藥械和生物?器械組合產(chǎn)

品的銜接

行業(yè)指南

指南草案

本指南文件僅供征求意見使用。

關(guān)于本草案文件的意見和建議應(yīng)在聯(lián)邦公報發(fā)布指南草案可用性通知后60天內(nèi)提交。請?zhí)峤浑娮右?/p>

見至。請將書面意見提交至美國食品藥品監(jiān)督管理局（5630FishersLane,

Rm.1061,Rockville,MD20852）文檔管理人員所有意見均應(yīng)標明《聯(lián)邦公報》發(fā)布的通知中列出的

檔案編號。

有關(guān)本文件草案的問題，請聯(lián)系（藥品審評和研究中心（CDER））IreneChan,電話：301-796-3962

或RobertBerlin,電話:240-402-8010,（生物制品評價和研究中心（CBER））溝通、推廣和發(fā)展

辦公室，（醫(yī)療器械與放射健康中心（CDRH））CDRH產(chǎn)品管轄官員，郵箱：

CDRHProductIurisdiction@,或（OCP）PatriciaLove,郵箱：patricia.love@0

美國衛(wèi)生部人類服務(wù)部

美國食品藥品監(jiān)督管理局

藥品審評和研究中心（CEDR）

生物制品評審登價和研究中心（CBER）

醫(yī)療器械與和放射健康中心（CDRH）

2019年12月

組合產(chǎn)品

27383982dft.docx

5/28/2019

藥械和生物?器械組合產(chǎn)

品的銜接

行業(yè)指南

其他副本可從以下獲取:

對外信息辦公室,藥品信息處

藥品審評和研究中心

美國食品藥品監(jiān)督管理局

10001NewHampshireAve.,HitlandaleBldg.,4thFloor

SilverSpring,MD20993-（X）02

電話:855-543-3784^301-796-3400：傳真:301-431-6353：電子郵箱:druginfo@

https://www.fda.g（）v/drugs/guidance-compliance-re^ulcitoiy-information/guidances-driigs

或

對外信息、外聯(lián)與發(fā)展辦公室

生物制品評價和研究中心

美國食品藥品監(jiān)督管理局

10903NewHampshireAve.,Bldg.71,Room3128

SilverSpring,MD20993-0（X）2

電話:800-835-4709^240-402-8010：郵箱:ocod@

/vaccines-hlood-biologics/guidance-compliance-regulatory-infonnaiion-biologics/bi（）l

ogics-guidances

或

政策辦公室

醫(yī)療器械與型放射健康中心

美國食品藥品監(jiān)督管理局

10903NewHampshireAve.,Bldg.66,Room5431

SilverSpring,MD20993-0002

電子郵箱:CDRH-Guidcuice@fda.hhs.gov

/medical-devices/device-advice-comprehensive-regulatory-assistance/guidance-docum

ents-medical-devices-and-radiation-emitting-products

美國衛(wèi)生和與公眾服務(wù)部

美國食品藥超監(jiān)督管理局

藥品審評和研究中心（CEDR）

生物制品評審置價和研究中心（CBER）

醫(yī)療器械與放射健康中心（CDRH）

2019年12月

組合產(chǎn)品

包含所含建議不具約束力建議

草案-非實施稿

目錄

I.前引言.........................................................................1

II.背景...........................................................................3

III.制定一個分析框架，以確定信息差距，從而為橋接和利用方法提供信息。............4

IV.銜接和利用的示例.............................................................6

A.從預(yù)裝注射器中開發(fā)的藥物到自動注射器中開發(fā)的藥物的IND內(nèi)銜接...................7

B.從一種自動注射器（原型1）過渡到同一藥物的另一種自動注射器（原型2）；在HI期研究完

成后但在提交NDA之前..........................................................11

C.采用相同器械與不同藥物相結(jié)合的組合產(chǎn)品的數(shù)據(jù)銜接..............................13

包含所含建議不具約束力建議

草案-非實施稿

藥械和生物-器械組合產(chǎn)品

2的銜接

3行業(yè)指南?

4

5

6

7

8本指南草案定稿后，將代表善國食晶藥晶局(FDA)口前關(guān)卜該匕邃的思考.共不會為任帶格式的：字體:非加粗.中值斜

9.何人創(chuàng)建或M孑.任何權(quán)利,也不會對國M或公眾產(chǎn)生.約弗如果.瞽代方江滿足亞的向大律3、現(xiàn)耍及

10訕■亮&用裝方法◎—如需討論替代刃法3聯(lián)系標題英奐奏實施^指雇呼應(yīng)出由“葡協(xié)公

11二宕E一.u羊國'仆KF品n3n右n品Ti監(jiān)m'科口e衿■刊*”"1口層j'(FT>A■才火n怯H.等HU和LI松力n，人對-J邊卡:顆的1H」F前PJ?卡看*|上。c-盅人?！皉生r"I不、，6鼠J*d『r布‘jT/'人i-」L「r命’jT

12兩，對FDA或公眾不具有約束力“如果替代方法滿足適用法令法規(guī)的要求，則貴司可使用售代方

13法「如需由念替代方法請聯(lián)系標題頁再例奐讒本指南的FDA工—當前看法。本文件不賦予

14任何人任何權(quán)利，對FDA或公眾不具有約束力。如果替代方法滿足適用的情形和法規(guī)的要求，則貴

15司可使用替代方法。如需討論替代方法，請聯(lián)系標題頁所列負責本指南的FDA匚作人員或辦公室.

16

17

18

19

20I.前引言

21

22本指南就如何處理藥械和生物-器械單一實體或聯(lián)合包裝組合產(chǎn)品的新藥申請(NDA)

23或生物制品許可申請(BLA)中的橋接問題向業(yè)界和FDA工作人員提供建議，包括：2

24

25?與采用不同的器械組成部件3和與申報組合產(chǎn)品相同的藥物組成部件4的組合產(chǎn)品

26有關(guān)的信息的連接。

27

28

,本指南由藥物評價和研究中心的監(jiān)測和流行病學(xué)辦公室和新藥辦公室與食品和藥物管理局的牛?物制品評價和研究

中心、器械和放射健康中心以及組合產(chǎn)品辦公室合作編寫。本指南是FDA為實現(xiàn)《處方藥使用費法案》(PDUFAVI)

第六次授權(quán)卜的績效目標而發(fā)布的若干文件之一。

2見《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案》(《FD&C法案》)第503(g)條和《美國聯(lián)邦法規(guī)》第21篇第3.2條對組合產(chǎn)品

的定義

3見21CFR4.2.中的組成部件定義。

4在本指南中，除特別指明外，所提及的藥物或藥物成分部分包括作為組合產(chǎn)品的一部分提交審批的藥物或生物制品

成分部分，或根據(jù)《FD&C法案》⑵U.SC355(c))第505(c)條批準或根據(jù)《公共衛(wèi)生服務(wù)法》(PHS法)第351(a)

條許可。適用于根據(jù)《FD&C法案》第505(b)條提交批準的產(chǎn)晶或根據(jù)《PHS法》第351(a)條獲得許可的一些原則也可

能適用于根據(jù)肝1)&(：法案》第505。)條提交批準的產(chǎn)品或根據(jù)《PHS法》第351(k)條獲得許可的產(chǎn)品.此外，本指南

中討論的科學(xué)原則可能適用于根據(jù)GFD&C法案》第515、513⑴(2)或510(k)條提交的組合產(chǎn)品。

包含所含建議不具約束力建議

草案-非實施稿

29?與采用不同藥物成分的組合產(chǎn)品有關(guān)的信息與申報組合產(chǎn)品的相同器械成分的信

30息的銜接。

31

32在本指南中，“銜奏”一詞指的是確定在開發(fā)計劃的早期階段或另一個開發(fā)計劃中開發(fā)

33的信息的科學(xué)相關(guān)性，以支持申請人正在尋求批準的組合產(chǎn)品的過程。一旦申請人確定

34了這些信息與其產(chǎn)品的相關(guān)性（即橋接），申請人就可以利用這些信息來簡化其開發(fā)計

35劃。5從科學(xué)的角度來看，如果申請人希望在其當前的申請中利用該信息，則必須將其

36當前的申請與開發(fā)計劃的早期階段或另一個開發(fā)計劃中開發(fā)的信息聯(lián)系起來。對于某些

37類型的申請，使用另一個發(fā)展計劃的信息可能需要申請人擁有該信息或有參考權(quán)。6

38

39關(guān)于本指南中的建議和示例，假定申請人擁有或有參考權(quán)或使用權(quán)，允許申請人使用另

40一個開發(fā)項目的信息。

41

42本指南旨在令用時j；如何與從另一個發(fā)展計劃中收集的信息銜接，以利用該信息支持申

43請。為了促進這二進程，本指南介紹了申請人確定和解決申請中的信息差距的方法。

44

45本指南適用于以下情況：

46

47?根據(jù)美國聯(lián)邦法典第21章第312部分的新藥臨床試驗申請（IND）、根據(jù)美國聯(lián)邦

48法典第21章第314部分的NDA或根據(jù)美國聯(lián)邦法典第21章第601部分的BLA的人

49類處方組合產(chǎn)品。

50

51?作為IND、NDA或BLA主題的人類非處方組合產(chǎn)品（相對于最終或暫定非處方藥

52專著中所涉及的產(chǎn)品）。

53

54

s有一些監(jiān)管方面的考慮適用于在某些申請中對某些類型的信息的依賴（例如，在505（b）（2）申請中對申請人不擁有或

無權(quán)參考的藥物的先前安全性和有效性的依賴），但對這些考慮的討論超出了木指南的范I軌見笫505"（2）條所涵靛

的行業(yè)應(yīng)用指南草案（1999年10月）。最終定稿后，本指南將代表FDA目前對該主題的看法。有關(guān)最新版指南，請

登錄FDA指南網(wǎng)頁/rcgulatory-information/search-fda-guidance-documents。

6例如，見21CFR314.3,”參考或使用權(quán)指為獲得NDA/［新藥申請］的批準而依賴和以其他方式使用調(diào)查的權(quán)力，包

括必要時提供調(diào)查的基本原始數(shù)據(jù)供FDA審計的能力”

2

包含所含建議不具約束力建議

草案-非實施稿

55在本指南中，所有此類產(chǎn)品都被稱為組合產(chǎn)品。除非特別指出情況并非如此，否則藥物

56和藥物幼成部分ZW語可互換使用，也指生物制品和生物制品構(gòu)成部分；器械耗器械構(gòu)

57成潮分的術(shù)語可互換使用，負責產(chǎn)品開發(fā)的人被稱為聲請X。

58

59盡管本指南旨在幫助申請人考慮可用于組合產(chǎn)品研發(fā)計劃的信息類型和范圍，但本指南

60并不涉及適用于任何特定組合產(chǎn)品的所有問題。監(jiān)容機構(gòu)FDA鼓勵申請人與FDA聯(lián)系,

61討論支持其個人申請所需的具體信息。7

62

63本指南沒有討論申請人應(yīng)采用何種適當?shù)谋O(jiān)管途徑來將特定的組合產(chǎn)品推向市場。8910

64

65一般來說，F(xiàn)DA的指導(dǎo)文件并沒有確立法律上可執(zhí)行的費隹反「指南描述孑監(jiān)管機

66

67構(gòu)指南中使用的“短讀⑷“叫以，”一詞指建決或推薦一但不要求是必須的-FDA指南

68文件，包括本指南，并未規(guī)定具有法律強制力的責任。相反，指南描述了FDA對該主題

69的當前看法，除非引用了具體監(jiān)管或法定要求，否則應(yīng)僅視為建議。FDA指南中使用的

［詢式的:字體:傾斜

70“應(yīng)該(should)”一詞指建議或推薦進行某一事項，并非強制要求。

71

72

73H.背景

74

75雖然藥品、器械和生物制品在作為組合產(chǎn)品的組成部分時保留了其獨立的監(jiān)管身份，但

76組合產(chǎn)品構(gòu)成了一個獨特的醫(yī)療產(chǎn)品類別，可以受到專門的監(jiān)管要求。9因此，對組合

77產(chǎn)品的監(jiān)管要求產(chǎn)生于適用于藥品、器械和生物制品的法定和監(jiān)管要求。】。根據(jù)《聯(lián)邦

78食品、藥品和化妝品法案》第503(g)條，F(xiàn)DA致力于采用一致的、基于風險的方法來解

79決類似的監(jiān)管問題，包括科學(xué)問題，利用FDA內(nèi)部牽頭和咨詢中心的相關(guān)專業(yè)知識。

80

7見《FDA與PDUFA產(chǎn)品的心今/邛芬芬申辦者或申請人之間的行也正式會議依幅草癡(2017年12月)。該指南

一旦定稿，將代表FDA目前對該主施而想法。

8見行業(yè)和FDA工作人員指南草案《組合產(chǎn)晶上市前途徑的原則》(2019年2月)。最后，本指南將代表FDA對此主

題的當前看法。

9見2013年1月22日發(fā)布的最終規(guī)則”組合產(chǎn)品的現(xiàn)行良好生產(chǎn)規(guī)范要求“(21CFRPart4,SubpanA：78FR4307-22)

和2016年12月20日發(fā)布的最終規(guī)則“組合產(chǎn)品的上市后安全報告”(21CFRPart4.Subpar【B：81FR92603-26)。

10同上。

3

包含所含建議不具約束力建議

草案-非實施稿

81根據(jù)申請人的開發(fā)計劃，在某些情況下，申請人可能擁有自己關(guān)于另一個組合產(chǎn)品或擬

82議的組成成分的現(xiàn)有信息(或信息參考權(quán))，如果能夠建立適當?shù)臉蛄?，可以利用這些

83信息來支持擬議組合產(chǎn)品的批準。一般來說，只有在需要解決組合產(chǎn)品中某一成分的擬

84議用途或功能所引起的額外安全或有效性問題時，F(xiàn)DA才會要求提供額外數(shù)據(jù)和信息。

85“例如，一般來說，如果擬作為組合產(chǎn)品的器械構(gòu)成部分的獨立器械先前已被批準或核

86準，申請人可能能夠利用相關(guān)的現(xiàn)有器械相關(guān)數(shù)據(jù)，只要這些數(shù)據(jù)已被連接起來(即證

87明是科學(xué)相關(guān)的)，用于開發(fā)新的組合產(chǎn)品。

88

89在某些情況下，這種擬議的組合產(chǎn)品可以利用的信息量可能很小，或者不可能利用。例

90如，復(fù)雜的生物制品給藥途徑的改變可能會引起額外的安全和/或療效考慮，而這種考慮

I91可能會使其難以與擬議的組合產(chǎn)品銜接。與監(jiān)管機構(gòu)￡［空討論計劃的杠桿作用適合在藥

92物開發(fā)的早期確定問題。

93

94

95III.制定一個分析框架，以確定信息差距，從而為橋接和利用方法提供信息。

96

97制定一個框架，確定組合產(chǎn)品開發(fā)計劃中可能存在的信息差距是申請人的一項重要任務(wù)。

98以下信息假定申請人熟悉現(xiàn)有的FDA法規(guī)、指導(dǎo)文件，以及藥物評價和研究中心(CDER)、

99生物制品評價和研窕中心、器械和放射衛(wèi)生中心以及組合產(chǎn)品辦公室提供的關(guān)于藥物和

100器械開發(fā)的資源，以評估應(yīng)包括在IND、NDA或BLA中的信息，如有必要。在此前提下，

101下面的框架示例假設(shè)申請人尋求從FDA批準的藥械(給藥系統(tǒng))組合產(chǎn)品A與申報組合

1102產(chǎn)品B的橋梁。監(jiān)管機構(gòu)FDA建議申請人使用下列逐步方法對申報組合產(chǎn)品B進行差異

103分析：

104

105第1步。確定組合產(chǎn)品A和B之間的所有差異，并考慮個別和總體差異對組合產(chǎn)品B的

106安全性和有效性的潛在影響。

107

11見6FD&C法案》第503(g)(3)節(jié)c''FDA可以要求這種組合產(chǎn)品的卬-工-存存申辦者只向FDA提交FDA認定的數(shù)

據(jù)或信息，以達到本法或《公共衛(wèi)生服務(wù)法》規(guī)定的許可或批準標準，包括這面組合產(chǎn)品帶來的任何增加的風險和

益處，采用基于風險的方法，并考慮到申請人所依賴的任何先前的安全和有效性或己批準的組成部分的實質(zhì)性等同

性的結(jié)論“

4

包含所含建議不具約束力建議

草案-非實施稿

108具體而言，對于組合產(chǎn)品B與組合產(chǎn)品A的比較，安全性和有效性簡介應(yīng)包括清晰、

109全面地列出器械成分部分、藥物成分部分和組合產(chǎn)品整體的差異。與組合產(chǎn)品A的現(xiàn)

110有安全性和/或有效性情況相比，組合產(chǎn)品B的藥物或器械成分部分的變化可能產(chǎn)生的

III影響的一些示例包括如下：

112

113?局部注射不良反應(yīng)情況的變化，包括與藥物濃度的增加、藥物粘度或配方的變

114化或注射速度的變化有關(guān)的情況。

115

116?改變藥物配方時，同一器械構(gòu)成部分的劑量精密度發(fā)生變化

117

118?可能影響藥品質(zhì)量的制造工藝和/或器械構(gòu)成部分的變化

119

1120?當器械構(gòu)成部分的使用者皿界面發(fā)生變化時，預(yù)期使用者皿是否能安全有

121效地使用組合產(chǎn)品B的變化

122

123?由于器械、制劑或給藥途徑的改變而可能發(fā)生的藥物生物利用度和/或其代謝情

124況的變化，如以下情況。

125

126-針頭深度、組織平面或輸液速度的變化

127

128-藥物配方的改變導(dǎo)致不同的肺部沉積，即使使用相同的器械給藥也是如此

129

130?藥物配方的變化會影響組合產(chǎn)品的可浸出和可浸提情況

131

132第2步。確定組合產(chǎn)品B的現(xiàn)有信息（即通過對擬議組合產(chǎn)品本身的研究和評估收集

1133或產(chǎn)生的信息），并將其與批準所需的安全性和有效性提交要求一處以比較。

134

135第3步?？紤]到步驟1中的考慮因素和步驟2中生收集到的信息，確定并解釋如何以

136及為什么關(guān)于組合產(chǎn)品A的現(xiàn)有信息可以被如銜接和利用以及相應(yīng)層因,以支持組

137合產(chǎn)品B的批準。

138

139第4步。重點關(guān)注步驟2和步驟3中剩余的任何信息差距，并考慮在直接為組合產(chǎn)品A

140或B收集的信息之外，是否可以審查和使用其他現(xiàn)有信息，以解決下文步驟5所述的

141擬議監(jiān)管途徑下的這些差距。12

142

12注意，在某些監(jiān)管途徑下，使用某些信息來源可能不被允許，但這一討論超出了本指南的范圍。

5

包含所含建議不具約束力建議

草案-非實施稿

143第5步。比較步驟2到步驟4的發(fā)現(xiàn)，確定需要在產(chǎn)品應(yīng)用中解決的剩余信息差距。

144

145在完成差距分析后，F(xiàn)DA建議申請人與FDA的牽頭中心審查部門以及咨詢審查員會面,

146討論可能需要哪些新信息或研究來支持組合產(chǎn)品B的申請。

147

148特別考慮：上述分步框架和相關(guān)分析是關(guān)于申請人應(yīng)如何準備申請的一般考慮。但對一

149些組合產(chǎn)品來說，利用可能具有挑戰(zhàn)性或不可能，因為它們包含復(fù)雜的構(gòu)成部分和/或可

150能被看似微小的變化所影響。例如，包括某些生物產(chǎn)品或復(fù)雜給藥系統(tǒng)的組合產(chǎn)品，可

151能無法像包括表征良好的藥物或被充分了解的器械的組合產(chǎn)品那樣，實現(xiàn)同等程度的杠

152桿作用。盡管如此，本指南中的框架和相關(guān)分析至少有可能適用于此類組合產(chǎn)品。

153

154

155IV.銜接和利用的示例

156

157在本節(jié)中，我們介紹了三個案例，以說明申請人如何適當?shù)貞?yīng)用上述分步框架和相關(guān)分

158析來確定開發(fā)項目中的銜接策略和信息需求，然后將其提交給FDA。需要注意的是，這

159些案例代表了假設(shè)性的示例。所采取的方法提供了一種可接受的方式，即從申請人的角

160度來分解圍繞準備申請的思維過程。我們認識到，許多申請人可能會同時考慮框架中的

161多個步驟。最重要的是，這些考慮和建議并不打算適用于特定發(fā)展方案。特定產(chǎn)品的考

162慮將導(dǎo)致FDA不同的信息要求。我們鼓勵申請人與FDA討論他們的特定發(fā)展計劃和銜接

163戰(zhàn)略。

164

165如果申請人在藥物開發(fā)項目的早期確定打算在市場上銷售多種表現(xiàn)形式或與早期開發(fā)

166中研究的表現(xiàn)形式不同，"FDA鼓勵申請人使用其打算銷售組合產(chǎn)品（即最終成品組

167合產(chǎn)品）的器械組成部件進行臨床研究。這樣一來，可能就不需要比需銜接臨床數(shù)據(jù)上，

168因為這些數(shù)據(jù)已經(jīng)和最終的成品組合產(chǎn)品一起開發(fā)出來。

169

在本指南中，術(shù)語砂揩組合產(chǎn)拓的器械構(gòu)成部分。

6

包含所含建議不具約束力建議

草案-非實施稿

170A.從預(yù)裝注射器中開發(fā)的藥物到自動注射器中開發(fā)的藥物的IND內(nèi)銜接

171

172在這個假設(shè)的案例中，申請人正在開發(fā)一種含有新分子實體（NME）藥物成分的組合產(chǎn)

173品，初步計劃以預(yù)灌封注射器（PFS）的形式銷售，供包括患者在內(nèi)的普通人在家使用。

174在開發(fā)過程中，申請人決定它也想以自動注射器的形式銷售NME。新提出的演示文稿的

175最終組合成品將是一個圍繞原始PFS組裝的自動注射器。與藥物直接接觸的主要容器封

1176口（即，.、和針頭）保持不變，藥物配方保持不變。給藥途徑（皮下）批注[GB1]:修改成和GB15810以及GBI58II中的描述

177是相同的。申請人打算在商業(yè)上銷售PFS和自動注射器產(chǎn)品。保持一致。

178

179利用分步框架，申請人的差距分析確定了以下內(nèi)容：

180

181第1步。申請人指出了第一次和第二次陳述之間的差異。主要的區(qū)別是在PFS組合產(chǎn)

1182品中增加了一個自動注射器，從而改變了器械的圖收；;部分。在這種情況下，自

183動注射器導(dǎo)致了三個關(guān)鍵變化：1）它增加了一個新的二級容器封口，2）它改變了

1184注射藥物成分部分的方法，3）它有一個不同的使用者用力界面。

185

186在考慮個別和總體差異對自動注射器組合產(chǎn)品整體的安全性和有效性的潛在影響時,

187申請人確定了以下差距分析考慮：

188

189?使用者用戶界面的存在差異，因此留下了??個央:不確定使用者用戶界面設(shè)計

190是否支持安全和有效使用的問■題，血這可能會改變箕與PFS相比的安全性和有

191效性狀況。

192

193?如果白動注射器的制造工藝對藥物產(chǎn)生不利影響，包括但不限于與裝配有關(guān)的

194降解和工藝對無菌性的影響，則預(yù)裝注射器裝配到自動注射器的變化可能會改

195變對藥物成分部分的質(zhì)量考慮。同樣，這方面的化學(xué)、制造和控制（CMC）考

196慮包括對注射器抗破損、整個貨架有效期內(nèi)的功能和失效日期的影響。

197

1198?改變藥物成分部分注射方法的嵌變可能會影響局部的不良反應(yīng)特況，因為藥物

199被輸送到目標組織的速度發(fā)生了變化。例如，預(yù)計PFS與實際使用中的注射時

200間變化較大，而自動注射器的設(shè)計是為了滿足特定的注射時間規(guī)范。

201

202-受藥物成分部分的注射方法的鐵變可能會影響藥物的藥代動力學(xué)（PK）怙況。

203例如，改變給藥方法可能與至OT.差異，包括注射角度的一致性或可變性、組

204織深度（可能與注射時間決定的給藥速率有關(guān)）和注射的完整性。

205

206

7

包含所含建議不具約束力建議

草案-非實施稿

1207-除其他外，圍繞PFS組裝自動注射器將需要,除其他外l評估額外的自動注射

208器組合產(chǎn)品的設(shè)計特點。14

209

210第2步。申請人尚未開發(fā)專門針對該藥物與自動注射器結(jié)合的表現(xiàn)形式的信息，因此，

|2II將不得不利用現(xiàn)有的信息或開發(fā)新的支持數(shù)據(jù)。

212

213第3步。申請人以PFS的形式進行了III期研究。這些研究提供了關(guān)于PK、非臨床數(shù)據(jù)、

214毒性、安全性和有效性以及可浸出和可浸提概況的數(shù)據(jù)。申請人指出以下可適用于

215新的自動注射器組合產(chǎn)品的信息和相關(guān)理由。

216

217?由于申報藥物、適應(yīng)癥、劑量、配方和給藥途徑相同，申請人認為，如果通過

218檢測顯示PK曲線相同，那么在現(xiàn)有的臨床項目中為PFS表現(xiàn)形式收集的非臨床、

219毒性以及安全和有效性數(shù)據(jù)也可以適用于自動注射器表現(xiàn)形式。

220

221

222

N組合產(chǎn)品須遵守21CFR第4部分，其中規(guī)定了組合產(chǎn)品的現(xiàn)行良好生產(chǎn)規(guī)范（CGMP）要求。組合產(chǎn)品組成部分組

合后仍然保持監(jiān)管狀態(tài)（例如，作為藥品或器械保持監(jiān)管狀態(tài)）.適用于■每個構(gòu)成部分的CGMP要求適用于它們構(gòu)成

的組合產(chǎn)品U

對于同時包括藥品和器械的單實體和聯(lián)合包裝的組合產(chǎn)品，如本指南中涉及的產(chǎn)品，制造商可以對這些組合

產(chǎn)品實施簡化的方法（21CFR4.4（b））c根據(jù)這種方法，組合產(chǎn)品制造商可以通過設(shè)計和實施?個CGMP操作系統(tǒng)來

滿足藥品CGMP和器械質(zhì)量體系QS法規(guī)的要求，該系統(tǒng)可以證明符合藥品CGMP和器械QS法規(guī)的下列規(guī)定：21CFR

820.20《管理責任》；21CFR820.30（設(shè)計控制）；21CFR820.50（管購控制）:21CFR820.100（糾正和預(yù)防措施）；

21CFR820.170（安裝）；和21CFR820.200（服務(wù)）。見21CFR4.4（b）（1）。其中一個特定的QS法規(guī)條款將遵守21CFR

820.30對這些藥械組合產(chǎn)品的設(shè)計控制要求的義務(wù)編入法典，包括設(shè)計核查和驗證。見21CFR4.4（b）（l）（ii）。設(shè)計控

制活動旨在確認組成部分之間沒有不良相互利用，確保組成部分的組合使用能夠保證組合產(chǎn)品安全有效，并達到預(yù)

期性能。本指南中設(shè)計控制討論的重點是證明最終組合產(chǎn)品在確定的使用條件下達到確定的性能目標所需的信息，

而不是21CFR820.30中關(guān)于開發(fā)和管理這些信息的程序要求（例如I,關(guān)于設(shè)計和開發(fā)計劃以及設(shè)計歷史檔案的要求）。

進行這種設(shè)計核查和驗證論證所需的數(shù)據(jù)因組合產(chǎn)品及其預(yù)期用途而異，但通常包括工作臺數(shù)據(jù)、臨床前/臨床檢測

數(shù)據(jù)和人類因素（HF）研究等。關(guān)F組合產(chǎn)品的設(shè)計控制要求的進一步信息，請參見行業(yè)和FDA工作人員的指南《組

合產(chǎn)品的現(xiàn)行良好生產(chǎn)規(guī)范要求》（2017年1月）（2017年組合產(chǎn)品的CGMP指南）。

此外，根據(jù)定義，受《公共衛(wèi)生服務(wù)法》第351條監(jiān)管的生物制品也是一種藥品或器械。因此，對于?包括生物

制品的組合產(chǎn)品，除了遵守《美國聯(lián)邦法規(guī)》第21篇第4部分中適用的藥品CGMP和器械QS法規(guī)要求外，此類產(chǎn)品的

制造商必須遵守《美國聯(lián)邦法規(guī)》第21篇第600至680部分中適用于生物制品的CGMP要求，如果它不是組合產(chǎn)品的一

部分（21CFR4.4（b）（3））。

8

包含所含建議不具約束力建議

草案-非實施稿

223?因為主容器蓋（PFS）對兩種表現(xiàn)形式都是相同的（藥物將與PFS的玻璃、彈性

224柱塞和使用中的針頭接觸），并且因為申請人預(yù)計在組合產(chǎn)品的制造和儲存過

225程中，次級容器蓋的自動注射器材料將不會與藥物直接接觸或改變其特性，申

226請人認為為PFS表現(xiàn)形式收集的可浸出和可浸提概況也應(yīng)適用于自動注射器表

227現(xiàn)形式。

228

229第4步。申請人考慮是否可以利用其他現(xiàn)有信息來支持步驟4的項目。在審查其他現(xiàn)

230有資料的過程中，申請人確定了以下內(nèi)容：

以31只有相同使用者用戶界面相廠.的自動注射器以前曾被批準作為申請人組合中另一種

232藥物的組合產(chǎn)品的一部分。已獲批準的組合產(chǎn)品是為不同的疾病狀態(tài)和適應(yīng)癥開發(fā)

233的，用于不同的患者人群，注射部位也不同。獲批的組合產(chǎn)品已經(jīng)上市兩年，目前

234申請人沒有不良合規(guī)行為或正在調(diào)查的上市后安全問題。申請人考慮在以前批準的

235組合產(chǎn)品和申報自動注射器之間建立一座橋梁是否合適，以便利用人類因素驗證數(shù)

236據(jù)。但申請人認識到，由于該產(chǎn)品是為另一人群和適應(yīng)癥而開發(fā)的，因此，銜接這

卜37些申請將具4-誣戰(zhàn)勝行難度,并打算進行一次高頻驗證研究，編寫一份高頻驗證研

238究報告，作為銷售申請的一部分提交。15

239

240申請人還認為，它應(yīng)該能夠在與藥物無關(guān)的器械性能方面為自動注射器牽線搭橋，

241因為這在兩種產(chǎn)品之間是沒有變化的。特別是，由于以前批準的自動注射器設(shè)計使

242用相同的注射器，其預(yù)填充藥物使用相同的預(yù)浸泡針頭，申請人認為它可以利用與

243注射藥物無關(guān)的設(shè)計驗證數(shù)據(jù)（例如，延長的針頭長度、自動注射器的激活力和

244力）。但申請人打算就受藥物影響的因素（如劑量準確性、注射時間等）產(chǎn)

245生額外的驗證數(shù)據(jù)。此外，申請人考慮到，從驗證的角度來看，適應(yīng)癥、注射部位

卜46或使用者世巴群體的變化可能會影響劑量準確性、延長針頭長度、注射時間、自動

247注射器激活力、脫帽力和其他自動注射器性能規(guī)范的可接受性。因此，申請人計劃

248提供設(shè)計驗證，確認自動注射器的性能規(guī)格對新藥來說是足夠的。

249

15無論是否為上市中請?zhí)峤桓哳l研究，此類研究和/或時是否需要研究的分析仍需作為組合產(chǎn)品的設(shè)計控制文件的一

部分。例如，見21CFR820.30（g）&0）。

9

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草案-非實施稿

250第5步。申請人確定可能仍然需要以下信息：

251

1252?用于支持新使用者用力界面的自動注射器演示的人因（HF）驗證數(shù)據(jù)。

253

1254?當?shù)氐牟涣际录?shù)據(jù)，以評估新的界面如何影響分娩遞運時的疼痛。這可能包

255括對注射時間的任何潛在改變，這可能改變藥物輸送到目標組織的速度。

256

257?CMC和工程數(shù)據(jù)：注射器的耐破損性、功能性、貨架有效期內(nèi)無菌性的維持、

258裝配過程中藥物的降解以及過期日期。請注意，該公司與無菌性和降解有關(guān)的

259檢測將主要是為了驗證新工藝沒有產(chǎn)生問題。

260

261?自動注射器演示的設(shè)計驗證和確認數(shù)據(jù)，16包括劑量準確性和注射時間?！鄙?/p>

262請人還打算提供一份給藥系統(tǒng)和組合產(chǎn)品整體的設(shè)計控制文件，包括設(shè)計要求

263和規(guī)格、設(shè)計驗證、設(shè)計確認以及申請人以前批準的自動注射器與新藥使用的

264風險分析的文件。

265

1266?申請人打算評估藥物輸送的佯何變化如何影響組合產(chǎn)品的PK曲線。給藥的變化

267包括給藥的組織平面的變化，給藥速度的變化（因為PFS和自動注射器之間的

268注射時間的變化），以及注射角度的一致性變化。現(xiàn)有的安全數(shù)據(jù)或有效性數(shù)

269據(jù)能在多大程度上被彌補和利用，將取決于能評估產(chǎn)品之間生物利用度的任何

270差異的PK比對。如果在PK圖譜中沒有觀察到差異，申請人將利用現(xiàn)有臨床項

271目中收集的非臨床、毒性、安全性和有效性數(shù)據(jù)進行PFS展示。如果觀察到兩

272種表現(xiàn)形式的PK曲線存在差異（如最大濃度、曲線下面積、濃度-時間曲線的

273形狀），申請人打算收集更多信息，以評估這些差異的臨床效果。16*18

274

16例如，見21CFR820.30（f）-（g）。設(shè)計驗證確認組合產(chǎn)品符合申請人的設(shè)計要求/規(guī)格⑵CFR820.30（f））；也

見2017年CGMP組合產(chǎn)品指南，第23頁。設(shè)計驗證活動可以包括，例如，性能檢測，安全檢測，或目視檢查（2017

年CGMP指南的組合產(chǎn)品，在23）.設(shè)計驗證確保蛆合產(chǎn)品的設(shè)計正確，以實現(xiàn)其預(yù)期目的（21CFR820.30（g））.

設(shè)計驗證可包括模擬使用檢測或臨床/非臨床評價，包括高頻和軟件驗證（2017年CGMP指南中的組合產(chǎn)品，在24）。

”見行業(yè)和FDA工作人員指南《松0千藥物和生物制品的筆式、噴射式及相關(guān)注射器的技術(shù)考慮》（2013年6月）。

18更多信息，見《在NDA或IND中提交的代也生物利用度研速雷阜案??一般考慮》（2019年2月）。最終定稿后，

本指南將代表FDA目前對該主題的看法。

1（）

包含所含建議不具約束力建議

草案-非實施稿

275B.從一種自動注射器（原型1）過渡到同一藥物的另一種自動注射器（原型2）；

276在III期研究完成后但在提交NDA之前

277

278在這個假設(shè)的案例中，申請人為藥物產(chǎn)品X開發(fā)了一種自動注射器，并一直使用到完成

1279其一H1期臨床研究。在開發(fā)提交的過程中，申請人決定對TBM自動注射器（原型2）進

280行修改，以改善其功能；但是，申請人不打算修改器械的性能規(guī)格（例如，劑量精密度、

1281注射時間）。在這種情況下，與藥物直接接觸的主要容器封口（即「、和

282針）保持不變。制造過程中用于形成自動注射器的組裝過程保持不變。藥物配方保持不

以83變。給藥途徑是相同的（皮下）。使用者用戶界面是一樣的。

284

285利用分步框架，申請人的差距分析確定了以下內(nèi)容：

286

287第1步。申請人指出了臨床研究的自動注射器（原型1）的表現(xiàn)形式與TBM自動注射

288器（原型2）的表現(xiàn)形式之間的差異。組合產(chǎn)品的后殼和前殼組件的尺寸和材料被修

1289改，以改善組合產(chǎn)品的功能而不改變使用者用片界面。

290

291在考慮器械修改帶來的安全和有效性的個別和總體差異的潛在影響時，申請人確定

292了以下考慮。

293

294?如果與藥物直接接觸的容器封口和配方不變，預(yù)計自動注射器的修訂不會改變

295藥物成分部分的質(zhì)量考慮。原型2的制造工藝與原型1的制造工藝相當，因此預(yù)

296計修改自動注射器的制造工藝不會影響藥物組成部件的質(zhì)量。但如果器械構(gòu)成

297部分的功能性能存在差異，可能會影響藥物構(gòu)成部分。

298

299?器械變化可能影響藥物的PK曲線。例如，改變后殼和前殼組件內(nèi)部部件的尺寸

300和材料可能導(dǎo)致差異，包括注射角度的一致性或可變性、組織深度（可能與由

301注射時間決定的藥物輸送速率有關(guān)）和注射的完整性。

302

11

包含披盒建運不具約束力建議

草案-非實施稿

3O3

第2步。申請人沒有為TBM產(chǎn)品收集新的臨床數(shù)據(jù)，但正如步驟3所反映的那樣，對

3Q4

TBM自動注射器（原型2）進行了驗證檢測，以確認器械性能在臨床研究（原型1）

305

6和TBM（原型2）版本的器械之間保持不變。這包括根據(jù)相關(guān)標準進行檢測，以及對

30

7申請人確定的某些性能要求進行評估，這些性能要求可能受到部件修改的影響，如

30

果受到影響，可能對器械的運行產(chǎn)生不利影響。在這種情況下，以下性能要求被納

308

入TBM器械（原型2）的驗證檢測中：

309

30

1?劑量準確性

3

11?注射深度（針頭延伸）

32

1?注射時間

33

—

3?激活力

14

3

15

3申請人意識到，上述是可能影響藥物輸送的因素的示例，應(yīng)在組合產(chǎn)品貨架有效期

16

37內(nèi)進行評估。申請人比較了兩個自動注射器原型（1和2）己確定的性能要求，并確

—

38定該器械的臨床研究（原型1）和TBM（原型2）版本之間的性能要求保持不變。

—

39

1

0第3步。申請人之前用自動注射器的原型1進行了01期研究。申請人還對臨床研究的

32

32自動注射器（原型1）進行了設(shè)計驗證檢測并完成了高頻驗證檢測。申請人確定以下

1

32信息可適用于改良的TBM自動注射器（原型2）的介紹：

?

3-

23

3?如上所述，檢測證實，原型1和TBM原型2的劑量準確性、給藥時間、注射深度、

24注射角度和注射部位是相同的，為這些展示架架起了信息橋梁；因此，申請人

32

5確定，使用自動注射器原型進行的研究可以被利用。

3261PK

37

2

3?使用者用戶界面沒有變化。此外，激活力和注射時間保持不變；因此，申請人

28

3確定原型1和原型2之間的高頻數(shù)據(jù)可以銜接起來。因此，為使用原型1自動注

29

3射器的組合產(chǎn)品收集的高頻數(shù)據(jù)可用于使用原型2自動注射器演示的組合產(chǎn)品。

30

3

31

332?建議的適應(yīng)癥、劑量和給藥方式是相同的，如前所述，藥物的給藥方式（如劑

量精密度、注射時間、注射深度）沒有變化。因此，申請人已經(jīng)確定，在現(xiàn)有

臨床項目中使用原型1自動注射器表現(xiàn)形式收集的非臨床、毒性、安全性和有

334

效性數(shù)據(jù)，可以銜接到原型2自動注射器表現(xiàn)形式上，并加以利用。

335

12

包含所含建議不具約束力建議

草案-非實施稿

336?原型I和原型2的自動注射器的主要容器封口是相同的，而且申請人可以證明在

337制造和儲存組合產(chǎn)品時使用的自動注射器部件和材料