胸膜間皮瘤化療耐藥后靶向/免疫治療探索目錄01胸膜間皮瘤流行病學及診療指南0203

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胸膜間皮瘤靶向治療CONTENTS胸膜間皮瘤免疫治療04胸膜間皮瘤未來治療模式Lancet.2005Jul30-Aug5;366(9483):397-408胸膜間皮瘤流行病學NEnglJMed2005;353:1591–1603無論新發(fā)病例還是死亡率，MPM都呈現(xiàn)增高的趨勢胸膜間皮瘤外科治療單純手術后有一半的患者1年內(nèi)出現(xiàn)復發(fā)LungCancer,2001,34(2):279-287胸膜間皮瘤治療方案仍考慮手術聯(lián)合化療手術聯(lián)合術后化療可以提高患者生存JClinOncol,2003,21(14):2636-2644JMCH研究入組448例患者，培美曲塞和鉑類的聯(lián)合療法比起單用順鉑，緩解率為41.3%，降低了23%的死亡風險，中位生存期從9.3個月上升到12.1個月JMCH研究中奠定胸膜間皮瘤一線治療方案對于一線化療復發(fā)的MPM，由于缺乏有效的二線治療方案，很大程度上限制了后續(xù)治療。。。。。。。小結(jié)一項入組243名患者的Ⅲ期臨床研究中，受試者接受一線化療(不含培美曲塞)病情進展后被隨機分配入培美曲塞組和對照最佳支持治療組，結(jié)果兩組總生存無顯著差異(9.7個月VS8.4個月，P=0．74)一線化療耐藥后續(xù)用培美曲塞是目前臨床常用的治療方案JClinOncol.2008Apr1;26(10):1698-704一線耐藥后使用培美曲塞維持化療患者OS只有9.7個月，CBR只有59.3%，也就是說40%患者未能控制病情，出現(xiàn)復發(fā)轉(zhuǎn)移在一項回顧性研究中189例接受培美曲塞聯(lián)合順鉑一線治療后復發(fā)患者，發(fā)現(xiàn)繼續(xù)化療能延長患者生存時間，但藥物間作用關系卻不明確AnnalsofOncology16:923–927,2005一線化療耐藥后繼續(xù)化療可使患者獲益目錄01胸膜間皮瘤流行病學及診療指南0203

胸膜間皮瘤靶向治療CONTENTS胸膜間皮瘤免疫治療04胸膜間皮瘤未來治療模式ClinCancerRes,2005,11(6):2300-2304胸膜間皮瘤靶向EGFR在CALGB的一項Ⅱ期臨床研究顯示吉非替尼治療惡性間皮瘤未見明顯療效。為什么會療效不佳呢？研究者認為可能是由于MPM中EGFR突變率較少以IHC判定EGFR的表達一項入組222名患者的Ⅲ期隨機對照研究發(fā)現(xiàn)沙利度胺并不能改善PFS和OS。LancetOncol,2013,14(6):543-551胸膜間皮瘤靶向腫瘤血管靶點115名患者隨機分配到化療組合貝伐單抗聯(lián)合化療組，研究中顯示化療聯(lián)合貝伐珠單抗對MPM的緩解率及生存期無明顯療效。胸膜間皮瘤靶向腫瘤血管靶點JClinOncol,2012,30(20):2509-2515MolCancerTher.2016Oct;15(10):2498-2507BMCCancer.2017Jun2;17(1):396胸膜間皮基因突變圖譜根據(jù)MPM突變圖譜我們可以看到MPM常見的突變基因以及突變基因處于的相關信號通路，基本無靶向藥物可用，可以解釋靶向治療效果不理想AnticancerRes.2016May;36(5):2331-8針對胸膜間皮常見突變基因NF2的臨床試驗正在開展目錄01胸膜間皮瘤流行病學及診療指南0203

胸膜間皮瘤靶向治療CONTENTS胸膜間皮瘤免疫治療04胸膜間皮瘤未來治療模式免疫細胞殺傷腫瘤細胞全過程①腫瘤抗原呈遞:未成熟的DC細胞識別腫瘤抗原②DC細胞成熟:DC細胞識別腫瘤抗原后成熟分化并激活T細胞③T細胞增殖及浸潤至腫瘤細胞:T細胞激活后增殖，并遷移到腫瘤細胞中④細胞毒性T細胞介導腫瘤殺傷:T細胞與腫瘤細胞結(jié)合，介導腫瘤細胞凋亡Immunity.

2013Jul25;39(1):1-10免疫檢查點抑制劑CTLA-4：細胞毒T淋巴細胞相關抗原4PD-1：程序性死亡受體-1針對腫瘤免疫治療，目前最為熱門的靶點非PD-1/PD-L1及CTLA-4莫屬Immunity.

2013Jul25;39(1):1-10FongL,andSmallEJJCO2008;26:5275-5283B7CTLA4單抗阻斷CTLA4與B7分子結(jié)合，促進T細胞活化、增殖胸膜間皮瘤抗CTLA4免疫治療LancetOncol.2013Oct;14(11)MESOT-TREM2008該研究開放、單臂、Ⅱ期臨床研究，針對晚期不可手術切除及化療后疾病進展的MPM,納入29例患者,結(jié)果顯2例(7%)患者有持久的部分反應(持續(xù)6個月和持續(xù)18個月),1例患者部分反應發(fā)生在疾病進展之后;但有9例(31%)患者疾病得以控制,中位PFS為6.2個月(95%CI:1.31個月),中位總生存時間(ovvival,OS)10.7個月。27例患者出現(xiàn)有1~2級不良反應,4例(14%)患者出現(xiàn)3~4級治療不良反應胸膜間皮瘤抗CTLA4免疫治療MESOT-TREM2012LancetRespirMed2015Apr;3(4)給予29例先前接受過傳統(tǒng)化療的晚期MPM患者曲美木單抗治療，結(jié)果有2例患者實現(xiàn)部分緩解，7例患者疾病穩(wěn)定，其中4例患者的疾病穩(wěn)定時間＞180d，疾病控制率為33.4％，中位總生存為10.4個月，1年生存率為45.5％，5例患者的生存期達到2年LancetOncol.2017Sep;18(9):1261-1273胸膜間皮瘤抗CTLA4免疫治療DETERMINE是在19個國家的105個研究中心進行的一項雙盲隨機對照研究，實驗組和對照組未見明顯差異DETERMINEPD-1胞外IgV樣結(jié)構(gòu)與其配體結(jié)合，ITSM改變，募集SHP2信號，激活下游通路。酪氨酸磷酸酶2（SHP2）與乳腺癌、白血病、肺癌、肝癌、胃癌、喉癌、口腔癌和其他多種癌癥類型密切相關抑制CD3z鏈磷酸化和Zap-70的結(jié)合導致T細胞受體（TCR）通路全面抑制這些機制均會發(fā)揮負向調(diào)控T細胞活性的作用PD1/PDL1結(jié)合抑制T細胞活性的分子機制約16％的間皮瘤中存在PD-L1的表達，且較高的表達與較差的預后相關。PD-L1在MPM表達與預后JThoracOncol2014Jul;9(7)JThoracOncol,13(1),124-133Jan2018Pembrolizumab治療胸膜間皮瘤入組患者均為PDL1IHC+，LancetOncol.2017May;18(5):623-630PD-L1陽性定義為大于1％或更多即使PDL-IHC+，仍有少量患者進展一項納入25例PD-L1＋MPM患者的I期研（KEYNOTE-028）表明：帕姆單抗的總體反應率為20％，52％的患者顯示至少有6個月的疾病穩(wěn)定狀態(tài)，中位總生存期為18個月，疾病控制率達72％，有4例患者的療效維持2年KEYNOTE-028PEM治療MPM的安全性及療效良好

Nivolumab治療胸膜間皮瘤Clin.CancerRes.2019Sep15;25(18)初步結(jié)果表明治療12周時疾病控制率為50%，4周時控制率為33%,中位PFS為3.6月JThoracOncol.2018Jun14共9個樣本（27%）PD-L1陽性，但與結(jié)果不相關，PDL1表達陽性出現(xiàn)臨床非獲益且治療前以及治療中PDL1表達呈動態(tài)變化Nivolumab治療胸膜間皮瘤在34例患者中，8例在18周內(nèi)PR。4例SDPD1/PDL1抑制劑聯(lián)合CTLA-4抑制劑治療黑色素瘤獲得成功。鑒于聯(lián)合應用免疫檢查點抑制劑具有良好的理論基礎,為進一步提高MPM患者生存獲益和擴大可能的獲益人群,聯(lián)合應用免疫檢查點抑制劑治療MPM的臨床研究開展了起來免疫聯(lián)合免疫治療胸膜間皮瘤KEYNOTE-006免疫聯(lián)合免疫治療胸膜間皮瘤LancetRespirMed.2018Jun;6(6):451-46040例間皮瘤患者,隨訪19個月，11例（28%）PR；10例患者,DCR（63%）mPFS5.7個月，mOS為16.6個月該研究使用CTLA4+PDL抑制劑進行治療，納入例患者(包括12例一線治療及28例二線治療)初步結(jié)果顯示25%反應率,DCR達到了62.5%,但2級治療相關不良事件發(fā)生率為75%,3~4級不良事件發(fā)生率為1有3例患者因治療相關毒性而需要停用藥物

NIBIT-MESO

免疫聯(lián)合免疫對比免貴單藥治療胸膜間皮瘤LancetOncol.2019Feb;20(2)MAPS2(NCT02716272)為多中心隨機非對照Ⅱ期臨床研究比較nivolumab與pilimumab聯(lián)合對比nivolumab單藥治療復發(fā)MPM的療效,研究納入108例患者結(jié)果顯示:單藥組12周DCR為42.6%，ORR為16.7%聯(lián)合治療組12周DCR為51.9%，ORR為25.9%治療單藥治療組和聯(lián)合治療組3級和4級毒性分別為77.8%和9.5%、86.9%16.4%,但在聯(lián)合治療組有3例治療相關的死MAPS2(NCT02716272)

免疫聯(lián)合免疫治療胸膜間皮瘤該研究

入組38例患者,截至2017年8月共25例患者可進行療效評價,從12周分析的初步數(shù)據(jù)來看,DCR72%(18/25),ORR28%。29%患者治療相關毒性為3或4級INITIATELancetRespirMed2019Mar;7(3)小結(jié)值得注意的是,聯(lián)合應用免疫檢查點抑制劑治療MPM比較單藥治療有稍高的腫瘤應答率但同時增加了藥物毒性和免疫治療相關死亡無論PFS還是OS，MPM化療耐藥后，免疫治療優(yōu)于靶向和化療思考：1：如何將免疫治療DOR和PFS轉(zhuǎn)換成OS：免疫聯(lián)合化療？2：如何在MPM化療耐藥患者中減輕雙免疫副反應：免疫聯(lián)合化療序貫免疫單藥？化療對免疫系統(tǒng)的影響LorenzoGalluzzietal,cancerImmuno

Res2016化療增加腫瘤細胞免疫原性化療藥物可降低免疫抑制細胞的表達，從而間接增強活化T細胞的功能化療直接增強效應T細胞和NK細胞的活性免疫治療聯(lián)合化療治療MPM研究起步較晚。。。。。。。NCT02784171是多中心、開放、隨機的Ⅱ期臨床研究該研究評價pembrolizumab聯(lián)合(培美曲塞十順鉑),隨后單獨使用pembrolizumab維持治療晚期MPM。免疫檢查點抑制劑聯(lián)合化療在MPM中的研究該適應癥包括體細胞變異和胚系變異的dMMR或MSI-H實體瘤患者FDA批準PEM治療所有攜帶dMMR/MSI-H的實體瘤NatRevMolCellBiol.2013Jan;14(1):49–55335例患者中，329例有完整的錯配修復蛋白，缺失率：2%錯配修復蛋白在間皮瘤中表達情況JThoracOncol.2018Jul26.MPM免疫細胞浸潤特點MPM組織內(nèi)含有大量的的免疫抑制性調(diào)節(jié)T細胞和M2巨噬細胞其可影響免疫治療的效果Eur.Respir.J.2006Jun;27(6)MPM免疫新輔助治療看的理論依據(jù)宿主抗腫瘤免疫反應可通過外科手術減少腫瘤體積而得到增強并且殘余腫瘤（大體腫瘤或可能的微觀邊緣）可以是腫瘤抗原的原位來源，可用于免疫療法JThoracCardiovascSurg127(1),123-30Jan2004目錄01胸膜間皮瘤流行病學及診療指南0203

胸膜間皮瘤靶向治療CONTENTS胸膜間皮瘤免疫治療04胸膜間皮瘤未來治療模式免疫微環(huán)境是一個復雜的體系，影響因素廣