2022兒童及青少年分化型甲狀腺癌外科治療策略（全文）摘要兒童及青少年分化型甲狀腺癌少見，與成人相比常具有更高的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率、更多的腺外侵犯率以及更高的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率和復(fù)發(fā)率，但總體病死率低于成人?，F(xiàn)有兒童及青少年分化型甲狀腺癌的指南及共識(shí)對(duì)于外科治療的方式提出了推薦意見，但對(duì)于這部分病人的個(gè)體化治療仍存在爭(zhēng)議。臨床應(yīng)綜合考慮這一部分病人的特點(diǎn)，將更加精準(zhǔn)的術(shù)前評(píng)估與個(gè)體化外科治療相結(jié)合，在制定外科治療策略時(shí)兼顧腫瘤的徹底根治與功能保護(hù)，以期減少并發(fā)癥，提高生活質(zhì)量。兒童及青少年甲狀腺癌少見，根據(jù)美國國家癌癥研究所監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)和結(jié)果（SEER）數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)以及國內(nèi)最新數(shù)據(jù)顯示，其發(fā)病率不足1/10萬［1-4］兒童及青少年甲狀腺癌的病理學(xué)分型與成人一致，但在臨床病理特征方面與成人相比具有很多不同之處。以占比約90%的甲狀腺乳頭狀癌（PTC）為例,該人群PTC與成人相比常具有更高的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率（LNRl更多的腺外侵犯（ETE）率以及更高的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率和復(fù)發(fā)率，但總體病死率低于成人［5］o基于上述特征,手術(shù)仍是首選的治療方式［61目前的兒童及青少年甲狀腺癌指南和專家共識(shí)中，對(duì)于外科治療的方式提出了推薦意見，但在針對(duì)個(gè)體化治療與預(yù)后評(píng)估方面仍存在一些爭(zhēng)議［7-11JO本文結(jié)合主要指南和共識(shí)的推薦意見、現(xiàn)有文獻(xiàn)的研究進(jìn)展以及近年來的診治體會(huì)，從原發(fā)灶的切除范圍、頸部淋巴結(jié)的處理、手術(shù)并

發(fā)癥等方面探討兒童及青少年分化型甲狀腺癌（DTC）外科治療策1 兒童及青少年DTC原發(fā)灶的切除范圍目前，甲狀腺癌原發(fā)灶的切除范圍仍存在爭(zhēng)議，近年來的研究結(jié)果提示應(yīng)采用個(gè)體化的治療策略，尤其是對(duì)無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和ETE等危險(xiǎn)因素的單側(cè)微小PTC[12]o2015年美國甲狀腺協(xié)會(huì)（ATA）的《兒童甲狀腺結(jié)節(jié)與分化型甲狀腺癌診治指南》B月確建議對(duì)兒童及青少年DTC行全甲狀腺切除術(shù)（TT）,其主要依據(jù)是TT可降低持續(xù)性/復(fù)發(fā)性疾病的風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)時(shí)支持該推薦意見的研究多為單中心研究，樣本量較少，并且缺少對(duì)兒童及青少年甲狀腺癌病人的分層探討，對(duì)于不同臨床病理特征、不同預(yù)后危險(xiǎn)因素的患兒缺少個(gè)體化外科治療策略的推薦意見[7]o2020年荷蘭的專家共識(shí)支持對(duì)兒童及青少年DTC行TT,但對(duì)于腫瘤直徑＜1cm、局限于甲狀腺內(nèi)以及無頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者可選擇性應(yīng)用腺葉加峽部切除術(shù)（LT）[8]o2021年美國臨床內(nèi)分泌協(xié)會(huì)（AACE）和美國頭頸學(xué)會(huì)內(nèi)分泌外科分會(huì)（AHNS-ES）發(fā)布了共識(shí)聲明，雖未對(duì)原發(fā)灶的切除范圍提出具體推薦意見，但總體態(tài)度是支持個(gè)體化的治療方式，并建議由高手術(shù)量的醫(yī)生在高手術(shù)量的中心對(duì)兒童及青少年病人進(jìn)行診治[9]o2020年《中國兒童甲狀腺結(jié)節(jié)及分化型甲狀腺癌專家共識(shí)》（以下簡(jiǎn)稱中國共識(shí)）推薦將TT作為DTC的首選術(shù)式,但同時(shí)強(qiáng)調(diào)對(duì)于局限于單側(cè)腺體內(nèi)且不伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者可選擇行LT[10]o這些推薦意見有助于個(gè)體化治療理念的推廣。目前支持TT的觀點(diǎn)主要基于以下兩方面:（1）兒童及青少年雙側(cè)或多灶性腫瘤比例較高，進(jìn)行小于TT的切除范圍后出現(xiàn)復(fù)發(fā)須再次手

術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。（2）兒童及青少年甲狀腺癌LNR及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率均高于成人，進(jìn)行TT可以更好地進(jìn)行術(shù)后放射性碘治療和監(jiān)測(cè)隨訪[12-14]0以幾項(xiàng)較新的研究為例：2020年Baumgarten等[15]報(bào)告的172例兒童及青少年P(guān)TC中約1/4存在雙側(cè)病變，且具有一定的隱匿性，建議對(duì)所有兒童及青少年P(guān)TC行TTo2021年一項(xiàng)來自美國兩個(gè)中心的研究發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶中腫瘤多灶性與雙側(cè)病變顯著相關(guān),約41%的兒童及青少年DTC術(shù)后病理學(xué)檢查結(jié)果證實(shí)雙側(cè)病變,單側(cè)多灶癌作為雙葉癌的危險(xiǎn)因素，應(yīng)在初始治療時(shí)考慮行TT[16]o2021年來自SEER數(shù)據(jù)庫的一項(xiàng)研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兒童及青少年P(guān)TC的LNR遠(yuǎn)高于成人，LNR隨著年齡的增長而逐漸降低，低齡兒童具有更高的陽性淋巴結(jié)總數(shù)和頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，在制定治療策略時(shí)應(yīng)考慮到年齡這一因素[17]o筆者所在中心在2021年利用SEER數(shù)據(jù)庫進(jìn)行的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，兒童及青少年P(guān)TC遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率遠(yuǎn)高于成人（2.76%vs.0.94%?ETEs淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和經(jīng)典型乳頭狀癌病理學(xué)亞型是2~16歲兒童病人發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素[18L筆者團(tuán)隊(duì)在2019年報(bào)告的75例兒童及青少年DTC數(shù)據(jù)顯示，22.67%為雙葉癌，但年齡＜13歲組的雙葉癌比例（55.6%）顯著高于≥13歲組（18.2%）,說明臨床病理特征與年齡顯著相關(guān)[19Io上述研究提示對(duì)于兒童及青少年P(guān)TC1術(shù)前及術(shù)中評(píng)估過程至關(guān)重要，TT的選擇應(yīng)充分考慮病人存在的危險(xiǎn)因素賒成人指南中常見的ETE、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、較大的腫瘤直徑等因素外，更應(yīng)注意到年齡以及單側(cè)多灶癌等特有的因素在兒童及青少年甲狀腺癌的預(yù)后判斷中的重要作用。非TT的觀點(diǎn)的提出主要是從以下角度出發(fā)：（1）對(duì)于無淋巴結(jié)

轉(zhuǎn)移、ETE等危險(xiǎn)因素的單側(cè)微小PTCz是否有必要行TTo（2）甲狀腺重要的內(nèi)分泌功能對(duì)于兒童及青少年生長發(fā)育具有重要作用，目前尚無研究證實(shí)外源性攝入的甲狀腺素可以完全起到替代作用,TT后是否影響兒童及青少年的生長發(fā)育尚不清楚。（3）TT可能會(huì)增加神經(jīng)損傷及甲狀旁腺功能減退等并發(fā)癥的發(fā)生率［20-24］o幾項(xiàng)新的研究結(jié)果對(duì)兒童及青少年甲狀腺癌的個(gè)體化治療進(jìn)行了詳細(xì)的闡述，進(jìn)一步描述了非TT的適用條件。2019年Sugino等［20］報(bào)告153例兒童及青少年DTC,中位隨訪時(shí)間為177.6個(gè)月，多因素分析發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和ETE是影響DTC無病生存率（DFS）的危險(xiǎn)因素,在低危組（無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和ETE）病人中，TT和LT之間DFS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,對(duì)于低危組病人可推薦相對(duì)保守的LTo2019年Fridman等［21］報(bào)告，接受TT伴頸淋巴結(jié)清掃病人的并發(fā)癥發(fā)生率最高，約IL4%的病人可進(jìn)展為永久性功能損傷，盡管TT后15年的DFS顯著增高，但高并發(fā)癥發(fā)生率同時(shí)也降低了兒童及青少年病人的生存質(zhì)量。2020年Kim等［22］發(fā)現(xiàn)腫瘤直徑＞2cm和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，腫瘤大小＜2cm、無可疑轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)、腫瘤局限于甲狀腺內(nèi)和單灶癌的病人復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較低JT組和LT組的DFS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可以考慮行LTo2021年Memeh等［23］通過分析國家癌癥數(shù)據(jù)庫（NCDB）和SEER兩個(gè)大型數(shù)據(jù)庫，納入了年齡≤18歲、腫瘤處于Tlb或T2分期且無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病人，在排除放射性碘治療對(duì)預(yù)后的影響并經(jīng)匹配消除組間差異后的結(jié)果顯示，TT組和LT組的10年總體生存率（OS）和疾病特異生存率（DSS）差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，對(duì)于腫瘤直徑＜4cm的低危PTC推薦行LTo2021年Sudoko等［24］報(bào)告的102例

Tl分期兒童及青少年P(guān)TC病人的分析結(jié)果顯示，單側(cè)多灶的病人出現(xiàn)雙側(cè)病灶的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，但對(duì)于單灶Tla期PTC,如術(shù)前檢查未見可疑淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，可以考慮LT伴同側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃。結(jié)合中國共識(shí)、荷蘭共識(shí)以及AACE和AHNS的意見，結(jié)合上述研究和目前主流觀點(diǎn)，對(duì)于局限于單側(cè)腺體內(nèi)且不伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者的原發(fā)灶切除范圍可以考慮LT,避免過度的手術(shù)范圍，以滿足兒童及青少年生長發(fā)育、減少創(chuàng)傷及降低并發(fā)癥發(fā)生率的需求。兒童及青少年甲狀腺濾泡術(shù)癌（FTC）更為少見，是發(fā)病率僅次于PTC的病理學(xué)亞型，約占兒童及青少年甲狀腺癌的10%o中國專家共識(shí)指出，對(duì)于術(shù)后病理學(xué)檢查結(jié)果證實(shí)為微小浸潤型FTC的患兒，如無其他危險(xiǎn)因素，LT術(shù)后不必立即行補(bǔ)充根治術(shù)。對(duì)于廣泛侵犯型及侵犯＞3條血管或腫瘤直徑＞4cm或有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移證據(jù)的微小浸潤型FTC1推薦行TT并在術(shù)后行放射性碘治療［IO］o2013年Enomoto等［25］報(bào)告20例年齡ll~20歲的FTC病例，在該中心所有FTC病人中，兒童及青少年的發(fā)病率僅為1?9%,有血管侵犯者腫瘤復(fù)發(fā)率顯著增加，僅血管侵犯是兒童及青少年FTC預(yù)后不良的因素。2018年一項(xiàng)來自意大利的研究共納入了30例兒童及青少年FTC1其中28例為微小浸潤型，約占93.4%,剩余2例（6.6%）為廣泛侵犯型，研究發(fā)現(xiàn)微小浸潤型預(yù)后良好，僅行LT可能是一種有效的手術(shù)方式，但對(duì)于術(shù)中發(fā)現(xiàn)大血管侵犯、腫瘤直徑＞4cm.ETEx淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和（或）遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者建議行TT,術(shù)后輔以放射性碘治療［26JO

盡管發(fā)現(xiàn)了多種影響預(yù)后的危險(xiǎn)因素，但目前已有的研究仍存在單中心、樣本量小、診治及納入排除標(biāo)準(zhǔn)不一致的局限性，限制了臨床應(yīng)用。目前迫切需要一種適合兒童及青少年DTC的精準(zhǔn)預(yù)后分層方法，以使這一特殊人群能夠獲得精準(zhǔn)的個(gè)體化治療。兒童及青少年DTC頸部淋巴結(jié)的處理兒童及青少年DTC的LNR遠(yuǎn)高于成人,文獻(xiàn)報(bào)道可達(dá)40%~80%27-28］o2016年Kim等［29］通過SEER數(shù)據(jù)庫研究發(fā)現(xiàn)，約68%的兒童及青少年DTC病人在初次就診時(shí)即伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。近期的研究也證實(shí)了兒童及青少年DTC極高的LNR以及行預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃的必要性。2020年Kim制22通過ROC曲線分析,發(fā)現(xiàn)兒童及青少年甲狀腺癌總體LNR的臨界值為0.4,盡管高LNR組(>0.4,n=30,31.9%)與低LNR組(≤0.4,n=64,68.1%)的復(fù)發(fā)率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但高LNR組ETE發(fā)生率(53.3%)顯著高于低LNR組(28.1%\據(jù)2021年Sudoko等［24］報(bào)告，即使在Tla期兒童及青少年P(guān)TC中，LNR仍達(dá)34.6%,在Nla病人中，陽性淋巴結(jié)數(shù)目≥4時(shí)，雙葉癌的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。2022年NgO等30的研究指出兒童及青少年P(guān)TC病人中央?yún)^(qū)LNR高達(dá)83.3%,約62.5%的病人同時(shí)發(fā)生頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。筆者中心數(shù)據(jù)顯示兒童及青少年DTC總體LNR高達(dá)86.7%,其中72%為中央?yún)^(qū)轉(zhuǎn)移,60%為側(cè)頸區(qū)轉(zhuǎn)移［19］o目前對(duì)于淋巴結(jié)清掃的爭(zhēng)議點(diǎn)還在于單側(cè)甲狀腺癌時(shí)對(duì)側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)的處理方式［31IOATA指南建議對(duì)臨床無ETE或局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的PTC病人,可根據(jù)腫瘤的病灶大小以及外科醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)有選擇性地

考慮進(jìn)行預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)；對(duì)于單灶癌的病人，可根據(jù)術(shù)中患側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)情況決定是否行對(duì)側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃，綜合考慮風(fēng)險(xiǎn)和獲益[7]o荷蘭的專家共識(shí)不建議對(duì)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)行預(yù)防性清掃，主要是從減少并發(fā)癥的角度出發(fā)，但并無明確的文獻(xiàn)支持[8]oAACE和AHNS共識(shí)建議中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃的決策要權(quán)衡獲益與并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)[9]o中國專家共識(shí)建議對(duì)兒童及青少年DTC特別是存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)因素者,對(duì)CNO的DTC病人行同側(cè)預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃，如術(shù)中發(fā)現(xiàn)患側(cè)存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，則行對(duì)側(cè)預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃[10]o考慮到兒童及青少年很高的LNR,在中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃方面應(yīng)該比成人更加積極。對(duì)于CNO的病人行預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃是必要的，并根據(jù)臨床危險(xiǎn)因素來決定對(duì)側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)的處理。由于大多數(shù)兒童及青少年甲狀腺癌手術(shù)是由有經(jīng)驗(yàn)的?？漆t(yī)生實(shí)施，并發(fā)癥的發(fā)生率往往會(huì)控制在一個(gè)很低的水平,所以對(duì)于兒童及青少年P(guān)TC中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)的處理要盡量做到規(guī)范和徹底，避免中央?yún)^(qū)的再次手術(shù)[32-33]o兒童及青少年DTC的側(cè)頸LNR也明顯高于成人。一項(xiàng)來自意大利多中心250例兒童及青少年P(guān)TC的回顧性分析指出，僅累及中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)的病人的比例為11.6%,合并頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者的比例則為34.4%[34]o2019年Chen等[35]的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在多灶PTC病人中，頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移高達(dá)82.2%oATA指南不推薦常規(guī)行預(yù)防性頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)，建議術(shù)前對(duì)側(cè)頸轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)進(jìn)行細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查（FNAX對(duì)于細(xì)胞學(xué)證實(shí)發(fā)生頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病人，行患側(cè)頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)。如果細(xì)胞學(xué)診斷不明確，可考慮測(cè)定FNA洗脫液中的甲狀腺球蛋白

[7]o荷蘭共識(shí)以及AACE和AHNS共識(shí)中對(duì)于頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃的意見與之一致，均強(qiáng)調(diào)了應(yīng)在獲得淋巴結(jié)的病理結(jié)果以后對(duì)兒童及青少年DTC行區(qū)域性頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃[8-9]o中國專家共識(shí)推薦只有當(dāng)影像學(xué)或FNA提供明確轉(zhuǎn)移證據(jù)時(shí)才應(yīng)進(jìn)行頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃，清掃范圍不應(yīng)小于口、川、IV、Vb區(qū)淋巴脂肪組織[10]o綜合上述意見，筆者認(rèn)為對(duì)于兒童及青少年DTC,術(shù)前應(yīng)結(jié)合中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況以及其他危險(xiǎn)因素對(duì)頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)進(jìn)行充分評(píng)估。兒童及青少年的頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃應(yīng)該做到有的放矢。應(yīng)將影像學(xué)評(píng)估與穿刺病理相結(jié)合，盡可能在獲得確切的病理學(xué)證據(jù)之后進(jìn)行規(guī)范的側(cè)頸淋巴脂肪組織的區(qū)域性切除，避免不必要的副損傷。最小的頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃范圍應(yīng)包括口、印、IV和Vb區(qū)[7-10]o兒童及青少年DTC手術(shù)并發(fā)癥情況既往研究結(jié)果顯示兒童及青少年甲狀腺癌手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生率顯著高于成人,但近年來的較大樣本數(shù)據(jù)顯示其并發(fā)癥發(fā)生率與成人相近[36-37]o2019年Baumgarten等[36]的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)約37%的兒童及青少年甲狀腺癌病人術(shù)后伴有暫時(shí)性甲狀旁腺功能減退，但僅0.6%發(fā)展為永久性甲狀旁腺功能減退。無論發(fā)病年齡如何，TT后發(fā)生低鈣血癥或甲狀旁腺功能減退的概率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2022年美國一項(xiàng)多中心研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在接受甲狀腺切除術(shù)的1025例兒童及青少年病人中，7.2%的病人出現(xiàn)甲狀旁腺功能減退，約3.3%的病人進(jìn)展為永久性功能損傷，多因素分析顯示甲狀旁腺功能減退與中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃和手術(shù)范圍顯著相關(guān)，手術(shù)

經(jīng)驗(yàn)不足是導(dǎo)致甲狀旁腺功能減退等并發(fā)癥的主要原因［37Jo兒童及青少年甲狀腺術(shù)后如出現(xiàn)并發(fā)癥，將長期伴隨患兒的成長，降低生活質(zhì)量。應(yīng)由經(jīng)驗(yàn)豐富的?？漆t(yī)生來施行手術(shù)，在達(dá)到根治基礎(chǔ)上減少手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生。年齡對(duì)于手術(shù)決策制定的影響ATA兒童及青少年DTC指南中的截點(diǎn)年齡（18歲）是依據(jù)人體生長的生理變化及既往研究采用的年齡截點(diǎn)來定義的［7］o目前的研究結(jié)果顯示低齡的DTC病人具有ETE發(fā)生率高、雙葉或多灶癌比例高、腫瘤直徑大以及復(fù)發(fā)率高等特點(diǎn)［38］o2022年GUi等［39］發(fā)現(xiàn)兒童組（＜14歲）和青少年組（