遺傳性共濟失調遺傳性共濟失調(hereditaryalaxia,HA)是-組以慢性進行性共濟失調為特征的遺傳變性疾病,約占神經(jīng)遺傳病的10%~15%。其特征包括明顯的家族遺傳背景和脊髓、小腦、腦干損害為主的病理改變。此外脊神經(jīng)、腦神經(jīng)、交感神經(jīng)、基底節(jié)、丘腦、下丘腦、大腦皮質等均可受累。發(fā)病年齡多在20~40歲,但也有嬰幼兒及老年發(fā)病者。臨床上常伴有復雜多變的其他系統(tǒng)損害所致的癥狀和體征，即使同一家族的患者也可以表現(xiàn)出高度的臨床異質性。大部分遺傳性共濟失調的病因和發(fā)病機制尚未闡明,酶缺乏、生化缺陷、三核苷酸動態(tài)突變、線粒體功能缺陷,DNA修復功能缺陷、離子通道基因突變等與發(fā)病有關。根據(jù)遺傳方式可將遺傳性共濟失調分為:①常染色體顯性遺傳性共濟失調，最常見，如脊髓小腦性共濟失調(sincerebellarataxia,SCA)、齒狀核紅核.蒼白球-丘腦底核萎縮(DRPLA)、發(fā)作性共濟失調、遺傳性痙孿性共濟失調等;②常染色體隱性遺傳性共濟失調,如Friedreich型共濟失調、共濟失調-毛細血管擴張癥等;③X連鎖遺傳性共濟失調;④伴有線粒體疾病的共濟失調。一、Friedreich型共濟失調Friedreich型共濟失調(Friedreichataxia,FRDA)是最常見的常染色體隱性遺傳性共濟失調，由Friedreich(1863年)首先報道。歐美地區(qū)多見,東亞(包括中國)罕見,人群患病率是2/10萬,近親結婚發(fā)病率高。主要臨床特征為兒童期發(fā)病,進行性上肢和步態(tài)共濟失調伴錐體束征、構音障礙、深感覺喪失、弓形足和心臟損害等。病因及發(fā)病機制絕大多數(shù)情況下,Friedreich型共濟失調是由于9號染色體長臂9q13-21.1上的frataxin基因內含子區(qū)內GAA三核苷酸序列擴增突變所致。正常人GAA重復擴增的次數(shù)少于42次,而Friedreich型共濟失調的患者重復擴增的次數(shù)或長度達到66~1700個拷貝,形成異常螺旋結構抑制基因的轉錄，fratxin蛋白表達水平減少和功能喪失,導致脊髓、小腦和心臟等部位的細胞分化、代謝障礙而發(fā)病。病理脊髓變細,尤其是胸段,后索、脊髓小腦束和皮質脊髓束變性,有髓纖維脫失,膠質細胞增生。腰骶段神經(jīng)節(jié)和Clarke柱的神經(jīng)細胞丟失,后根變薄。面神經(jīng)、迷走神經(jīng)、舌下神經(jīng)核團的細胞數(shù)目減少,小腦齒狀核和皮質受累較輕。周圍神經(jīng)脫髓鞘,大量的有髓纖維消失。心肌纖維肥厚變性,含有鐵反應陽性顆粒,伴有纖維性結締組織增生。心肌纖維肥厚變性,含有鐵反應陽性顆粒,伴有纖維性結締組織增生。臨床表現(xiàn)發(fā)病年齡通常是4-15歲,偶見嬰兒和50歲以后起病,男女均可以受累。首發(fā)癥狀一般是進行性的步態(tài)共濟失調,通常是雙下肢同時受累,表現(xiàn)為站立不穩(wěn)和行走困難,癥狀明顯時,有感覺性和小腦性共濟失調并存?；颊哒玖r足壓增寬,左右搖晃,Romberg征陽性,行走時搖擺不定,頭部經(jīng)常有震顫。數(shù)月或數(shù)年后出現(xiàn)雙上肢的共濟失調,有動作性和意向性震顫。最后出現(xiàn)構音障礙、言語緩慢、含糊不清,有暴發(fā)性,甚至是難以理解的言語?？砂橛卸@、眩暈、視神經(jīng)萎縮和面肌輕度無力。呼吸和吞咽動作也可以因為共濟失調而受到影響。疾病后期可見輕度肌萎縮。括約肌功能通常不受累。智力一般正常。神經(jīng)科查體可有水平性眼球震顫,眼球運動不受限,瞳孔反射存在。早期位置覺和振動覺減退,后期有觸覺、痛溫覺輕度減退。幾乎所有患者腱反射早期消失,巴賓斯基征陽性和屈肌痙攣,腹壁反射保留?？梢姽巫愫图怪髠韧够?。約半數(shù)以上的患者可出現(xiàn)心肌病,是Friedreich型共濟失調的一個突出特點,許多患者死于心律失?；虺溲孕牧λソ?。脊柱的后側凸畸形可以導致限制性呼吸功能障礙,也是死亡的一個原因。此外,也可伴有糖尿病或糖耐量異常。Friedreich共濟失調反射保留型(Friedreichataxiawithretainedrelexes,FARR)為Friedreich型共濟失調的一個變異型,患者腱反射保留,甚至亢進,伴有肢體痙攣,沒有脊柱后側凸和心臟病,預后較好。另一個變異型是晚發(fā)型(late-onsetFriedreichataxia,L0FA),在25歲以后起病，骨骼畸形的發(fā)生率低,視覺誘發(fā)電位正常,病程進展較慢,也有在40歲以后起病的晚發(fā)型(vey-late-onsetFriedreichataxia,VL0FA),這些變異型的擴增次數(shù)一般在600次以下。輔助檢查心電圖可以發(fā)現(xiàn)心室肥厚、心律失常、心臟傳導阻滯;超聲心動圖可以發(fā)現(xiàn)對稱性、向心性、肥厚性心肌病;X線片可以顯示心臟大小和脊柱畸形;MRI上可以顯示脊髓變細,一般沒有明顯的小腦萎縮。神經(jīng)電生理檢查可見感覺神經(jīng)的傳導速度正常而波幅顯著下降甚至消失。視覺誘發(fā)電位的異常提示有視神經(jīng)受累?；驒z測FRDA基因GAA的擴增次數(shù)可協(xié)助診斷。診斷根據(jù)兒童或少年期起病,呈常染色體隱性遺傳,自下肢向上肢發(fā)展的進行性共濟失調,明顯的深感覺障礙,腱反射消失等,通常可以診斷，如有構音障礙、巴賓斯基征陽性、脊柱側凸或后凸畸形、弓形足、心肌病、MRI顯示脊髓萎縮和FRDA基因GAA異常擴增可以確診。鑒別診斷不典型病例需要與以下疾病鑒別:1.家族性小腦皮質萎縮發(fā)病年齡較晚,進展緩慢,表現(xiàn)為進行性小腦性共濟失調。許多患者的腱反射活躍或亢進。2.Roussy-Levy綜合征

通常在嬰兒期發(fā)病,相對良性病程,表現(xiàn)為感覺性共濟失調(閉目站立困難),有弓形足,反射消失，沒有小腦受累的表現(xiàn)(構音障礙、震顫、眼球震顫)。3.維生素E缺乏癥

引起的共濟失調與FRDA很難鑒別,但是沒有構音障礙、骨骼或心臟異常有助于維生素E缺乏癥的診斷,可以進-步檢測血清中維生素E的水平。4.慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性周圍神經(jīng)病(chronicinflamatorydemyelinatingpolyneuropa-thy,CIDP)在兒童期發(fā)病的時候可以表現(xiàn)為伴有反射缺失的共濟失調，但是沒有構音障礙和Babinski征，可據(jù)此與FRDA相鑒別。治療目前本病治療措施包括給予輔酶Q10和其他的抗氧化劑(泛醌艾地苯醌),前期試驗顯示這些藥物可以改善心肌和骨骼肌的生物能量代謝,減慢病程的進展。輕癥患者可以用支持療法和功能訓練,外科手術用于治療脊柱和足部的畸形。預后患者可在癥狀出現(xiàn)的5年內不能獨立行走,10~20年臥床不起,平均死亡年齡約35歲,幸存者可以通過治療心力衰竭、心律失常和糖尿病,防治長期殘疾所致的并發(fā)癥,有效地延長生命。二、脊髓小腦性共濟失調脊髓小腦性共濟失調是遺傳性共濟失調的主要類型,可分為SCA1~SCA40(表20-1),患病率約為8/10萬-12/10萬。SCA多在成年期發(fā)病,常染色體顯性遺傳。SCA是高度遺傳異質性疾病,臨床表現(xiàn)除小腦性共濟失調外,可伴有眼球運動障礙、視神經(jīng)萎縮、視網(wǎng)膜色素變性.錐體束征錐體外系體征、肌萎縮、周圍神經(jīng)病和癡呆等。遺傳早現(xiàn)現(xiàn)象是SCA的典型特征,表現(xiàn)為同一家系的發(fā)病年齡逐代提前,癥狀逐代加重。SCA發(fā)病與人種有關,SCA1和SCA2在意大利和英國多見,SCA3常見于日本、中國、德國和葡萄牙。病因及發(fā)病機制常染色體顯性遺傳的脊髓小腦性共濟失調最具特征的基因缺陷是CAG擴增,CAG擴增次數(shù)越多發(fā)病年齡越早。CAG擴增的另一特征是減數(shù)分裂的不穩(wěn)定性。在親代子代傳遞中,重復次數(shù)會有變化,尤其是父源傳遞時重復擴增次數(shù)增加的趨勢明顯。因此,早現(xiàn)現(xiàn)象在父源性傳遞中更突出。SCA共同的突變機制是外顯子中CAG拷貝數(shù)異常擴增,在蛋白質水解過程中釋放出含有擴增的多聚谷氨酰胺尾的毒性片段。病理主要表現(xiàn)為小腦、腦干和脊髓變性、萎縮,但各亞型也有其特點,如SCA1主要是脊髓小腦東和后索受損,很少累及黑質、基底核及脊髓的前角細胞;SCA2的下橄欖核、腦橋和小腦損害為重;SCA3主要損害腦橋、脊髓小腦束、黑質和脊髓前角細胞;SCA7的特征是視網(wǎng)膜神經(jīng)細胞變性。臨床表現(xiàn)1.共同表現(xiàn)30~40歲隱匿起病，緩慢進展,也有兒童期及70歲起病者。以下肢共濟失調為首發(fā)癥狀,表現(xiàn)為走路搖晃、步基寬、易跌倒。繼而出現(xiàn)雙手笨拙及意向性震顫、辯距不良，上肢共濟失調和構音障礙也是早期癥狀。腱反射早期活躍,后期可減弱,深感覺障礙。眼部癥狀包括眼球震顫、掃視變慢。不同亞型可伴有癡呆、肌張力障礙、帕金森樣癥狀、面部肌束震頓、周圍神經(jīng)病和肢體遠端肌肉萎縮等。通常在起病10~20年后不能行走。2.各亞型特點見表20-1。輔助檢查CT或MRI可以顯示小腦萎縮,有時可見腦干萎縮,PET檢查可見小腦、腦干、枕葉代謝減低,部分SCA合并帕金森綜合征患者可有多巴胺能攝取減低;腦干誘發(fā)電位可以出現(xiàn)異常;肌電圖可有周圍神經(jīng)損害;腦脊液檢查正常;確診SCA及區(qū)分亞型應根據(jù)表20-1進行分子遺傳學檢查。診斷根據(jù)共濟失調病史及家族史,構音障礙、錐體束征及其他相關伴隨癥狀和體征,結合神經(jīng)影像學的資料可作臨床診斷,分子遺傳學的檢查有助于確診。鑒別診斷鑒別診斷需要排除繼發(fā)因素引起的共濟失調綜合征，包括:1.中毒性共濟失調如乙醇中毒、重金屬中毒、抗癲癇藥物蓄積等。2.其他可以共濟失調為表現(xiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病如多系統(tǒng)萎縮、多發(fā)性硬化、Wemicke