關(guān)于藥物及生物活性小分子發(fā)現(xiàn)與分子設(shè)計(jì)SwissTargetPrediction映射活性小分子的目標(biāo)分子可以預(yù)測潛在機(jī)理和副作用——用于生物活性小分子靶點(diǎn)預(yù)測生物活性小分子連接到蛋白或者大尺寸目標(biāo)分子來調(diào)節(jié)生物活性：第2頁,共22頁，星期六，2024年，5月SwissTargetPrediction——用于生物活性小分子靶點(diǎn)預(yù)測特點(diǎn)：結(jié)合2D和3D相似性測量；預(yù)測可針對五個(gè)不同生命體；數(shù)據(jù)集包括280381個(gè)小分子與2686個(gè)目標(biāo)相互作用，其中66％的目標(biāo)是人類的；第3頁,共22頁，星期六，2024年，5月3D相似性計(jì)算：18維特征實(shí)數(shù)向量：每個(gè)分子通過ChemAxonmolconvert工具生成20個(gè)同分異構(gòu)體；超過20個(gè)時(shí)，選擇能量最低的構(gòu)象；不足20個(gè)時(shí)，則選擇全部構(gòu)象；Manhattan距離：構(gòu)象x和y特征的曼哈頓距離計(jì)算公式：最終的3D相似值計(jì)算公式：dij是20×20組里最小曼哈頓距離，所以s’1是其中最大值。SwissTargetPrediction——用于生物活性小分子靶點(diǎn)預(yù)測第4頁,共22頁，星期六，2024年，5月2D相似性計(jì)算：指紋描述分子：分子指紋是一個(gè)多“位(bit)”的編碼，每一位代表著某種預(yù)定義的子結(jié)構(gòu)；如果該子結(jié)構(gòu)在某分子中存在；其分子指紋的對應(yīng)位就是1，否則就是0；谷本(Tanimoto)系數(shù)定量：Tanimoto系數(shù)介于[0,1]之間；如果A和B完全相同，交集等于并集，值為1；如果沒有任何關(guān)聯(lián)，交集為空，值為0；對于分子指紋進(jìn)行按位計(jì)算。FP3分子指紋Tanimoto系數(shù)公式s’2=SwissTargetPrediction——用于生物活性小分子靶點(diǎn)預(yù)測序號結(jié)構(gòu)名稱………………7(=S)

thioaldehyde8C(=)

thioketone9=N()

imine10C()=()

hydrazone11C()=()C(=)()Semicarbazone………………第5頁,共22頁，星期六，2024年，5月結(jié)合3D和2D相似性得到預(yù)測分?jǐn)?shù)：3D相似閾值：s’1>0.65;2D相似閾值：s’2>0.3正則化：s1=(s’1-0.65)/(1-0.65)，s2=(s’2-0.3)/(1-0.3)靶點(diǎn)預(yù)測分?jǐn)?shù)(邏輯回歸)：f(s1,s2)=(1+exp[-a0-a1s1-a2s2])-1SwissTargetPrediction——用于生物活性小分子靶點(diǎn)預(yù)測Numberofheavyatomsa0a1a2<=10-3.2624131746.3228547796.56839400211-3.725351535.0954835426.41758994112-3.8379458324.9121606626.66216258713-4.1651451175.4346988276.38604761514-4.0981548845.0717288735.88015397915-4.3291058824.8566110165.7806274916-4.3154107024.486022735.75747331517-4.7482601054.8210089536.427766956……………………第6頁,共22頁，星期六，2024年，5月Precision(精確度)-預(yù)測分?jǐn)?shù)曲線：該服務(wù)器中的所有分子根據(jù)分子尺寸進(jìn)行分組，每組有一個(gè)隨機(jī)組成的1000個(gè)分子的子集用來評價(jià)精確度；采用留一交叉驗(yàn)證法：通過和其他配體分子比較，每個(gè)分子進(jìn)行預(yù)測；靶點(diǎn)的精確度曲線：真陽性個(gè)數(shù)/同一組所有分子的預(yù)測目標(biāo)分子個(gè)數(shù)；根據(jù)曲線將目標(biāo)分?jǐn)?shù)映射到可能性值。可能性僅僅是基于交叉驗(yàn)證得到的結(jié)果，并不代表真實(shí)的預(yù)測正確可能性SwissTargetPrediction——用于生物活性小分子靶點(diǎn)預(yù)測第7頁,共22頁，星期六，2024年，5月交叉驗(yàn)證：在給定的建模樣本中，拿出大部分樣本進(jìn)行建模型，留小部分樣本用剛建立的模型進(jìn)行預(yù)報(bào)，并求這小部分樣本的預(yù)報(bào)誤差；K折交叉驗(yàn)證：初始采樣分割成K個(gè)子樣本，一個(gè)單獨(dú)的子樣本被保留作為驗(yàn)證模型的數(shù)據(jù)，其他K-1個(gè)樣本用來訓(xùn)練，交叉驗(yàn)證重復(fù)K次，10折交叉驗(yàn)證最為常用；留一驗(yàn)證：只使用原本樣本中的一項(xiàng)來當(dāng)做驗(yàn)證資料，而剩余的則留下來當(dāng)做訓(xùn)練資料SwissTargetPrediction——用于生物活性小分子靶點(diǎn)預(yù)測第8頁,共22頁，星期六，2024年，5月第9頁,共22頁，星期六，2024年，5月第10頁,共22頁，星期六，2024年，5月ProstaglandinG/Hsynthase前列腺素合成酶Estrogenreceptor雌激素接收體Chlorotrianisene婦女因雌激素缺乏所引起的癥狀男性前列腺增生抑制尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白重吸收Microtubule-associatedproteintau微管相關(guān)蛋白Muscleblind-likeprotein盲肌蛋白LesinuradSelexipagCannabinoidreceptor大麻素受體Adenosinereceptor腺苷受體PGI2(前列環(huán)素)激動(dòng)劑第11頁,共22頁，星期六，2024年，5月目的：藥物-藥物相互作用（DDIs）可能導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用，一些DDIs和藥物-蛋白相互作用有關(guān)，因此分析藥物-蛋白相互作用組（CPI）結(jié)構(gòu)來預(yù)測DDIs是有價(jià)值的；創(chuàng)新點(diǎn)：根據(jù)上傳分子的CPI構(gòu)象，預(yù)測DDIs；不集中在單一藥物-蛋白相互作用，而是考慮了對于所有目標(biāo)分子優(yōu)勢：同時(shí)預(yù)測PK(藥代動(dòng)力學(xué))蛋白和PD(藥效動(dòng)力學(xué))蛋白導(dǎo)致的DDIs；預(yù)測模型的生物學(xué)原理簡單；交叉驗(yàn)證和獨(dú)立驗(yàn)證中預(yù)測精度高，AUC達(dá)到0.85；錯(cuò)誤的配體-蛋白復(fù)合物偶聯(lián)能被該預(yù)測方法最小化；——根據(jù)藥物-蛋白相互作用組預(yù)測藥物聯(lián)合作用DDI-CPI第12頁,共22頁，星期六，2024年，5月第13頁,共22頁，星期六，2024年，5月ROC曲線和P-R曲線：ROC曲線：以真陽性率為縱坐標(biāo)，假陽性率（1-特異度）為橫坐標(biāo)；P-R曲線：以精確度為縱坐標(biāo)，召回率（真陽性率）為橫坐標(biāo)；根據(jù)曲線位置或曲線下面積(AUC)進(jìn)行比較。

預(yù)測

10合計(jì)實(shí)際1TruePositive（TP）FalseNegative（FN）ActualPositive(TP+FN)0FalsePositive（FP)TrueNegative(TN)ActualNegative(FP+TN)合計(jì)

PredictedPositive(TP+FP)PredictedNegative(FN+TN)TP+FP+FN+TN真陽性率（召回率）：TPR=TP/(TP+

FN)被正確判定的正例占總的正例的比重假陽性率（1-特異度）：FPR=FP/(FP+TN)被錯(cuò)誤判定的負(fù)例占總的負(fù)例的比重真陰性率（特異度）：TNR=TN/(FP+TN)衡量類別0的判定能力精確度：Precision=TP/(TP+FP)被判定的正例中真正的正例樣本的比重——根據(jù)藥物-蛋白相互作用組預(yù)測藥物聯(lián)合作用DDI-CPI第14頁,共22頁，星期六，2024年，5月邏輯回歸模型：——根據(jù)藥物-蛋白相互作用組預(yù)測藥物聯(lián)合作用DDI-CPISigmoid函數(shù)表示取1的概率θ的求解理論依據(jù)：極大似然估計(jì)；方法：梯度下降法三個(gè)步驟循環(huán)更新θ第15頁,共22頁，星期六，2024年，5月Version1.0→Version2.0改進(jìn)：采用邏輯回歸模型代替先前的簡單相加模型；在集聚系數(shù)和傾向系數(shù)外，添加了ASA(可及表面積)和綜合氨基酸指數(shù)。優(yōu)點(diǎn)：相較SEPPA1.0,在靈敏度相同的情況下，SEPPA2.0假陽性率顯著下降。PEPITO,SEPPA1.0,DiscoTope-2,B-pred和Bpredictor五種服務(wù)器與SEPPA2.0進(jìn)行比較，SEPPA2.0平衡精度最高，AUC值最高。Bpredictor和Epitopa只能在給定閾值顯示最佳效果。SEPPA2.0在平衡靈敏度和特異性、降低假陽性率的同時(shí)保證較高的預(yù)測精度?！糜诘鞍卓乖臻g表位預(yù)測SEPPA2.0第16頁,共22頁，星期六，2024年，5月(a).抗原表位預(yù)測的結(jié)果頁

(b).抗原殘基的抗原性預(yù)測——分?jǐn)?shù)(c).比較SEPPA圖解和相關(guān)表位區(qū)域第17頁,共22頁，星期六，2024年，5月目的：為了減少實(shí)驗(yàn)成本和之后藥物開發(fā)失敗的風(fēng)險(xiǎn)，使用計(jì)算機(jī)模擬藥物毒性具有強(qiáng)大優(yōu)勢；創(chuàng)新點(diǎn)：分析已知半數(shù)致死量(LD50)化合物的2D相似性和有毒碎片識別優(yōu)勢：預(yù)測方法快速；每個(gè)季度數(shù)據(jù)更新、服務(wù)器升級簡單快速；外部數(shù)據(jù)集檢驗(yàn)表明ProTox比其它毒性預(yù)測性能更好——計(jì)算機(jī)模擬嚙齒動(dòng)物口服毒性ProTox第18頁,共22頁，星期六，2024年，5月第19頁,共22頁，星期六，2024年，5月用交叉驗(yàn)證檢驗(yàn)ProTox相對TOPKATR的性能。整體命中率和單獨(dú)ProTox命中率毒性分類，F(xiàn)P24(橘色)，ECFP4指紋(黃色)和TOPKATR(藍(lán)色)。對于FP24和ECFP4分別用0.7和0.5的