第十三章藥動學(xué)數(shù)據(jù)的曲線擬合以及常用軟件李珊珊20120286一、最小二乘法的一般原理1二、非線性最小二乘法算法的比較2三、估算藥代動力學(xué)參數(shù)中的若干問題3四、曲線擬合的影響因素4五、目前常用計算機藥動學(xué)數(shù)據(jù)擬合程序5目錄如何測定相關(guān)藥動學(xué)參數(shù)？選定模型方程，計算理論估算值測定血藥濃度或尿中藥量Re最小原則，求相關(guān)動力學(xué)參數(shù)

由于所采用的線性藥動學(xué)模型方程是多指數(shù)項之和的函數(shù)形式，且是所含藥動學(xué)參數(shù)的非線性函數(shù)，故此曲線擬合方法稱為非線性最小二乘法。曲線擬合藥動學(xué)數(shù)據(jù)的曲線擬合以及常用軟件Part1最小二乘法的一般原理

確定一元函數(shù)y＝f（x；a1，a2，…，am）；(i=1，2，…，n)，即一條曲線，使這些點與曲線總體來說盡量接近。設(shè)y是x的函數(shù)，含有m個待定參數(shù)a1，a2，…，am。記為y＝f（x；a1，a2，…，am）,對x和y作n次觀察，得(x1，y1)，(x2，y2)，…，(xn，yn)。

wi為權(quán)重系數(shù)，這時Re也稱為目標(biāo)函數(shù)。這就是數(shù)據(jù)擬合成曲線的思想，簡稱為曲線擬合。

并使y的觀察值yi與理論估算值的誤差平方和，即殘差平方和取得最小值，或加權(quán)殘差平方和取得最小值。

藥動學(xué)數(shù)據(jù)的曲線擬合以及常用軟件曲線擬合目的藥時曲線公式根據(jù)觀察值求出待定參數(shù)，確定曲線y＝f（x；a1，a2，…，am）。我們稱f（x；a1，a2，…，am）為擬合函數(shù)。特別地，當(dāng)f為x的線性函數(shù)時，則稱為直線擬合（或直線回歸）。藥動學(xué)數(shù)據(jù)的曲線擬合以及常用軟件根據(jù)實驗獲得的數(shù)據(jù)去建立因變量和自變量之間有效的函數(shù)關(guān)系根據(jù)實驗獲得的數(shù)據(jù)去建立因變量和自變量之間有效的函數(shù)關(guān)系藥時曲線擬合示意圖最小二乘法準(zhǔn)則：使所有離散點到曲線的距離的平方和最小。藥動學(xué)數(shù)據(jù)的曲線擬合以及常用軟件正規(guī)方程線性最小二乘法

非線性最小二乘法

當(dāng)f是參數(shù)的線性函數(shù)時，上述正規(guī)方程為參數(shù)的線性代數(shù)方程組根據(jù)極值原理，待定參數(shù)a1，a2，…，am應(yīng)滿足正規(guī)方程(j=1，2，…，n)當(dāng)f是參數(shù)的非線性函數(shù)時，上述正規(guī)方程則為參數(shù)的非線性方程組藥動學(xué)數(shù)據(jù)的曲線擬合以及常用軟件Part2非線性最小二乘法算法的比較經(jīng)典高斯—牛頓迭代法以及改進方法—哈特萊方法、阻尼最小二乘法1優(yōu)點按最佳梯度方向搜索，效果較好

缺點此法往往不能精確收斂，甚至?xí)鸢l(fā)散，不能求出解

Part2非線性最小二乘法算法的比較單純形法2缺點收斂速度慢，初值依賴性較大，有陷入局部最小值的弊端

優(yōu)點

原理簡單，避免了求導(dǎo)運算以及解正規(guī)方程組等步驟

估算藥代動力學(xué)參數(shù)中的若干問題

1、如何選擇模型2、權(quán)重系數(shù)

在曲線擬合時，需要事先選擇合適的藥動學(xué)模型方程再來進行擬合。也就是說同一組數(shù)據(jù)可以選擇不同的藥動學(xué)模型方程進行擬合。在實驗觀察值中，高、低血藥濃度值相差較大時，不能把高低濃度的差值等同看待。這時候就需要采用權(quán)重系數(shù)的方法

。Part31、如何選擇模型一種簡單和直觀的方法，就是根據(jù)實測的血藥濃度的對數(shù)值對時間作圖作粗略的直觀的分析。但是，在許多情形下，散點圖的分布往往似有多指數(shù)態(tài)勢，或者多指數(shù)勢不明顯，這時就要從中加以挑選假設(shè)觀測數(shù)據(jù)點數(shù)為n，擬合函數(shù)中所含待定參數(shù)的個數(shù)為m，擬合所得殘差平方和（或加權(quán)殘差平方和）為Re，

AIC＝nln(Re)＋2m

在幾種預(yù)定的模型中，較佳的模型其AIC值最小。

估算藥代動力學(xué)參數(shù)中的若干問題

2、權(quán)重系數(shù)加權(quán)的情況下，求加權(quán)殘差平方和的最小值問題。其中Wi稱為權(quán)重系數(shù)權(quán)重系數(shù)最常采用的是：

Wi=1/Ci2則加權(quán)殘差平方和為

估算藥代動力學(xué)參數(shù)中的若干問題

1．實驗設(shè)計問題2．樣品濃度測定的準(zhǔn)確性3．收斂精度的選取4．初值選擇和擬合取值范圍問題Part4曲線擬合的影響因素1）以較少的采樣，盡可能獲取血藥濃度經(jīng)時曲線的變化形態(tài)信息2）對于m個參數(shù)的模型，采樣點個數(shù)n至少為2m+1

3）國家藥品審評機構(gòu)的指導(dǎo)原則中明確表明藥時曲線采樣點個數(shù)不得少于11個Clarity&ImpactPremiumDesignSubtleTouchVisualAppealing1、實驗設(shè)計問題采樣時間點和采樣點個數(shù)的設(shè)計是成功進行擬合的第一步。曲線擬合的影響因素2、樣品濃度測定的準(zhǔn)確性目前國家藥品審評機構(gòu)對于體內(nèi)生物樣品檢測有比較明確的指導(dǎo)原則，其中明文規(guī)定，對于生物樣品檢測，高、中濃度的檢測相對誤差必須在±15%以內(nèi)，低濃度必須在20%以內(nèi)。

曲線擬合的影響因素3．收斂精度的選取收斂精度的選取，通常采用由大到小逐步修正的辦法，即起初精度可以取得大些，視其計算結(jié)果是否滿意，再決定是否提高精度（將精度值取小）。在繼續(xù)擬合時，應(yīng)選前一次結(jié)果作為初值。曲線擬合的影響因素迭代次數(shù)少

收斂速度快

所得結(jié)果理想

初值選得合適

4．初值選擇和擬合取值范圍問題由圖可知，參數(shù)Dose*F/V的取值在小于0沒有實際意義的情況下，Re值依然很小，說明了數(shù)據(jù)擬合尋優(yōu)過程中必須限定取值范圍，否則擬合出來的數(shù)據(jù)沒有實際意義。曲線擬合的影響因素PKBP—N1WinNonlin

DASKinetica

BAPP3p87(3p97)藥代動力學(xué)軟件Part5

目前常用計算機藥動學(xué)數(shù)據(jù)擬合程序美國pharsight公司產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)版專業(yè)版企業(yè)版WinNonlin

軟件界面友好功能強大有良好的兼容性房室模型分析1非房室模型分析

2等效性檢驗

3PK-PD數(shù)據(jù)分析4提供了“工具箱”(toolbox)功能及幫助功能

5目前WinNonlin軟件最新版本為5.2，其4.1版本主要功能如下：

初值輸入對話框WinNonlin模型選擇對話框

0102030405060708091011121314151617Value01Value02Value03Value04Value05Value06Value07Value08Value09Value10Value11BAPPBAPP軟件是由中國藥科大學(xué)藥代中心編寫的生物利用度數(shù)據(jù)處理通用軟件(BioAvailabilityProgramPackage)

BAPP軟件1生物利用度數(shù)據(jù)處理通用程序自定義手動處理全程自動處理自動生成word報告內(nèi)容包括a.制表b.作圖c.藥動學(xué)參數(shù)d.等效性檢驗自定義藥動學(xué)函數(shù)權(quán)重直線回歸等效性檢驗多種批量作圖功能體內(nèi)外相關(guān)性藥動學(xué)數(shù)據(jù)擬合BAPP軟件主要功能：BAPP軟件

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