背景介紹癌癥作為當今人類最致命的疾病之一，因其造成的死亡率仍在不斷增長。目前，常用的癌癥治療方式仍采用傳統(tǒng)的化療、放療和手術(shù)治療等。納米醫(yī)藥材料由于獨特的特性，包括本征的光、電、磁等特性，以及小尺寸、比表面大，表面可修飾和高負載特性，且生物相容性良好，或?qū)⒊蔀槲磥磲t(yī)藥領(lǐng)域的新型生物成像、診斷和治療藥物或載體。特別是具有不同性質(zhì)的納米材料的組合可以構(gòu)建協(xié)同的多功能納米醫(yī)學平臺，使多模態(tài)成像、同時診斷和治療成為可能。文章亮點1.設(shè)計并制備了一種多功能成像與化學動力學（CDT）/饑餓（ST）/化療（CT）聯(lián)合治療的納米復(fù)合探針；2.探針同時具有酸響應(yīng)性（基于其中兩親高分子遇酸性環(huán)境解離特性），在腫瘤環(huán)境將響應(yīng)性釋放化療藥物DOX及Cu、GOx等，最終實現(xiàn)19FMR成像引導(dǎo)的CDT/ST/CT協(xié)同治療；3.該工作為合理設(shè)計和構(gòu)建成像引導(dǎo)，并具有級聯(lián)反應(yīng)協(xié)同治療的多功能納米探針提供了新方法和策略。內(nèi)容介紹1

實驗部分1.1

主要儀器與試劑1.2

實驗方法1.2.1

賴氨酸銅配合物（Lys-Cu-Lys）的合成將0.04mol

L-賴氨酸鹽酸鹽（L-Lys）溶于40mL超純水中，連續(xù)超聲處理，待溶液至澄清透明后，將10mmol堿式碳酸銅在60℃水浴條件下緩慢加入。然后在650r/min條件下攪拌2h，反應(yīng)結(jié)束后趁熱過濾，獲得深藍色澄清濾液。將濾液減壓蒸餾除去部分水，直至瓶壁析出藍色固體，靜置一段時間。待瓶中固體大量析出后，轉(zhuǎn)移至布氏漏斗中抽濾，多次用乙醇洗滌濾餅，得到藍色固體產(chǎn)物Lys-Cu-Lys并將其烘干后干燥保存。1.2.2

賴氨酸銅及油胺共修飾聚琥珀酰亞胺高分子（PSILys-Cu-Lys/OAm）的合成將干燥后的PSILys-Cu-Lys超聲溶解于32mLDMF中，在90℃條件下攪拌均勻再向其中加入2.3mL油胺（OAm），然后將混合物在100℃，650r/min條件下攪拌5h。反應(yīng)結(jié)束并冷卻后加入大量甲醇沉淀產(chǎn)物，離心處理后蒸干多余的甲醇，最終產(chǎn)物PSILys-Cu-Lys/OAm分散于二氯甲烷中備用。2

結(jié)果與討論2.1

探針的組成和形貌結(jié)構(gòu)表征如圖2所示，基于PLL的靜電調(diào)節(jié)作用吸附葡萄糖氧化酶（GOx）后，獲得最終納米復(fù)合探針DFPPG呈球形納米顆粒，分散性良好。各納米探針相應(yīng)動態(tài)光散射（DLS）粒徑分布呈現(xiàn)逐漸增大的趨勢，而且zeta電位顯示PLL有效調(diào)節(jié)了探針表面電荷呈明顯正電性，繼而吸附GOx后最終DFPPG探針表面恢復(fù)為負電性。圖2

探針的組成和形貌結(jié)構(gòu)表征圖2.2

探針性能表征如圖3所示，DFPPG具有理想的酸響應(yīng)性，因而有利于腫瘤環(huán)境下可控釋放治療劑，同時降低對正常組織的損傷。此外，葡萄糖氧化酶和類芬頓級聯(lián)催化增強了CDT，同時實現(xiàn)了ST/CDT/CT（化療）協(xié)同治療效果。圖3

探針性能表征圖2.3

探針的穩(wěn)定性及細胞毒性考察對DFPPG在PBS緩沖溶液（pH7.4）中兩周內(nèi)的穩(wěn)定性進行了考察，探針DLS尺寸變化與溶液19FNMR信噪比（SNR）及半峰寬（Peakw）變化均很小，表明探針在溶液中穩(wěn)定性良好（圖4）。圖4

探針的穩(wěn)定性及細胞毒性考察性能圖3

結(jié)論本文構(gòu)建了一種19F磁共振成像引導(dǎo)的化學動力學/饑餓/化療協(xié)同治療的新型多功能納米探針：DOX/F@PSILys-Cu-Lys/OAm@PLL-GOx（DFPPG）。首次將賴氨酸銅配合物共價接枝到PSI聚合物鏈上，獲得的兩親性高分子PSILys-Cu-Lys/OAm對于探針自組裝起到關(guān)鍵作用，同時賦予探針Cu介導(dǎo)的CDT功能和酸響應(yīng)性解離特性。在腫瘤環(huán)境，探針響應(yīng)性釋放功能分子，其中GOx催化消耗葡萄糖生成H2O2和葡萄糖酸，既“餓死”腫瘤細胞，同時又提高了細胞內(nèi)H2O2濃度，且葡萄糖酸可降低腫瘤環(huán)境酸度，更增強了CDT。同時，釋放的化療藥物DOX進一步促進了腫瘤細胞的凋亡，實現(xiàn)了3種模式協(xié)同治療效果。此外，基于PFCE的19FMRI可引導(dǎo)示蹤深層組織中探針或