ADC藥物：在腫瘤治療中究竟有多火？ADC研究到底有多火？Nature預(yù)測(cè)目前已上市的ADC藥物全球銷(xiāo)售額將在2026年超過(guò)164億美元。沙利文預(yù)計(jì)2020-2025年其年復(fù)合增長(zhǎng)率高達(dá)31.5%。同時(shí)沙利文認(rèn)為中國(guó)ADC市場(chǎng)規(guī)模在2030年將高達(dá)689億元，2022-2026年將會(huì)呈現(xiàn)翻倍的年復(fù)合增長(zhǎng)率（CAGR109.2%）。目前，全球批準(zhǔn)上市的ADC藥物有15款。據(jù)摩根士丹利的一項(xiàng)報(bào)告顯示，至少有1400項(xiàng)ADC的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，涉及靶點(diǎn)超過(guò)100種。結(jié)合NatureReviewsDrugDiscovery近期發(fā)表的一篇關(guān)于ADC管線現(xiàn)狀和未來(lái)開(kāi)發(fā)趨勢(shì)的綜述文章，義翹神州將會(huì)與大家分享ADC領(lǐng)域的發(fā)展現(xiàn)狀和下一代開(kāi)發(fā)重點(diǎn)。ADC開(kāi)發(fā)面臨的挑戰(zhàn)ADC結(jié)合單抗的靶向性和細(xì)胞毒性藥物的殺傷力，在提高療效的同時(shí)最大限度降低對(duì)健康細(xì)胞的傷害，成為潛力巨大的癌癥治療方式之一。ADC在優(yōu)化細(xì)胞毒性藥物的選擇、偶聯(lián)設(shè)計(jì)、靶點(diǎn)和抗體工程改造等方面進(jìn)展巨大，但是在適應(yīng)癥、耐藥性、治療窗口及不良反應(yīng)方面遇到一系列挑戰(zhàn)。目前獲批的ADC載荷主要包含抗有絲分裂、DNA烷基化和拓?fù)洚悩?gòu)酶1抑制三種細(xì)胞毒性作用機(jī)制。有限載荷需要靶向已知的、過(guò)表達(dá)腫瘤特異性抗原的腫瘤細(xì)胞，如HER2、CD20、BCMA等，限制了ADC的適應(yīng)癥種類(lèi)。因此開(kāi)發(fā)更多作用機(jī)制的有效載荷、增加新靶點(diǎn)是ADC療法廣泛應(yīng)用的關(guān)鍵之一。非特異性和有效載荷遞送的不足會(huì)縮小ADC的治療窗口。獲批的ADC肽連接子通過(guò)半胱氨酸還原反應(yīng)隨機(jī)與單抗結(jié)合，存在到達(dá)靶細(xì)胞前便釋放毒性載荷的不足。此外，抗體分子量較大也會(huì)造成ADC的腫瘤滲透性降低，藥物與抗體的比例不穩(wěn)定也會(huì)影響ADC的有效性。對(duì)ADC不同組件的改善是解決這些挑戰(zhàn)的重要策略。ADC設(shè)計(jì)需要綜合考慮靶抗原、抗體、連接子、有效載荷、偶聯(lián)方式等五大關(guān)鍵要素。在ADC開(kāi)發(fā)過(guò)程中，五大要素的技術(shù)路徑、設(shè)計(jì)理念種類(lèi)繁多，各有千秋，需要根據(jù)設(shè)計(jì)目標(biāo)綜合評(píng)估、探索最切合的組合。ADC靶點(diǎn)和適應(yīng)癥Sasso等人從專(zhuān)利和文章方面對(duì)ADC的靶點(diǎn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。在實(shí)體瘤方面，HER2在專(zhuān)利和文章上均遙遙領(lǐng)先，其次是EGFR。隨著TROP-2和Nectin-4相關(guān)ADC藥物獲批上市，相關(guān)研究也快速增加。血液瘤方面，CD19、CD22、CD30和CD33專(zhuān)利和文章相對(duì)較多，而近年來(lái)相關(guān)研究增長(zhǎng)較多的為BCMA和CD79b。Maecker等人對(duì)267個(gè)ADC臨床試驗(yàn)（其中92個(gè)臨床無(wú)進(jìn)展或停止）的靶點(diǎn)進(jìn)行分析。發(fā)現(xiàn)有106個(gè)靶點(diǎn)用于ADC臨床研究。臨床試驗(yàn)數(shù)量方面，HER2靶點(diǎn)最多（41個(gè)），其它依次為T(mén)rop-2（14個(gè)）、CLDN18.2（11個(gè)）和EGFR（11個(gè)）。Flynn等人對(duì)168個(gè)臨床開(kāi)發(fā)的ADC進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)約85%的管線適應(yīng)癥為實(shí)體瘤，最常見(jiàn)的是乳腺癌和肺癌。其中包含61個(gè)靶點(diǎn)，約90%的靶點(diǎn)為癌細(xì)胞過(guò)表達(dá)的抗原，約10%的靶點(diǎn)為腫瘤微環(huán)境相關(guān)的。ADC下一代開(kāi)發(fā)趨勢(shì)解決ADC面臨的挑戰(zhàn)，除了提高ADC五大要素間的組合效果，還有新興的ADC形式在不斷開(kāi)發(fā)中，如雙抗ADC、條件激活型抗體前藥偶聯(lián)物（PDC）、免疫刺激ADC（ISAC）、蛋白質(zhì)降解ADC（DAC）和雙藥ADC等，可謂是從ADC到XDC，開(kāi)啟“萬(wàn)物偶聯(lián)”時(shí)代。下一代ADC概述雙抗ADC采用雙特異性抗體或雙表位抗體。目前全球進(jìn)入臨床階段的雙抗ADC也就十幾個(gè)，如百利天恒BL-B01D1、康寧杰瑞JSKN-003已進(jìn)入臨床Ⅲ期。雙表位ADC主要靶向成熟且熱門(mén)的HER2，如康寧杰瑞的JSKN003、正大天晴的TQB-2102、軒竹生物的KM-501。雙抗ADC熱門(mén)靶點(diǎn)有HER2、HER3、EGFR、c-Met、B7-H3、MUC1、TROP2等。PDC可以解決ADC靶向某些健康組織的難題。PDC的N端通過(guò)可裂解的間隔子與自我遮蔽基因融合，或者設(shè)計(jì)成pH依賴(lài)性構(gòu)象變化的抗原結(jié)合位點(diǎn)。在ADC到達(dá)腫瘤微環(huán)境時(shí)，移除自我遮蔽或改變抗原結(jié)合位點(diǎn)的構(gòu)象，在局部恢復(fù)原始的靶點(diǎn)結(jié)合親和力，并釋放有效載荷。目前已有CX-2051（靶向EpCAM）、CX-2009（靶向ALCAM）等進(jìn)入臨床研究。ISAC通過(guò)激活免疫系統(tǒng)增強(qiáng)免疫反應(yīng)。TLR7、TLR8和TLR9是大多數(shù)ISAC的主要靶點(diǎn)。TLR促進(jìn)APC對(duì)腫瘤相關(guān)DAMPs的呈現(xiàn)，激活先天和適應(yīng)性免疫反應(yīng)產(chǎn)生強(qiáng)大的抗腫瘤作用。如BDC-1001（靶向HER2）已獲得FDA孤兒藥稱(chēng)號(hào)，目前正在多種腫瘤類(lèi)型中進(jìn)行試驗(yàn)，包括胃癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌和子宮內(nèi)膜癌等。DAC設(shè)計(jì)理念源自PROTAC技術(shù)，利用細(xì)胞內(nèi)的蛋白講解機(jī)制靶向特點(diǎn)蛋白質(zhì)。PROTAC結(jié)構(gòu)中含有兩種配體：泛素連接酶E3和靶蛋白結(jié)合配體。DAC的靶點(diǎn)有BRD4、雌激素受體-α（ERα）、TGFβ受體2、染色質(zhì)調(diào)節(jié)蛋白SMARCA2等。雙藥ADC通過(guò)兩種不同的有效載荷，聯(lián)合多種細(xì)胞毒性藥物的作用機(jī)制，解決腫瘤的耐藥性和異質(zhì)性難題。ADC在腫瘤治療領(lǐng)域已進(jìn)入快車(chē)道，但實(shí)體瘤滲透性、毒副作用、耐藥機(jī)制等方面仍存不足。隨著新一代ADC藥物研究的不斷深入，新靶點(diǎn)的探索、抗體修飾技術(shù)的提升、強(qiáng)效細(xì)胞毒性藥物的開(kāi)發(fā)、偶聯(lián)技術(shù)的優(yōu)化以及作用機(jī)制上的整合創(chuàng)新將成為下一步ADC研發(fā)主方向。Sasso團(tuán)隊(duì)創(chuàng)建了全新的ADC概念圖，對(duì)ADC主要技術(shù)、靶點(diǎn)、適應(yīng)癥、開(kāi)發(fā)階段進(jìn)行匯總?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】1.Sasso,etal.TheEvolvingLandscapeofAntibody?DrugConjugates:InDepthAnalysisofRecentResearchProgress.AmericanChemicalSociety,2023./10.1021/acs.bioconjchem.3c003742.Maecker,etal.Explorationoftheantibody-drugconjugateclinicallandscape.mAbs,2023./10.1080/19420862.2023.22291013.FIynn,etal.Theantibody-drugconjugatelandscape.naturereviewsdrugdiscovery,2024./10.1038/d41573-024-00064-w4.Tsuchikama

etal.Exploringthene