腦出血急性期血壓管理新進(jìn)展青田縣人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

厲永偉約75％的腦卒中患者會出現(xiàn)卒中后血壓增高，其中56％的患者收縮壓≥140mmHg（1mmHg=0.133kPa），13％的患者收縮壓≥185mmHg。2014年Fischer等的一項基于人群的研究表明，腦卒中發(fā)病后患者血壓平均升高40.7mmHg，腦出血是腦卒中最重要的亞型，與腦梗死相比患者血壓增高幅度更為顯著（發(fā)病后首次收縮壓平均值為189.8mmHg與158.5mmHg），并且在發(fā)病后數(shù)天甚至數(shù)周內(nèi)仍可維持在較高水平。很多觀察性研究已經(jīng)證實(shí)腦出血急性期血壓越高，越可能增加患者神經(jīng)功能惡化，預(yù)后越差，病死率越高。我國一項多中心大樣本隊列研究顯示腦出血發(fā)病后12h內(nèi)收縮壓超過140-150mmHg，患者死亡或致殘的風(fēng)險增加1倍。但是目前腦出血急性期降壓的時機(jī)和血壓控制目標(biāo)尚存爭議，一種觀點(diǎn)認(rèn)為血壓增高可促進(jìn)血腫擴(kuò)大，血腫周圍水腫增加，這些會促使患者轉(zhuǎn)歸不良。另一種觀點(diǎn)認(rèn)為腦出血急性期血壓控制過低，可導(dǎo)致血腫周圍腦組織發(fā)生缺血性損傷。

因此，腦出血急性期給予患者“合理的”血壓管理對于遏制早期神經(jīng)功能惡化和改善后期臨床預(yù)后都具有重要意義。今天將主要對腦出血急性期血壓增高的可能機(jī)制、強(qiáng)化降壓的安全性與預(yù)后、血壓控制與血腫擴(kuò)大的相關(guān)性、降壓藥物的選擇等內(nèi)容做一綜述。一、腦出血急性期血壓增高的可能機(jī)制正常情況下，腦組織可耐受較大范圍的血壓波動，即平均動脈壓介于50-150mmHg時，腦血管平滑肌可以隨著血壓變化相應(yīng)地收縮或舒張，以維持穩(wěn)定的腦血流量。當(dāng)平均動脈壓減低時，腦小動脈舒張；平均動脈壓升高時，腦小動脈收縮。腦出血患者，尤其是合并高血壓病的患者，腦血流量自動調(diào)節(jié)曲線右移，對血壓劇烈變化的耐受能力也相應(yīng)減弱。目前腦出血急性期血壓增高的確切病理生理學(xué)機(jī)制尚不明確，現(xiàn)有的研究中主要包括以下幾種學(xué)說：（1）腦出血患者常常合并慢性高血壓：出血發(fā)生后由于腦自主調(diào)節(jié)功能紊亂、耐受能力減弱，血壓驟然升高是對發(fā)病前血壓控制不良的反應(yīng)。

（2）腦出血后的應(yīng)激反應(yīng)：患者交感神經(jīng)系統(tǒng)、腎素-血管緊張素系統(tǒng)以及皮質(zhì)激素系統(tǒng)等神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的異常激活，循環(huán)系統(tǒng)兒茶酚胺、腦鈉尿肽等生物活性物質(zhì)水平增高，導(dǎo)致血壓驟升。（3）Cushing-Kocher反應(yīng)：即腦干受壓反應(yīng)，由于血腫的占位效應(yīng)和血腫周圍水腫的擴(kuò)大致持續(xù)性顱內(nèi)壓增高，超出腦自主調(diào)節(jié)功能的承受范圍，需要通過增高外周血壓以維持腦灌注壓。腦出血后腦血流動力學(xué)急劇變化，血腫與血腫周圍腦組織的靜水壓力梯度改變，可能會誘發(fā)持續(xù)性出血致血腫擴(kuò)大，進(jìn)一步加重神經(jīng)功能惡化。但是這種腦自主調(diào)節(jié)功能的嚴(yán)重紊亂并不會發(fā)生在每一次出血事件中，而是與血腫體積過大、血壓過低、神經(jīng)功能損傷程度相關(guān)。慢性高血壓病是腦出血發(fā)病、復(fù)發(fā)以及出血后血壓增高的最重要的危險因素，腦出血后血壓可明顯升高，反之如果出現(xiàn)高血壓危象或短時間內(nèi)血壓驟升也可誘發(fā)腦出血。其他危險因素還包括：出血位于自主神經(jīng)調(diào)節(jié)中樞、出血后頭痛、感染、精神心理因素等。

二、腦出血急性期強(qiáng)化降壓的安全性與預(yù)后（一）腦出血急性期快速降壓是否會誘發(fā)腦缺血性病變腦出血急性期快速降壓的安全性目前仍存有爭議，人們主要是擔(dān)心強(qiáng)化降壓會導(dǎo)致血腫周圍交界區(qū)因灌注不足而繼發(fā)缺血性損傷，特別是合并慢性高血壓病的患者，由于其腦血流量自動調(diào)節(jié)范圍上、下限均上移，對低血壓的耐受能力減弱，因此在急劇降壓后可能會因灌注不足誘發(fā)腦缺血性損傷。隨著功能影像技術(shù)的發(fā)展，很多研究對腦出血患者進(jìn)行MRI彌散加權(quán)成像（DWI）檢查，結(jié)果顯示約23％-41％的患者存在血腫周圍組織的急性缺血性病變。但也有研究表明血腫周圍半暗帶區(qū)域與組織低灌注和低代謝相關(guān)，并不是缺血性損傷。目前CT灌注成像（CTPI）可快速準(zhǔn)確地評估血腫及其周圍組織的灌注缺損情況。

在2013年國際卒中大會公布的ICH-ADAPT研究納入了75例起病時間在24h以內(nèi)收縮壓>150mmHg的腦出血患者，入組患者被隨機(jī)分配至強(qiáng)化降壓組（收縮壓<150mmHg）和常規(guī)降壓組（收縮壓<180mmHg），隨機(jī)分配后2h進(jìn)行CTPI檢查，2h后強(qiáng)化降壓組收縮壓明顯低于常規(guī)降壓組[（140±19）mmHg與（162±12）mmHg]，但是兩組患者血腫周圍腦血流灌注卻無明顯差異。

并且為了探討這一問題，Gould等和MeCourt等又對ICH-ADAPT研究的數(shù)據(jù)進(jìn)行了事后分析，證實(shí)強(qiáng)化降壓不會誘發(fā)血腫周圍水腫擴(kuò)大，也不會增加邊緣區(qū)低灌注的腦組織體積，為腦出血早期積極降壓治療的安全性提供了佐證。但是ICH-ADAPT研究入組患者較少，提供的證據(jù)力度有限，目前ICH-ADAPT-2研究正在積極開展，研究結(jié)果拭目以待。（二）腦出血急性期強(qiáng)化降壓與患者的安全性與預(yù)后目前腦出血急性期血壓管理仍具有爭議，現(xiàn)有的不同指南對于腦出血后降壓目標(biāo)和降壓治療啟動時機(jī)指導(dǎo)意見不盡相同。近年幾項重大的隨機(jī)對照試驗(yàn)也有結(jié)論相左的結(jié)果。主要包括INTEACT，INTERACT-2，ATACH，ATACH-2，ICH-ADAPT研究等。

2008年的INTERACT研究是INTERACT-2的試點(diǎn)研究，是一個開放標(biāo)簽隨機(jī)對照試驗(yàn)，納入了404例起病6h以內(nèi)的腦出血患者。研究者將患者隨機(jī)分組至強(qiáng)化降壓組（目標(biāo)收縮壓<140mmHg）和標(biāo)準(zhǔn)降壓組（目標(biāo)收縮壓150-180mmHg），兩組基線血壓無明顯差異，結(jié)果顯示早期強(qiáng)化降壓是安全可行的?；谶@項研究結(jié)果，2010年美國心臟協(xié)會/美國卒中協(xié)會（AHA/ASA）自發(fā)性腦出血診治指南一劃也做出了新的推薦，認(rèn)為腦出血急性期收縮壓在150-220mmHg的患者快速降壓至140mmHg可能是安全的（IIa類推薦，B級證據(jù)）。

這無疑為腦出血后血壓管理的相關(guān)性研究打開了一個良好的開端。2013年的INTERACT-2研究則將研究樣本量增加到了來自21個國家2839例發(fā)病在6h以內(nèi)的腦出血患者，仍隨機(jī)分為強(qiáng)化降壓組（目標(biāo)收縮壓<140mmHg）和標(biāo)準(zhǔn)降壓組（目標(biāo)收縮壓150-180mmHg），不同中心跟據(jù)各自醫(yī)療條件給予口服或靜脈降壓藥物的方式將患者血壓在1h內(nèi)降至達(dá)標(biāo)，維持強(qiáng)化降壓治療7d。

該試驗(yàn)的主要終點(diǎn)為90d后患者死亡或嚴(yán)重殘疾[改良Rankin量表（mRS）評分≥3分]，關(guān)鍵次要終點(diǎn)通過有序分析mRS評分評價患者的身體功能。隨訪90d主要終點(diǎn)結(jié)果顯示強(qiáng)化降壓組有719例（52％）發(fā)生死亡或嚴(yán)重殘疾，而標(biāo)準(zhǔn)降壓組為785例（55.6％），提示強(qiáng)化降壓不能改善患者死亡或嚴(yán)重殘疾（OR=0.87；95％CI0.75-1.01；P=0.06）。但是關(guān)鍵次要終點(diǎn)則顯示強(qiáng)化降壓使mRS評分分布發(fā)生了顯著的有利轉(zhuǎn)換，強(qiáng)化降壓的患者功能恢復(fù)顯著優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)降壓組（OR=0.87；95％C10.77-1.00；P=0.04）。此外該研究再次證實(shí)了強(qiáng)化降壓治療至140mmHg是安全的，治療過程中不良事件無顯著增加，為腦出血急性期降壓目標(biāo)及降壓時機(jī)的選擇提供了重要的證據(jù)。因此AHA/ASA在2015年再次更新指南，提高了證據(jù)級別，推薦對于收縮壓在150-220mmHg的住院患者，在沒有急性降壓禁忌證的情況下，快速降壓至140mmHg是安全的（I類推薦，A級證據(jù)），并可能改善患者的功能預(yù)后（IIa類推薦，B級證據(jù)）。2010年的ATACH研究也是ATACH-2的試點(diǎn)研究，納入了60例起病6h以內(nèi)血壓≥170mmHg的腦出血患者，這些患者被隨機(jī)分配至目標(biāo)血壓不同的3組，第1組為170-220mmHg，第2組140-170mmHg，第3組110-140mmHg。研究結(jié)果顯示，血壓在特定的安全閾值下患者的病死率和神經(jīng)功能惡化比例有所減低，早期強(qiáng)化降壓可能是安全可行的。但是該研究的主體研究ATACH-2結(jié)論則與之不同。在ATACH-2的原始設(shè)計中，研究者計劃納入1280例患者，但是由于過早顯示試驗(yàn)結(jié)果無效而被迫提前終止，結(jié)果發(fā)表在2016年的《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上。

ATACH-2是一個多中心、開放標(biāo)簽、隨機(jī)對照試驗(yàn)，納入標(biāo)準(zhǔn)包括發(fā)病在4.5h以內(nèi)、格拉斯哥昏迷量表（GlasgowComaScale，GCS）評分≥5分、首次cT血腫體積<60ml的腦出血患者，患者被隨機(jī)分配至強(qiáng)化降壓組（目標(biāo)收縮壓110-139mmHg）和標(biāo)準(zhǔn)降壓組（目標(biāo)收縮壓140-179mmHg）。隨機(jī)分配后靜脈給予尼卡地平降壓治療，如果尼卡地平的最大劑量仍不能使血壓達(dá)標(biāo)，則聯(lián)合拉貝洛爾、地爾硫卓或?yàn)趵貭柦祲褐委?。研究的主要終點(diǎn)為隨訪3個月死亡或殘疾（mRS評分4-6分）。

研究提前終止時已納入了1000例患者，其中56.2％為亞洲人群，強(qiáng)化降壓組和標(biāo)準(zhǔn)降壓組各500例。強(qiáng)化降壓組達(dá)到主要終點(diǎn)事件的比例為38.7％（186/481），而標(biāo)準(zhǔn)降壓組為37.7％（181/480），兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（調(diào)整后RR=1.04，95％C10.85-1.27，P=0.72）。

關(guān)于安全性，隨機(jī)分組后72h內(nèi)治療相關(guān)的不良事件兩組分別是1.6％和1.2％，差異無統(tǒng)計學(xué)意義；但是7d內(nèi)腎功能受損的發(fā)生率強(qiáng)化降壓組明顯高于標(biāo)準(zhǔn)降壓組（9.0％與4.0％，P=0.002），并且伴隨著強(qiáng)化降壓，90d嚴(yán)重不良事件發(fā)生率也在顯著上升（25.6％與20.0％；調(diào)整后RR=1.30，95％C/1.00-1.69，P=0.05）。提示與標(biāo)準(zhǔn)降壓相比腦出血早期收縮壓快速降至110-139mmHg不能降低患者死亡或殘疾的發(fā)生率，不能改善預(yù)后。

除以上幾項研究外，SCAST和ENOS等研究也論證了腦卒中（腦梗死和腦出血）急性期降壓治療的臨床結(jié)局，其中也包括約15％的腦出血患者。SCAST研究是一項多中心、隨機(jī)、安慰劑對照試驗(yàn)，入組了來自9個北歐國家的2029例急性腦卒中患者，274例（14％）為腦出血患者，發(fā)病30h內(nèi)隨機(jī)予坎地沙坦或安慰劑治療，治療持續(xù)7d，

復(fù)合終點(diǎn)為隨訪6個月患者發(fā)生血管事件（血管性死亡、非致死性卒中或心肌梗死）和通過mRS評分評價患者的神經(jīng)功能。結(jié)果顯示坎地沙坦降壓治療并不能使急性卒中患者獲益，甚至還存在一定的風(fēng)險。

ENOS研究再次驗(yàn)證了SCAST研究的結(jié)果，該研究入組了4011例急性腦卒中患者，其中629例（16％）為腦出血患者，發(fā)病48h內(nèi)治療組隨機(jī)予硝酸甘油帖降壓治療，持續(xù)7d，對照組則不予硝酸甘油帖治療，主要終點(diǎn)為90d通過mRS評分評估患者神經(jīng)功能。結(jié)果顯示硝酸甘油帖雖能安全地降低卒中后血壓，但是對功能預(yù)后并沒有明顯的改善作用。

分析SCAST研究和ENOS研究的中性結(jié)果可能與以下因素相關(guān)：第一，降壓時機(jī)太遲。SCAST研究從發(fā)病到隨機(jī)分組的時間為18h，ENOS研究為26h，而INTERACT和INTERACT-2研究的平均時間為3.39h和3.7h。

第二，這兩個研究中腦出血占全部腦卒中患者的比例很小，分別為14％和16％，對總體結(jié)果影響有限，目前大部分腦梗死的降壓研究多為中性或陰性結(jié)果，而強(qiáng)化降壓或許僅有益于腦出血患者的預(yù)后。以上幾項重要研究中，影響最為廣泛的就是INTERACT-2和ATACH-2兩個研究。

雖然ATACH-2研究的結(jié)論看似與INTERACT-2研究相矛盾，但兩個研究在試驗(yàn)設(shè)計上有諸多不同，應(yīng)當(dāng)考慮這些重要差異，主要包括以下5點(diǎn)：第一，ATACH-2研究納入的患者起病時間更短（分別為182min、3.7h）。

第二，基線血壓更高。INTERACT-2研究僅有48％的患者收縮壓高于180-mmHg。而所有ATACH-2研究的患者首次收縮壓均大于180mmHg。第三，INTERACT-2研究僅有34％的患者在1h內(nèi)血壓達(dá)標(biāo)，而ATACH-2研究強(qiáng)化降壓組有87.8％的患者2h血壓達(dá)標(biāo)。

第四，在隨機(jī)分組后INTERACT-2研究強(qiáng)化降壓組第1小時平均收縮壓為150mmHg，標(biāo)準(zhǔn)降壓組為164mmHg；ATACH-2研究則降壓幅度更大，2h內(nèi)強(qiáng)化降壓組的平均收縮壓為128.9mmHg，標(biāo)準(zhǔn)降壓組為141.1mmHg，此時兩組的平均血壓就已明顯低于設(shè)定的閾值血壓。

第五，強(qiáng)化降壓治療持續(xù)時間不同。INTERACT-2研究要求血壓達(dá)標(biāo)后，平穩(wěn)降壓治療持續(xù)7d，而ATACH-2研究可能考慮到腦出血后24h是血腫擴(kuò)大的主要時間段，而快速降壓的主要目標(biāo)是限制血腫擴(kuò)大從而改善預(yù)后，因此其治療窗口期為24h。因此ATHACH-2研究強(qiáng)調(diào)了更快、更大幅度的降壓治療，嘗試將收縮壓快速降至120mmHg，從結(jié)果上看，這種嘗試可能過于激進(jìn)，選擇更為合理的降壓標(biāo)準(zhǔn)才能有更大的臨床獲益。

因此更強(qiáng)調(diào)了選擇合適降壓目標(biāo)的必要性，綜上血壓降至140mmHg是安全的，并且可能改善神經(jīng)功能預(yù)后。近年主要探索腦出血急性期血壓管理的隨機(jī)對照試驗(yàn)見表1。

三、腦出血急性期血壓控制與血腫擴(kuò)大的相關(guān)性

目前很多研究已經(jīng)證實(shí)腦出血血腫擴(kuò)大是患者神經(jīng)功能惡化和預(yù)后不良最重要的危險因素，約1/3的患者會出現(xiàn)血腫擴(kuò)大，合理有效的治療手段可能會限制血腫擴(kuò)大，從而改善患者預(yù)后，而血壓作為臨床能直接干預(yù)的重要因子始終是能否抑制血腫擴(kuò)大的治療研究熱點(diǎn)。

（一）目標(biāo)血壓與血腫擴(kuò)大早期的一些研究認(rèn)為收縮壓增高是血腫擴(kuò)大的獨(dú)立預(yù)測因子。一項納入了186例腦出血患者的觀察性研究”副發(fā)現(xiàn)，腦出血急性期收縮壓>200mmHg與血腫擴(kuò)大密切相關(guān)，但能否捕捉到血腫擴(kuò)大也與患者的人院時間相關(guān)，越早完善CT檢查，越有可能在復(fù)查的時候發(fā)現(xiàn)血腫擴(kuò)大。

INTERACT研究也顯示腦出血后快速降壓從基線到24h的相對和絕對血腫體積都較對照組有縮小的趨勢，強(qiáng)化降壓可能會限制血腫進(jìn)一步擴(kuò)大。Arima等通過INTERACT研究的二次分析證實(shí)，降壓治療啟動越早越能有效地限制血腫擴(kuò)大。但是這個結(jié)論被INTERACT-2研究所否定。

INTERACT-2研究入組患者中有964例患者在24h后復(fù)查了頭顱CT，調(diào)整變量后，強(qiáng)化降壓組和標(biāo)準(zhǔn)降壓組血腫體積擴(kuò)大的相對差異為4.5％（95％CI-3.1-12.7；P=0.27），絕對差異為1.4ml（95％CI-0.6-3.4；P=0.18），差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示強(qiáng)化降壓治療并不能減低血腫體積的擴(kuò)大。

隨后Stapf等又對INTERCAT-2的數(shù)據(jù)進(jìn)行了亞組分析，結(jié)果顯示降壓治療的啟動時機(jī)、降壓幅度和目標(biāo)血壓的維持時間對于限制血腫擴(kuò)大非常重要，能夠快速降壓到收縮壓<140mmHg且平穩(wěn)維持這一血壓的患者血腫擴(kuò)大程度最小。

Wang等綜合INTERACT和INTERACT-2研究的資料進(jìn)行綜合分析（pooledanalysis），結(jié)果顯示快速降壓可顯著減小血腫周圍水腫的體積，因?yàn)樵诜治龅倪^程中也包括了血腫擴(kuò)大體積，也間接地提示了強(qiáng)化降壓可能對限制血腫擴(kuò)大有一定的作用。

但是ATACH-2的亞組分析卻提出了不同的觀點(diǎn)。在既往研究中證實(shí)腦出血CT血管成像（CTA）上出現(xiàn)斑點(diǎn)征（thespotsign）是早期血腫擴(kuò)大的預(yù)測因子，臨床實(shí)踐中常把CTA斑點(diǎn)征作為血腫擴(kuò)大風(fēng)險分層的工具。

Morotti等對ATACH-2研究中完善了CTA檢查的患者進(jìn)行后續(xù)分析，以探討在斑點(diǎn)征陽性的腦出血患者中強(qiáng)化降壓能否遏制血腫擴(kuò)大、改善預(yù)后。ATACH-2研究中共有133例患者在起病后8h內(nèi)進(jìn)行了CTA檢查，其中53例（39.8％）斑點(diǎn)征陽性；123例復(fù)查頭顱CT，24例（19.5％）出現(xiàn)了血腫擴(kuò)大。斑點(diǎn)征預(yù)測血腫擴(kuò)大的敏感度為0.54（95％Cl0.34-0.74），特異度為0.63（95％（7/0.53-0.72）。

調(diào)整混雜因素后，斑點(diǎn)征陽性的患者強(qiáng)化降壓治療不能限制血腫擴(kuò)大（RR=0.83，95％C/0.27-2.51，P=0.74），也不能改善患者臨床結(jié)局（90dmRS評分I>4分的RR=1.24，95％C/0.53-2.91，P=0.62）。

作者針對這個結(jié)果做了如下解釋：第一，強(qiáng)化降壓不能限制血腫擴(kuò)大，因此斑點(diǎn)征作為血腫擴(kuò)大的預(yù)測因子難以有效地指導(dǎo)降壓治療。第二，強(qiáng)化降壓能夠防止血腫擴(kuò)大，但是利用CTA斑點(diǎn)征識別可能獲益的患者并不可靠。第三，CTA陽性的患者強(qiáng)化降壓可能能夠限制血腫擴(kuò)大，但是該研究未能發(fā)現(xiàn)。

（二）血壓變異性與血腫擴(kuò)大血壓是動態(tài)變化的，血壓控制主要包括兩方面：一是達(dá)標(biāo)降壓，二是平穩(wěn)降壓。前文主要綜述了達(dá)標(biāo)降壓與血腫擴(kuò)大的相關(guān)性，而平穩(wěn)降壓則是針對血壓變異性（bloodpressurevariability）提出的。血壓變異性是指一定時間內(nèi)血壓動態(tài)變化的程度，通常用標(biāo)準(zhǔn)差、連續(xù)血壓變異度（successivevariation，SV）等描述。

目前關(guān)于血壓變異性與急性腦出血相關(guān)性的研究仍較少，Rodriguez-Luna等的一項納入117例腦出血患者的單中心觀察性研究結(jié)果顯示，腦出血后24h收縮壓180-負(fù)荷量（收縮壓>180mmHg的百分比）與血腫擴(kuò)大密切相關(guān)（OR=1.04，95％CI1.001-1.076，P=0.042），24h收縮壓變異性是不良預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測因子（OR=1.2，95％CI1.047-1.380，P=0.009）。

Manning等對INTERACT-2研究的事后分析也證實(shí)了收縮壓變異性是腦出血預(yù)后的有力預(yù)測因子。該研究分析了腦出血后超急性期（起病后24h）和急性期（起病后2-7d）的血壓變異性和90d臨床結(jié)局的相關(guān)性，

結(jié)果顯示收縮壓變異性不論在腦出血后超急性期（OR=1.41，95％CI1.05-1.90，P=0.0167）或急性期（OR=1.57，95％CI1.14-2.17，P=0.0124）都是死亡或嚴(yán)重殘疾的獨(dú)立預(yù)測因子，呈線性相關(guān)，血壓變異性越大，臨床預(yù)后越差。超急性期收縮壓的最大值和急性期收縮壓標(biāo)準(zhǔn)差是不良臨床結(jié)局的最有力的獨(dú)立預(yù)測因子。

在該研究中有959例在24h復(fù)查頭顱CT評估血腫變化，結(jié)果顯示腦出血后24h血壓變異性與血腫擴(kuò)大無顯著相關(guān)性。

2014年Tanaka等的多中心前瞻性觀察性研究人組了205例起病在3h以內(nèi)、收縮壓大于180mmHg的急性腦出血患者，入院后24h內(nèi)通過靜脈給予尼卡地平的方式維持患者血壓在120-160mmHg，并且每小時監(jiān)測1次，72h后評價患者的神經(jīng)功能惡化情況（與基線相比GCS評分減低≥2分或NIHSS評分增加≥4分），3個月隨訪評價患者的不良臨床結(jié)局（mRS評分4-6分）。

其中33例（16％）在復(fù)查頭顱CT后發(fā)生了血腫擴(kuò)大，72h后14例（7％）出現(xiàn)神經(jīng)功能惡化，3個月隨訪81例（39％）臨床結(jié)局不良；72h神經(jīng)功能惡化與收縮壓標(biāo)準(zhǔn)差（OR=2.75，95％CI1.45-6.12）和收縮壓SV（OR=2.37，95％CI1.32-4.83）密切相關(guān)，3個月不良臨床結(jié)局也與收縮壓SV密切相關(guān)（OR=1.42，95％C/1.04-1.97），但是血腫擴(kuò)大與血壓變異性卻無顯著相關(guān)性。

血壓變異性主要與女性、年長、高血壓等因素相關(guān)，在這個研究中血壓變異性與血腫擴(kuò)大不相關(guān)，可能與入組時即除外了基線血腫≥60ml的患者有關(guān)；此外患者入組后予嚴(yán)格的降壓治療，血壓維持在120-160mmHg，收縮壓標(biāo)準(zhǔn)差和收縮壓SV變異較小，分別為13.8mmHg和14.9mmHg；最后，該研究中降壓藥物為鈣離子拮抗劑尼卡地平。

有研究顯示與β-受體阻滯劑或血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑等其他降壓藥物相比，鈣離子拮抗劑降壓最為平穩(wěn)，收縮壓標(biāo)準(zhǔn)差最低，在降低血壓變異性方面均優(yōu)于其他降壓藥物。以上3點(diǎn)均可能對結(jié)果產(chǎn)生影響。

Lattanzi等在隨后的一項138例的回顧性分析中也發(fā)現(xiàn)，血壓變異性是腦出血后3個月臨床不良結(jié)局的有力預(yù)測因子。該研究沒有分析血壓變異性與血腫擴(kuò)大的相關(guān)性。平穩(wěn)降壓作為血壓管理的重要方面，目前證實(shí)兩者關(guān)系的研究非常有限，這也為未來研究的發(fā)展指明了新的方向。應(yīng)選擇合理的降壓藥物和更加平穩(wěn)的降壓治療，以獲得更多的臨床收益。

四、腦出血急性期降壓藥物的選擇降壓藥物種類繁復(fù)，目前專門針對腦出血急性期降壓藥物選擇的臨床隨機(jī)對照研究較少，2007年AHA/ASA曾將拉貝洛爾和尼卡地平作為一線推薦用藥，其他推薦降壓藥物還包括艾司洛爾、依那普利、肼苯達(dá)嗪、硝普鈉、硝酸甘油，但在2010年和2015年的指南中則再無推薦降壓藥物。

拉貝洛爾是選擇性α1腎上腺素受體和非選擇性β腎上腺素受體阻滯劑，通過抑制交感神經(jīng)興奮所引起的心肌及血管平滑肌的收縮反應(yīng)降低血壓，在降低血壓的同時也可減慢心率。靜脈用拉貝洛爾2-5min即可起效，效果可持續(xù)2-4h，可口服或靜脈用藥，用藥后無需有創(chuàng)性血壓監(jiān)測。

CHHIPS研究肯定了腦出血和腦梗死的患者應(yīng)用拉貝洛爾降壓的安全性和有效性，該藥也是ICH-ADAPT研究的主要用藥，也是INTERACT和INTERACT-2研究的用藥之一。

尼卡地平是二氫吡啶類鈣離子通道阻滯劑，通過抑制鈣離子內(nèi)流血管平滑肌細(xì)胞擴(kuò)張血管而發(fā)揮降壓的作用。此外，該藥可擴(kuò)張腦動脈，增加腦灌注。該藥更為突出的特點(diǎn)是如前所述與β-受體阻滯劑或血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑等其他降壓藥物相比，降壓最為平穩(wěn)，在降低血壓變異性方面均優(yōu)于其他降壓藥物。

尼卡地平可口服或靜脈用藥，用藥后5-10min即可起效，1h后血藥濃度達(dá)峰，效果可持續(xù)3h左右，是ATACH和ATACH-2研究的主要用藥。

比較拉貝洛爾和尼卡地平兩種降壓藥物，一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)兩者耐受性基本相似，尼卡地平能更好地在1h內(nèi)達(dá)到目標(biāo)血壓，鮮少需合并其他降壓藥物，并且血壓控制更為平穩(wěn)。

Peacock等通過薈萃分析比較了急性腦出血、急性腦梗死和蛛網(wǎng)膜下腔出血的患者應(yīng)用拉貝洛爾和尼卡地平的安全性和有效性，結(jié)果顯示尼卡地平降壓作用更持久。

2017年Starr等一項專門針對急性期腦出血患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，與尼卡地平相比，拉貝洛爾在患者病死率和殘疾率方面與之無明顯差異，但會明顯增加院內(nèi)感染的比例（OR=2.44，95％Cl0.98-6.07，P=0.055）。

其他降壓藥物如肝腎功能受損的患者可選擇艾司洛爾，但降壓時需密切監(jiān)測血壓變化?？驳厣程购拖跛岣视吞m能安全有效地降低卒中后血壓，但SCAST和EN