNB1Catenin(cadherin-associatedprotein),beta1,88kDa52.2%ARID1AATrichinteractivedomain1A(SWI-like)42.2%PIK3R1Phosphoinositide-3-kinase,regulatorysubunit1(alpha)33.3%CTCFCCCTC-bindingfactor(zincfingerprotein)21.1%KRASKirstenratsarcomaviraloncogenehomolog15.6%FGFR2Fibroblastgrowthfactorreceptor213.3%CHD4ChromodomainhelicaseDNAbindingprotein412.2%SPOPSpeckle-typePOZprotein10.0%CSMD3§CUBandSushimultipledomains310.0%SOX17SRY(sexdeterminingregionY)-box177.8%SGK1Serum/glucocorticoidregulatedkinase16.7%BCORBCL6corepressor6.7%MECOMMDS1andEVI1complexlocus4.4%METTL14Methyltransferaselike143.3%分子分型基因變異數(shù)目基因簡(jiǎn)稱基因全名突變頻率LeGalloM,

BellDW.The

emerging

genomic

landscape

of

endometrial

cancer.ClinChem.2014Jan;60(1):98-110.IF:

7.911.總結(jié)各個(gè)分類突變顯著的基因——低拷貝數(shù)組1.占子宮內(nèi)膜腫瘤總數(shù)的25%，主要包括漿液型子宮內(nèi)膜癌。2.主要以廣泛的拷貝數(shù)變化為主，此類型腫瘤大部分有TP53突變，22%的FBXW7突變，22%的PPP2R1A突變。3.此類型與卵巢漿液性癌和基底細(xì)胞樣乳腺癌有相似的遺傳特征。4.細(xì)胞周期相關(guān)基因高表達(dá)，如CCNE1，CDKN2A,PIK3CA,MYC等;磷酸化AKT表達(dá)下降，說明AKT通路下調(diào)。5.預(yù)后差。高拷貝數(shù)型的特點(diǎn)：mRNAs水平表達(dá)分析蛋白芯片表達(dá)分析分子分型基因變異數(shù)目基因簡(jiǎn)稱基因全名突變頻率高拷貝數(shù)（漿液型）組8TP53Tumorproteinp5391.7%PIK3CAPhosphatidylinositol-4,5-bisphosphate3-kinase,

catalyticsubunitalpha46.7%FBXW7F-boxandWDrepeatdomaincontaining7,E3

ubiquitinproteinligase21.7%PPP2R1AProteinphosphatase2,regulatorysubunitA,

alpha21.7%PIK3R1Phosphoinositide-3-kinase,regulatorysubunit1

(alpha)13.3%CHD4ChromodomainhelicaseDNAbindingprotein413.3%PTENPhosphataseandtensinhomolog10.0%CSMD3§CUBandSushimultipledomains310.0%LeGalloM,

BellDW.The

emerging

genomic

landscape

of

endometrial

cancer.ClinChem.2014Jan;60(1):98-110.IF:

7.911.總結(jié)各個(gè)分類突變顯著的基因——高拷貝數(shù)（漿液型）組分子分型與信號(hào)通路的變化

95%的MSI（高變異的）癌和92%的低拷貝數(shù)（內(nèi)膜樣）癌，以及60%的高拷貝數(shù)（漿液樣）內(nèi)膜癌均存在PI3K途徑改變，絕大部分病例中存在PIK3CA和PIK3R1變異。

受體酪氨酸激酶/RAS/β-聯(lián)蛋白途徑（WNT通路）在低拷貝數(shù)、高變異和高拷貝數(shù)腫瘤中均有改變（分別為82%，71%和50%），存在CTNNB1、KRAS的變異，以及SOX17、FBXW7、FGFR2和HER2（ERBB2）的變異。

HusseinYR,

WeigeltB,

LevineDA,

SchoolmeesterJK,

DaoLN,

BalzerBL,LilesG,

KarlanB,

K?belM,

LeeCH,

SoslowRA.

Clinicopathologicalanalysisofendometrialcarcinomasharboringsomatic

POLE

exonucleasedomainmutations.ModPathol.2015Apr;28(4):505-14.Epub2014Nov14.IF:

6.1871組TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)17例POLE超突變組2組UniversityofCalgary8例POLE突變

研究POLE突變型的形態(tài)學(xué)和臨床病理特征對(duì)象形態(tài)學(xué)特點(diǎn)24/25例形態(tài)學(xué)表現(xiàn)為內(nèi)膜樣分化；60%的病例為高級(jí)別，腫瘤內(nèi)含豐富的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)和癌旁含豐富的淋巴細(xì)胞球。52%的病例形態(tài)學(xué)異質(zhì)性。16%的病例不能明確定義。28%的病例表現(xiàn)出明顯的核異型，考慮為漿液性內(nèi)膜癌。分子特點(diǎn)65%的第一組病例微衛(wèi)星穩(wěn)定，35%的病例存在TP53突變，同時(shí)存在PTEN(94%),FBXW7(82%),ARID1A(76%),andPIK3CA(71%)突變.隨訪后兩組病例都存活。沒有病例復(fù)發(fā)。結(jié)論：POLE超變異組病例預(yù)后良好，通常為高級(jí)別，存在明顯的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，形態(tài)學(xué)差異大。由于TP53頻繁突變，易錯(cuò)分類為漿液性子宮內(nèi)膜癌。研究POLE突變型子宮內(nèi)膜癌的免疫反應(yīng)vanGoolIC,

EgginkFA,

Freeman-MillsL,

StellooE,

MarchiE,

deBruynM,

PallesC,

NoutRA,

deKroonCD,

OsseEM,

KlenermanP,

CreutzbergCL,

TomlinsonIP,

SmitVT,

NijmanHW,

BosseT,

ChurchDN.

POLE

ProofreadingMutationsElicitanAntitumorImmuneResponseinEndometrialCancer.ClinCancerRes.2015Jul15;21(14):3347-55.Epub2015Apr15.IF

8.72247例POLE-突變子宮內(nèi)膜癌，TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)象方法通過免疫組化和免疫熒光等方法檢測(cè)免疫細(xì)胞浸潤(rùn)和激活。通過TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)RNAseq以及富集分析，預(yù)測(cè)腫瘤新抗原。在POLE突變子宮內(nèi)膜癌中，細(xì)胞毒性T細(xì)胞浸潤(rùn)增強(qiáng)，腫瘤內(nèi)部CD8+淋巴細(xì)胞密度增加，T-bet,Eomes,IFNG,PRF,GranzymeB效應(yīng)標(biāo)志物表達(dá)增加。預(yù)測(cè)分析發(fā)現(xiàn)，POLE突變子宮內(nèi)膜癌表達(dá)更多的新抗原肽。結(jié)論：結(jié)果：在POLE突變子宮內(nèi)膜癌中，抗原新肽的富集可能是該類腫瘤內(nèi)T細(xì)胞反應(yīng)增強(qiáng)的原因，解釋該類腫瘤預(yù)后良好的可能機(jī)制。比較POLE突變（+）子宮內(nèi)膜癌和POLE突變（-）子宮內(nèi)膜癌的免疫原性BelloneS,

CentrittoF,

BlackJ,

SchwabC,

EnglishD,

CoccoE,

LopezS,

BonazzoliE,

PredoliniF,

FerrariF,

SilasiDA,

RatnerE,

AzodiM,SchwartzPE,

SantinAD.Polymerase

ε(POLE)

ultra-mutated

tumors

induce

robust

tumor-specific

CD4+

T

cell

responses

in

endometrialcancer

patients.GynecolOncol.

2015Jul;138(1):11-7.IF:

3.7745例POLE-突變子宮內(nèi)膜癌，5例POLE野生型子宮內(nèi)膜癌腫瘤組織及外周淋巴細(xì)胞對(duì)象方法通過T細(xì)胞增殖實(shí)驗(yàn)，細(xì)胞毒性作用，流式細(xì)胞術(shù)分析T細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞因子的表達(dá)。結(jié)論：結(jié)果：POLE突變子宮內(nèi)膜癌比POLE野生型子宮內(nèi)膜癌免疫原性更強(qiáng)，這些證據(jù)支持POLE突變型的腫瘤預(yù)后更好與增強(qiáng)的免疫原性增強(qiáng)相關(guān)。POLE突變（+）子宮內(nèi)膜癌能引起樹突狀細(xì)胞刺激的CD4+和CD4+、CD8+細(xì)胞的顯著增殖。研究POLE超變異型、微衛(wèi)星不穩(wěn)定型子宮內(nèi)膜癌與腫瘤新抗原、浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞數(shù)量、PD-1和PD-L1表達(dá)的關(guān)系對(duì)象TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)，63例子宮內(nèi)膜癌結(jié)果預(yù)測(cè)結(jié)果顯示：POLE超變異型EC的腫瘤新抗原負(fù)荷（由體細(xì)胞突變產(chǎn)生的多肽，被免疫系統(tǒng)識(shí)別為異物）最高，微衛(wèi)星不穩(wěn)定型（MSI）EC其次，微衛(wèi)星穩(wěn)定型(MSS)EC最低。POLE和MSI型子宮內(nèi)膜癌中的CD3+,CD8+淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)比MSS高。PD-1在POLE和MSI型子宮內(nèi)膜癌浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞中表達(dá)明顯增高。PD-L1在POLE和MSI型子宮內(nèi)膜癌腫瘤中表達(dá)比MSS高。結(jié)論P(yáng)OLE和MSI型子宮內(nèi)膜癌與腫瘤新抗原高負(fù)荷、浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞數(shù)量多密切相關(guān)，與PD-1和PD-L1高表達(dá)相互抵消。因此，PD-1靶向免疫治療最適合POLE和MSI型子宮內(nèi)膜癌。HowittBE,

ShuklaSA,

ShollLM,

RitterhouseLL,

WatkinsJC,

RodigS,

StoverE,

StricklandKC,

D'AndreaAD,

WuCJ,

MatulonisUA,KonstantinopoulosPA.Association

of

Polymerase

e-Mutated

and

Microsatellite-Instable

Endometrial

Cancers

With

Neoantigen

Load,Number

of

Tumor-Infiltrating

Lymphocytes,and

Expression

of

PD-1

and

PD-L1.JAMAOncol.

2015Jul9.方法TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)分析，免疫組化分析五、子宮內(nèi)膜癌治療現(xiàn)狀復(fù)發(fā)率：1.總復(fù)發(fā)率15%，其中半數(shù)在2年內(nèi)復(fù)發(fā)2.早期（FIGO分期I-II期）復(fù)發(fā)率2-15%3.晚期（FIGO分期III-IV期）或病理類型惡性度高者（病理為內(nèi)膜樣癌III級(jí)或非內(nèi)膜樣癌），復(fù)發(fā)率可達(dá)50%子宮內(nèi)膜癌治療現(xiàn)狀主要治療手段：1.早期：分期手術(shù)2.晚期：放療、化療3.保留生育功能時(shí)的治療方案：激素治療、化療4.轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)：再次切除病灶、放化療、激素治療、靶向治療，再次切除盆腔內(nèi)病灶的術(shù)后5年總生存率為20-40%5.根據(jù)分子分型對(duì)患者進(jìn)行分層治療篩查及預(yù)防：暫無(wú)有效手段手術(shù)視頻靶向治療根據(jù)不同的基因變異以及信號(hào)通路的特點(diǎn)可以預(yù)測(cè)特異靶向藥物、相應(yīng)途徑抑制劑。

PTEN、PIK3CA或二者同時(shí)出現(xiàn)變異，以及FGFR2的變異，可以預(yù)測(cè)它們相應(yīng)途徑抑制劑的反應(yīng)。漿液樣癌中的FBXW7變異以及微衛(wèi)星不穩(wěn)定性癌中的HER2變異，可能分別用來預(yù)測(cè)組蛋白脫乙酰酶抑制劑以及不可逆性HER2抑制劑（neratinib）的治療反應(yīng)。目前EC靶向治療的進(jìn)展PI3K/AKT/mTOR抑制劑盡管已知在內(nèi)膜癌中存在PI3K/AKT/mTOR途徑的改變，靶向該途徑的單藥治療的臨床研究并未顯示有實(shí)質(zhì)性的治療效果，反應(yīng)率<10%，新型PI3K抑制劑和雌激素受體抑制劑的合用（依維莫司和來曲唑）II期臨床試驗(yàn)反應(yīng)率：32%用于組織類型子宮內(nèi)膜樣子宮內(nèi)膜癌患者，生物標(biāo)記：CTNNB1突變。HER2抑制劑靶向該途徑的單藥治療的臨床研究顯示療效不佳，曲妥單抗聯(lián)合卡鉑、紫杉醇臨床隨機(jī)研究正進(jìn)行當(dāng)中，NCT01367002-漿液性子宮內(nèi)膜癌患者HER2+++以上的患者。靶向胰島素/IGF1R在回顧性研究中顯示：二甲雙胍與子宮內(nèi)膜癌合并糖尿病患者的預(yù)后相關(guān)。二甲雙胍聯(lián)合化療藥物和其他靶向藥物的實(shí)驗(yàn)還在進(jìn)行當(dāng)中。二甲雙胍II期臨床試驗(yàn)在成對(duì)的或組織檢查中，Ki67減少。到目前為止，子宮內(nèi)膜癌沒有完全認(rèn)可的靶向藥物。目前EC靶向治療的進(jìn)展1.抗血管生成藥促血管生成因子貝伐單抗：抑制人類VEGFR（血管內(nèi)皮生在因子）的生物學(xué)活性。布立尼布(BMS-540215)：是一種ATP競(jìng)爭(zhēng)性的VEGFR2抑制劑，對(duì)VEGFR-1和FGFR-1抑制作用適中。舒尼替尼：抑制PDGFR(PDGFRα和PDGFRβ),VEGFR(VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3),FLT-3,CSF-1R,kit和ret.

蘭伐替尼

(E7080)

:多靶點(diǎn)抑制FGFR/VEGFR/RET/PDGFR。

阿瓦斯?。˙evacizumab,Avastin）是重組的人源化單克隆抗體PhaseIItrialofbevacizumabinrecurrentorpersistentendometrialcancer:aGynecologicOncologyGroupstudyJClinOncol.

2011

Jun1;29(16):2259-65Sevenpatients(13.5%)experiencedclinicalresponses(onecompleteresponseandsixpartialresponses;medianresponseduration,6.0months),and21patients(40.4%)survivedprogressionfreeforatleast6months.MedianPFSandoverallsurvivaltimeswere4.2and10.5months,BenderD,

SillMW,

LankesHA,

ReyesHD,

DarusCJ,

DelmoreJE,

RotmenschJ,

GrayHJ,

MannelRS,

SchilderJM,

HunterMI,McCourtCK,

SamuelsonMI,

A

phase

II

evaluationofcediranibinthetreatmentofrecurrentorpersistent

endometrialcancer:AnNRGOncology/GynecologicOncologyGroup

study.GynecolOncol.

2015Sep;138(3):507-12.A

phase

II

evaluationofcediranibinthetreatmentofrecurrentorpersistent

endometrialcancer:AnNRGOncology/GynecologicOncologyGroup

study.GynecolOncol.

2015SepApartialresponsewasobservedin12.5%.Fourteenpatients(29%)hadsix-monthEFS.西地尼布cediranibVEGF,PDGF,FGF受體絡(luò)氨酸激酶抑制劑Medianprogression-freesurvival(PFS)was3.65monthsandmedianoverallsurvival(OS)12.5months.PFSandOSofECpatientswithcediranib臨床研究新型抗血管生成抑制劑Dalantercept

——針對(duì)ALK1途徑活化素受體樣激酶1——ALK1是TGFβ超家族的1型受體，選擇性表達(dá)于內(nèi)皮細(xì)胞，與其配體BMP9和BMP10結(jié)合，ALK1/BMP9信號(hào)促進(jìn)血管穩(wěn)定成熟，這是VEGF驅(qū)動(dòng)血管生成增殖的后期事件。Dalantercept是ALK1受體-Fc融合蛋白，與BMP9和BMP10高親和力，成為配體陷阱，它抑制血管細(xì)胞成熟，削弱VEGF-A和堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子的作用，后二者無(wú)論體內(nèi)還是體外都會(huì)刺激血管生成。

新型抗血管生成抑制劑Dalantercept

——針對(duì)ALK1途徑Phase

II

evaluationofdalantercept,asolublerecombinantactivinreceptor-likekinase1(ALK1)receptorfusionprotein,forthetreatmentofrecurrentorpersistent

endometrialcancerGynecolOncol.

2015Jul

57%hadstabledisease.Diseaseprogressionin11(39.3%).Nopatients’tumorscompletelyorpartiallyresponded.

Medianprogression-freeandoverallsurvival:2.1monthsand14.5months,respectively.MakkerV,

FiliaciVL,

ChenLM,

DarusCJ,

KendrickJE,

SuttonG,

MoxleyK,

AghajanianC.Phase

II

evaluationofdalantercept,asolublerecombinantactivinreceptor-likekinase1(ALK1)receptorfusionprotein,forthetreatmentofrecurrentorpersistent

endometrialcancer:anNRGOncology/GynecologicOncologyGroup

Study

0229N.GynecolOncol.

2015Jul;138(1):24-9.藥物分類：①針對(duì)EGFR胞外域的單克隆抗體，可封閉配體對(duì)EGFR信號(hào)通路的激活2.EGFR靶向藥物單克隆抗體靶標(biāo)臨床試驗(yàn)針對(duì)疾病ABT-414EGFRI/II實(shí)體瘤/NSCLCABT-806EGFRde2-7/激活的EGFRI實(shí)體瘤AMG-595與美登素化的DM1結(jié)合的EGFRvIII抗體I神經(jīng)膠質(zhì)瘤CetuGEXEGFRI實(shí)體瘤載阿霉素的抗EGFR脂質(zhì)免疫體EGFRI實(shí)體瘤I-125放射標(biāo)記的MAB-425EGFRII高度惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤Matuzumab/EMD-72000EGFRII胃-食管腫瘤/卵巢腫瘤MEHD-7945AHer-3/EGFRI上皮性腫瘤MM-151EGFR寡克隆抗體I實(shí)體瘤NecitumumabEGFRII/III結(jié)直腸癌/NSCLCNimotuzumabEGFRI-III食管癌/HAN/胰腺癌SYM-004EGFR二重特異性抗體IISCCHANRO-5083945EGFRISCCHANZalutumumabEGFRI/II結(jié)直腸癌/SCCHAN藥物分類：②針對(duì)EGFR激酶區(qū)的酪氨酸激酶活性抑制劑（TKI），作為ATP的類似物競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合EGFR的TK區(qū)，抑制EGFR激酶的活性EGFR靶向藥物酪氨酸激酶抑制劑靶標(biāo)臨床試驗(yàn)針對(duì)疾病AEE-788HER-1,HER-2,VEGFR-2I/II膠質(zhì)母細(xì)胞瘤AP-26113EGFR,ALK,ROS-1I/II各種腫瘤ARRY-3345443HER-1,HER-2II胃癌/胰腺癌AV-412EGFR/HER-2TKII實(shí)體瘤BMS-690514HER-1,-2,-4;VEGFR-1,-2,-3I/II乳腺癌/結(jié)直腸癌/NSCLCCO-1686EGFR,T790M突變型I/IINSCLCCUDC-101HDAC,EGFR,HER-2TKIIb實(shí)體瘤DacomitinibHer-1,-2,-4不可逆結(jié)合II膠質(zhì)瘤HAN/NSCLC/陰莖癌HM61713特異性突變型EGFRTKIINSCLCIcotinibEGFRII/III食管癌/鼻咽癌/NSCLCNeratinibHER-1,-2,-4I/II乳腺癌/NSCLCPelitinibHer-1,-2,-4不可逆結(jié)合I/II結(jié)直腸癌/NSCLCPoziotinibHer-1,-2,-4不可逆結(jié)合IINSCLC藥物分類：③其他類I.利用RNAi作用機(jī)理特異性降解EGFRII.識(shí)別EGFR的細(xì)胞毒素、細(xì)胞殺傷因子、放射性粒子等，選擇性殺死富含EGFR的腫瘤細(xì)胞III.阻礙EGFR二聚化/寡糖化進(jìn)而抑制EGFR激活EGFR靶向藥物藥物名稱靶標(biāo)臨床試驗(yàn)針對(duì)疾病裝有抗CD3x抗西妥昔單抗的T細(xì)胞CD3,EGFRIb結(jié)直腸癌/胰腺癌抗EGFR-III嵌合抗原受體的淋巴細(xì)胞抗EGFR-III嵌合抗原受體調(diào)控后的T細(xì)胞I/II神經(jīng)膠質(zhì)瘤EGFR抗轉(zhuǎn)錄劑EGFR抗轉(zhuǎn)錄DNAI/IISCCHAN3.mTOR抑制劑1)已上市藥物：依維莫司（Everolimus，RAD001）西羅莫司（Temsirolimus，CCI-799）研發(fā)階段藥物：地磷莫司（Deforolimus,Ridaforolimus，AP-23573）2)作用靶點(diǎn)：作用于mTOR，抑制因PTEN失活引起的PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路異常激活3)臨床進(jìn)展：6個(gè)II期臨床試驗(yàn)完成，單藥有效率均<10%（均未篩選相關(guān)標(biāo)志物）有效率最高者32%，為多藥聯(lián)合治療：依維莫司+來曲唑（入組者已經(jīng)過篩選，CTTNB1基因突變+）Temsirolimus西羅莫司是mTOR（調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)和血管形成的信號(hào)蛋白）的特異性抑制劑單獨(dú)使用治療進(jìn)展期子宮內(nèi)膜癌—反應(yīng)率26%JClinOncol.

2011

;29(24):3278-85mTOR抑制劑——Temsirolimus

Temsirolimusinwomenwithplatinum-refractory/resistantovarian

cancer

oradvanced/recurrentendometrial

carcinoma.A

phaseIIstudy

oftheAGO-study

group(AGO-GYN8).GynecolOncol.

2016MarMedianPFS3.0monthsMedianOS21.3monthsCompleteremissions00Partialremissions210.0Stabledisease525.0EmonsG,

KurzederC,

SchmalfeldtB,

NeuserP,

deGregorioN,

PfistererJ,

Park-SimonTW,

MahnerS,

Schr?derW,

LückHJ,

HeubnerML,

HankerL,

ThielF,

HilpertF.Temsirolimusinwomenwithplatinum-refractory/resistantovarian

cancer

oradvanced/recurrentendometrial

carcinoma.A

phaseIIstudy

oftheAGO-study

group(AGO-GYN8).GynecolOncol.

2016Mar;140(3):450-64.ErbB家族抑制劑1)已上市藥物：曲妥單抗（Trastuzumab，Herceptin）拉帕替尼（Lapatinib）厄洛替尼（Erlotinib）西妥昔單抗（Cetuximab，Erbitux）2)作用靶點(diǎn)：抑制HER2，EGFR3)臨床進(jìn)展：4個(gè)II期臨床試驗(yàn)完成，其中赫賽汀無(wú)效（RR=0%），厄洛替尼有效率最高為12%，其余兩者均≤5%5.PI3K抑制劑1)已上市藥物：無(wú)研發(fā)階段藥物：Buparlisib（NVP-BKM120），Pilaralisib（XL147）2)作用靶點(diǎn)：選擇性PI3K抑制劑，作用于PI3Kα/δ/γ等3)臨床進(jìn)展：2個(gè)II期臨床試驗(yàn)完成，BKM120因藥物毒性過大而終止，Pilaralisib有效率僅為6%6.PI3K/mTOR雙重抑制劑1)已上市藥物：無(wú)研發(fā)階段藥物：Apitolisib（GDC0980）2)作用靶點(diǎn)：I型PI3K抑制劑，作用于PI3Kα/β/δ/γ；同時(shí)為mTOR抑制劑3)臨床進(jìn)展：2個(gè)II期臨床試驗(yàn)完成.PI3K/mTOR抑制劑——apitolisib

Amulticenter,single-arm,open-label,

phase

2

study

ofapitolisib(GDC-0980)forthetreatmentofrecurrentorpersistent

endometrial

carcinomaCancer.

2016Sep7All56patientsdiscontinuedthestudydrug.Reasonsfordiscontinuationwerediseaseprogression(24patients;43%),adverseevents(13patients;23%),andwithdrawalbysubject(12patients;21%).

ThemedianPFSwas3.5monthsandthemedianoverallsurvivalwas15.7months.MakkerV,

RecioFO,

MaL,

MatulonisUA,

LauchleJO,

ParmarH,

GilbertHN,

WareJA,

ZhuR,

LuS6,

HuwLY,

WangY,

KoeppenH,SpoerkeJM,

LacknerMR,

AghajanianCA.Amulticenter,single-arm,open-label,

phase

2

study

ofapitolisib(GDC-0980)forthetreatmentofrecurrentorpersistent

endometrial

carcinoma(MAGGIE

study).Cancer.

2016Sep7PI3K/mTOR雙重抑制劑

——PF-04691502andgedatolisib

Arandomized

phase

II

non-comparative

study

ofPF-04691502andgedatolisib(PF-05212384)inpatientswithrecurrent

endometrialcancer.GynecolOncol.

2016JulClinical

benefitresponserateMedianPFSgedatolisib/stathmin*-low53%(10/19)112daysgedatolisib/stathmin-high

26%(5/19)89daysThemedianPFSwas3.5monthsandthemedianoverallsurvivalwas15.7months.DelCampoJM,

BirrerM,

DavisC,

FujiwaraK,

GollerkeriA,

GoreM,

HoukB,

LauS,

PovedaA,

González-MartínA,

MullerC,

MuroK,

PierceK,

SuzukiM,

VermetteJ,

OzaA.Arandomized

phase

II

non-comparative

study

ofPF-04691502andgedatolisib(PF-05212384)inpatientswithrecurrent

endometrialcancer.GynecolOncol.2016Jul;142(1):62-9.*StathminhasbeenconsideredapotentialmarkerofPI3Kpathwayactivationinsolidtumors7.AKT抑制劑1)已上市藥物：無(wú)研發(fā)階段藥物：Apitolisib（MK2206）2)作用靶點(diǎn)：高度選擇性的Akt1/2/3抑制劑3)臨床進(jìn)展：1個(gè)II期臨床試驗(yàn)已開展，目前仍未獲得最終結(jié)果8.MEK抑制劑1)已上市藥物：無(wú)研發(fā)階段藥物：ADZ62442)作用靶點(diǎn)：抑制Raf-MEK-ERK信號(hào)通路3)臨床進(jìn)展：1個(gè)II期臨床試驗(yàn)完成，有效率為6%A

phase

II

evaluationofselumetinib(AZD6244,ARRY-142886),aselectiveMEK-1/2inhibitorinthetreatmentofrecurrentorpersistent

endometrialcancer:anNRGOncology/GynecologicOncologyGroupstudy.GynecolOncol.

2015JulThree(6%)patientshadobjectiveresponse(1CR,2PR);13hadSDasbestresponse.Theproportionofpatientswith6-monthEFSwas12%.司美替尼selumetinibMEK-1/2選擇性抑制劑Medianevent-freesurvival(EFS),progression-freeandoverallsurvivalwas2.1,2.3,and8.5months,respectively.ColemanRL,

SillMW,

ThakerPH,

BenderDP,

StreetD,

McGuireWP,

JohnstonCM,

RotmenschA

phase

II

evaluationofselumetinib(AZD6244,ARRY-142886),aselectiveMEK-1/2inhibitorinthetreatmentofrecurrentorpersistent

endometrialcancer:anNRGOncology/GynecologicOncologyGroupstudy.GynecolOncol.

2015Jul;138(1):30-5.doi:10.1016/j.ygyno.2015.04.005.Epub2015Apr14.9.胰島素/IGF1R靶向藥物1)已上市藥物：二甲雙胍2)作用靶點(diǎn)：IGF1R（胰島素樣生長(zhǎng)因子1受體），并可抑制PI3K-AKT-mTOR通路3)臨床進(jìn)展：1個(gè)II期臨床試驗(yàn)完成，該項(xiàng)目為最佳時(shí)機(jī)臨床試驗(yàn)，結(jié)果表明Ki67表達(dá)下降二甲雙胍PhaseIIstudy

ofmedroxyprogesteroneacetateplusmetforminasafertility-sparingtreatmentforatypicalendometrial

hyperplasiaand

endometrialcancer.AnnOncol.

2016FebMPA(400mg/day)andmetformin(750-2250mg/day)

At36weeks,29(81%;95%CI65-90)patientsachievedCR5(14%;95%CI6-29)patientsachievedpartialresponse.Medianfollow-upof38monthsthreeofthepatientswhohadachievedCR(relapserate,10%).The3-yearestimatedrelapse-freesurvival(RFS)ratewas89%.MitsuhashiA,

SatoY,

KiyokawaT,

KoshizakaM,

HanaokaH,

ShozuM.PhaseIIstudy

ofmedroxyprogesteroneacetateplusmetforminasafertility-sparingtreatmentforatypicalendometrial

hyperplasiaand

endometrialcancer.AnnOncol.

2016Feb;27(2):262-6.子宮內(nèi)膜癌靶向治療總結(jié)：1.總體療效不理想2.靶向治療中與化療藥、激素聯(lián)合治療效果可能更好3.需要特別注意藥物毒副反應(yīng)4.很多藥物安全性及有效性仍待III期及IV期臨床試驗(yàn)的驗(yàn)證子宮內(nèi)膜癌靶向治療在復(fù)發(fā)，轉(zhuǎn)移，高風(fēng)險(xiǎn)的EC系統(tǒng)治療中抗血管生成藥——貝伐單抗mTOR抑制劑——替西羅莫司貝伐單抗，替西羅莫司可作為復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移、高風(fēng)險(xiǎn)EC化療藥物的單藥選擇。目前正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)1.EGFRGOG229C-gefitinib;GOG229D-lapatinib2.VEGFGOG229E,229F,GOG250-bevacizumab;GOG229J-cediranib3.mTORGOG-248-temsirolimus+progestin4.PDGFRGOG229J5.FGFRGOG229I-brivanib癌肉瘤

癌肉瘤又稱惡性米勒管混合瘤（MMMT）不常見的組織類型發(fā)病率2/100,000/年具有高度侵襲性早期癌肉瘤的5年生存率為35%~65%IV期癌肉瘤的5年生存率為10%癌肉瘤

2016年NCCN指南（第二版）更新將子宮肉瘤重新分為低級(jí)別子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤（ESS）高級(jí)別子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤未分化子宮肉瘤（UUS）子宮平滑肌肉瘤（uLMS）其他罕見的子宮間葉來源肉瘤亞型腺肉瘤血管周上皮樣細(xì)胞腫瘤橫紋肌肉瘤。癌肉瘤22例全基因組測(cè)序分析錯(cuò)配修復(fù)染色質(zhì)重構(gòu)PI3K通路TP53KRAS癌肉瘤

22例全基因組測(cè)序分析酪氨酸激酶抑制劑——索拉菲尼sorafenibA

phase

II

study

ofsorafenibinadvanceduterinecarcinoma/carcinosarcoma.GynecolOncol.

2010AprNopatientswith

carcinosarcoma

hadanobjectiveresponse.4(25%)hadstabledisease(SD),and1hadSDlasting18months.The6-monthprogression-freesurvivalratewas13%.Themedianoverallsurvivalwas5.0months.

NimeiriHS,

OzaAM,

MorganRJ,

HuoD,

ElitL,

KnostJA,

WadeJL3rd,

AgamahE,

VokesEE,

FlemingGF.A

phase

II

study

ofsorafenibinadvanceduterinecarcinoma/carcinosarcoma:atrialoftheChicago,PMH,andCalifornia

Phase

IIConsortia.GynecolOncol.

2010Apr;117(1):37-40.Sorafenib

hadminimalactivityinpatientswith

uterine

carcinoma.Pazopanib——VEGFRinhibitor

A

phase

II

evaluationofpazopanibinthetreatmentofrecurr