質(zhì)量風(fēng)險評估管理的潛在應(yīng)用課程質(zhì)量風(fēng)險評估管理的潛在應(yīng)用課程質(zhì)量風(fēng)險評估管理的潛在應(yīng)用課程

質(zhì)量風(fēng)險管理的潛在應(yīng)用一、整體質(zhì)量管理中的質(zhì)量風(fēng)險管理：㈠文件1、

對現(xiàn)行法規(guī)的解釋和應(yīng)用進(jìn)行審核；2、

確定可取性和/或開發(fā)SOP等文件內(nèi)容；㈡培訓(xùn)和教育1、根據(jù)員工素質(zhì)（教育、經(jīng)驗(yàn)等）以及對先前培訓(xùn)的定期評估（是否有效）。確定初次培訓(xùn)和/持續(xù)培訓(xùn)的要求。2、識別員工的培訓(xùn)、經(jīng)驗(yàn)、資格和體能，依此，員工能可靠地執(zhí)行一個操作，并且不會對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生負(fù)面影響。㈢質(zhì)量缺陷：1、為確定、評估和溝通潛在影響質(zhì)量的因素（可疑的質(zhì)量缺陷、投訴、趨勢、偏差、調(diào)查以及超標(biāo)結(jié)果等）提供依據(jù)。2、促進(jìn)風(fēng)險溝通并和藥監(jiān)部門一起確定采取適當(dāng)?shù)男袆觼硖幚韲?yán)重的產(chǎn)品缺陷（比如召回）。㈣審計/檢查：確定審計的頻率和范圍，包括內(nèi)部審計和外部審計，需要考慮的因素如下：①現(xiàn)有的法規(guī)要求；②公司或廠房的歷史以及整體符合性情形；③公司質(zhì)量風(fēng)險管理活動的耐用性；④場所復(fù)雜性；⑤產(chǎn)品的復(fù)雜性及其治療意義；⑥質(zhì)量缺陷的數(shù)量和嚴(yán)重性（如：召回）；⑦先前審計/檢查的結(jié)果；⑧廠房、設(shè)備、工藝和關(guān)鍵人員的重要變更；⑨產(chǎn)品生產(chǎn)的經(jīng)驗(yàn)（比如頻率、容量、批數(shù)）；⑩官方控制實(shí)驗(yàn)室（如藥檢所）的檢測結(jié)果；㈤定期審核：1、在產(chǎn)品質(zhì)量審核中對數(shù)據(jù)進(jìn)行選擇、評估和對數(shù)據(jù)趨勢予以說明；2、對監(jiān)測數(shù)據(jù)進(jìn)行說明（比如：來支持是否對再驗(yàn)證或改變?nèi)臃椒ㄟM(jìn)行評估）；㈥變更管理/變更控制：1、根據(jù)藥品研發(fā)和生產(chǎn)過程中積累的知識和信息對變更進(jìn)行管理。2、評價變更對最終產(chǎn)品有效性的影響；3、評價廠房、設(shè)備、物料、生產(chǎn)工藝的變更或技術(shù)轉(zhuǎn)移對產(chǎn)品質(zhì)量的影響；4、確定在實(shí)施變更前應(yīng)采取的適當(dāng)措施，比如補(bǔ)充測試、（再）確認(rèn)、（再）驗(yàn)證、與管理者溝通；㈦持續(xù)改進(jìn)：

在整個產(chǎn)品生命周期中，推動工藝持續(xù)改進(jìn)。二、法規(guī)實(shí)施中的質(zhì)量風(fēng)險管理：1、幫助資源配置，包括諸如檢查計劃和頻率，以及檢查和評估強(qiáng)度（參見一“審計/檢查”）；2、評估質(zhì)量缺陷、可能的召回和檢查發(fā)現(xiàn)等的重要性；3、確定檢查完畢后續(xù)監(jiān)管的類型與適合程度；4、系統(tǒng)地評估行業(yè)所提交的資料，包括藥物研發(fā)資料；5、評估擬定的變化或變更的影響；6、識別檢查員和評審員應(yīng)該交流的風(fēng)險，以更好地理解如何控制見險。比如參數(shù)放行，過程分析技術(shù)（PAT）；三、研發(fā)中的質(zhì)量風(fēng)險管理：1、設(shè)計產(chǎn)品質(zhì)量和生產(chǎn)工藝，始終如一的生產(chǎn)出預(yù)期性能的產(chǎn)品（參見Q8）；2、對物料屬性（如粒徑分布、含水量、流動性）、工藝路線選擇和工藝參數(shù)更廣泛的了解以增強(qiáng)產(chǎn)品性能方面的知識；3、評估原料、溶劑、API的起始物料、API、賦形劑或包裝材料的關(guān)鍵屬性；4、建立適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，識別關(guān)鍵工藝參數(shù)并建立生產(chǎn)控制（比如：使用來自藥物研發(fā)過程中有關(guān)質(zhì)量屬性的臨床意義信息，以及生產(chǎn)過程中控制它們的能力的信息）；5、為了減少質(zhì)量屬性的變化，我們應(yīng)：①減少產(chǎn)品和物料缺陷；②減少生產(chǎn)缺陷；③評估在規(guī)模放大和技術(shù)轉(zhuǎn)讓時是否需要進(jìn)行補(bǔ)充研究（比如生物等效性、穩(wěn)定性）；四、廠房、設(shè)備和公用設(shè)施中的質(zhì)量風(fēng)險管理：㈠設(shè)施/設(shè)備的設(shè)計：設(shè)計廠房和建筑時：1、確定適宜的區(qū)域：①物流和人流；②污染最小化；③蟲害控制措施；④防止混淆；⑤敞開式設(shè)備還是密封式設(shè)備；⑥潔凈室還是隔離技術(shù)；⑦專用的或獨(dú)立的設(shè)施/設(shè)備；2、確定與產(chǎn)品相接觸的設(shè)備和容器的合適材質(zhì)（比如：不銹鋼等級、墊圈和潤滑劑的選擇）；3、確定適當(dāng)?shù)墓蚕到y(tǒng)，比如蒸汽、氣體、能源、壓縮空氣、供熱、通風(fēng)和空調(diào)系統(tǒng)（HVAC）、水；4、確定關(guān)聯(lián)設(shè)備合適的預(yù)防性維護(hù)措施（比如，必要的備件清單）；㈡設(shè)施衛(wèi)生1、保護(hù)產(chǎn)品使其免受環(huán)境危害，包括化學(xué)的、微生物的和物理的危害（比如確定合適的工作的工作服和凈化服以及其他衛(wèi)生所涉及的）；2、保護(hù)環(huán)境（比如人員、潛在的交差污染）使其免受所生產(chǎn)產(chǎn)品的危害；㈢設(shè)施/設(shè)備/公共系統(tǒng)的確認(rèn)：1、確認(rèn)廠房、建筑、生產(chǎn)設(shè)備和/或?qū)嶒?yàn)室儀器（包括適當(dāng)?shù)男?zhǔn)方法）確認(rèn)的范圍和程度；㈣設(shè)備清潔和環(huán)境控制：1、根據(jù)擬定用途劃分具體措施和決定（比如多用途相對于單一用途，單批生產(chǎn)相對連續(xù)生產(chǎn)）；2、確定可接受的（明確的）清潔驗(yàn)證限度；㈤校準(zhǔn)/預(yù)防性維護(hù)：1、制定適當(dāng)?shù)男?zhǔn)和維護(hù)計劃；㈥計算機(jī)系統(tǒng)和計算機(jī)控制設(shè)備：五、物料管理中的質(zhì)量風(fēng)險管理：㈠供應(yīng)商和合同生產(chǎn)商進(jìn)行全面評估：1、對供應(yīng)商和合同生產(chǎn)商進(jìn)行全面評估（比如：審計、供應(yīng)商質(zhì)量協(xié)議）；㈡起始物料：1、評估與起始物料可變性有關(guān)的差異以及可能的質(zhì)量風(fēng)險（比如：時間、合成路線）；㈢物料使用：1、確定待放行的物料使用是否合適（比如進(jìn)一步內(nèi)部處理）；2、確定返工、重新加工、退貨使用的合適性；㈣存儲、后勤和銷售條件：1、評估安排是否合理，確保產(chǎn)品處于良好的儲存和運(yùn)輸狀態(tài)（比如：溫度、濕度、容器設(shè)計）；2、結(jié)合藥品屬性，確定儲存或運(yùn)輸條件的差異對藥品持質(zhì)量的影響。3、使基礎(chǔ)設(shè)施保持良好狀態(tài)（比如：保證適當(dāng)?shù)倪\(yùn)輸條件、臨時存儲、危險物料和管制物料的處理等能力）；4、提供信息以確保藥品的有效性（如供應(yīng)鏈的風(fēng)險排位）；六、生產(chǎn)中的質(zhì)量風(fēng)險管理：㈠驗(yàn)證：1、識別核實(shí)、確認(rèn)和驗(yàn)證活動的范圍與程度（比如：分析方法、工藝、設(shè)備和清潔方法）；2、確定后續(xù)活動的程度（比如：抽樣、監(jiān)測和再驗(yàn)證）；3、區(qū)分關(guān)鍵工藝步驟和非關(guān)鍵工藝步驟，以利于驗(yàn)證研究的設(shè)計；㈡生產(chǎn)過程中的取樣和檢驗(yàn)：1、評估中間過程控制檢驗(yàn)的頻率和程度（比如：對在有效控制條件下減少檢驗(yàn)的行為進(jìn)行合理性說明）；2、結(jié)合參數(shù)放行和實(shí)時放行對過程分析技術(shù)（PAT）的應(yīng)用進(jìn)行評價和合理性說明；㈢生產(chǎn)計劃：1、確定合適的生產(chǎn)計劃（如專用的、階段性的、現(xiàn)行的生產(chǎn)工藝順序）；七、實(shí)驗(yàn)室控制和穩(wěn)定性研究中的質(zhì)量風(fēng)險管理：㈠超標(biāo)結(jié)果：1、在調(diào)查超標(biāo)結(jié)果的過程中，確定潛在的根本原因和糾正措施；㈡復(fù)驗(yàn)期/失效期：1、評價中間體、賦形劑和起始物料的儲存和檢驗(yàn)是否適當(dāng)；八、包裝和貼簽中的質(zhì)量風(fēng)險管理：㈠包裝的設(shè)計：設(shè)計外包裝以保護(hù)已經(jīng)包好內(nèi)包裝的產(chǎn)品（比如：確保產(chǎn)品的真實(shí)性、標(biāo)簽的易讀性）；㈡容器密閉系統(tǒng)的選擇：確定容器密閉系統(tǒng)的關(guān)鍵參數(shù)；㈢標(biāo)簽控制：根據(jù)潛在的涉及不同產(chǎn)品標(biāo)簽的混淆，以及同一標(biāo)簽不同版本之間的混淆，來設(shè)定標(biāo)簽控制規(guī)程；

新版GMP討論——"收率與物料平衡"物料平衡的定義是：產(chǎn)品或物料實(shí)際產(chǎn)量或?qū)嶋H用量及收集到的損耗之和與理論產(chǎn)量或理論用量之間的比較，并考慮可允許的偏差范圍（新版GMP語）。物料平衡＝［實(shí)際用量（實(shí)際產(chǎn)量）+收集的損耗］÷理論用量（理論產(chǎn)量）

收率是合格品（交下道工序的量或入庫量）與理論產(chǎn)量或理論用量的比值。即合格的產(chǎn)出與投入量的比較。收率=實(shí)際合格品÷理論用量（理論產(chǎn)量）物料平衡反映的是你的物料控制水平，是為了控制差錯問題而制定。它反映的是你在生產(chǎn)過程中有無異常情況出現(xiàn)，比如異物混入、跑料等。單純從GMP角度，物料平衡是重要的控制指標(biāo)。是判斷你的生產(chǎn)過程是否正常的重要依據(jù)。當(dāng)生產(chǎn)過程處在受控的情況下,物料平衡的結(jié)果是比較穩(wěn)定的。一旦生產(chǎn)過程中物料出現(xiàn)差錯,物料平衡的結(jié)果將超出正常范圍,所以物料平衡比收得率更能體現(xiàn)差錯的發(fā)生。由此可見：物料平衡應(yīng)該每個工序都做。

收率是技術(shù)指標(biāo)，反映的是你的物料的利用及損耗情況，是成本核算問題。也就是投多少料出來多少產(chǎn)品，是為了取得批次生產(chǎn)產(chǎn)品(中間產(chǎn)品)的收得比率進(jìn)行的成本核算,收率的計算有時會有很大的差別,因?yàn)樯a(chǎn)過程中產(chǎn)品的數(shù)量會受到多種因素的影響,如內(nèi)包材質(zhì)量、人員操作、機(jī)器原因以及批次數(shù)量的大小都會改變廢品數(shù)的數(shù)量。一般情況下收率越高證明你的生產(chǎn)控制水平越好、工藝越成熟。收率關(guān)鍵工序做就可以了。制劑的物料平衡和收率與合成藥的算法區(qū)別很大.合成藥的收率是按照主要原料的摩爾數(shù)計算的,還要折純,產(chǎn)品也同樣,其中雜質(zhì)都扣除了,計算精度較高.制劑恐怕只能按照物質(zhì)不滅定律包含雜質(zhì)一起計算,因?yàn)橹虚g體檢驗(yàn)數(shù)據(jù)很少,無法扣除雜質(zhì),計算的結(jié)果只能和理論得率比較,對于藥品生產(chǎn)企業(yè)來說，物料平衡和收率兩者同等重要。收率是技術(shù)水平的反映，物料平衡是控制水平的反應(yīng)。相對來說，生產(chǎn)車間可能更關(guān)注的是收率，而質(zhì)量管理部門則更關(guān)注于物料平衡。校準(zhǔn)、檢定和校驗(yàn)的關(guān)系質(zhì)量是企業(yè)的生命，而計量是質(zhì)量合格的保證措施之一。計量工作與產(chǎn)品質(zhì)量、經(jīng)濟(jì)效益有著直接的關(guān)系。計量工作做的好，產(chǎn)品質(zhì)量才能穩(wěn)定。所以生產(chǎn)、檢驗(yàn)用的衡器、量具、儀表、控制設(shè)備、儀器在使用前都需要校準(zhǔn)(或者校驗(yàn))和檢定。新版GMP中只提及了“校準(zhǔn)”一個概念。

一、關(guān)于“校準(zhǔn)、檢定和校驗(yàn)“概念

根據(jù)JJG1001—1991(通用計量名詞及定義)，對于校準(zhǔn)和檢定的官方定義如下：

校準(zhǔn)：是“在規(guī)定條件下，為確定計量器具示值誤差的一組操作?！?/p>

新版GMP對校準(zhǔn)給出的定義是：“在規(guī)定條件下，確定測量、記錄、控制儀器或系統(tǒng)的示值（尤指稱量）或?qū)嵨锪烤咚淼牧恐担c對應(yīng)的參照標(biāo)準(zhǔn)量值之間關(guān)系的一系列活動”。

檢定：是“為評定計量器具計量特性，確定其是否符合法定要求所進(jìn)行的全部工作”。關(guān)于校驗(yàn)，在JJG1001—1991(通用計量名詞及定義)和ISO等國際標(biāo)準(zhǔn)中均沒有這一術(shù)語的定義，檢定和校準(zhǔn)均有局限性，它們都存在“?！钡姆绞?，“校驗(yàn)”一詞已被廣泛應(yīng)用。二、校準(zhǔn)和檢定、校驗(yàn)的關(guān)系1）計量專業(yè)人員都用檢定和校準(zhǔn)，從來都沒有聽說過校驗(yàn)；2）校準(zhǔn)是計量規(guī)范語言,校驗(yàn)是口語或非計量語言；3）所以校驗(yàn)就是校準(zhǔn)。國家技術(shù)監(jiān)督局1996年關(guān)于“檢定/校準(zhǔn)證書”的通知則正式肯定和擴(kuò)大了這種性質(zhì)，即依據(jù)檢定規(guī)程在需要時可以進(jìn)行校準(zhǔn)。

國內(nèi)在JJG1021-1990《產(chǎn)品質(zhì)量檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)計量認(rèn)證技術(shù)考核規(guī)范》及其它一些文件資料中規(guī)定：在沒有檢定規(guī)程時，應(yīng)由企業(yè)編寫校驗(yàn)方法進(jìn)行校準(zhǔn)。

三、校準(zhǔn)（或校驗(yàn)）和檢定的主要區(qū)別

校準(zhǔn)（或校驗(yàn)）和檢定比較表目的不同

校準(zhǔn)的目的，是自行確定監(jiān)視及測量裝置量值是否準(zhǔn)確。屬自下而上的量值溯源，評定示值誤差。檢定的目的，是對計量特性進(jìn)行強(qiáng)制性的全面評定。屬量值統(tǒng)一，檢定是否符合規(guī)定要求。屬自上而下的量值傳遞。對象不同

校準(zhǔn)的對像，是除強(qiáng)制檢定之外的計量器具和測量裝置。檢定的對像，是國家強(qiáng)制檢定的計量基準(zhǔn)器；計量標(biāo)準(zhǔn)器共59種。依據(jù)不同

校準(zhǔn)的依據(jù)，是校準(zhǔn)規(guī)范或校準(zhǔn)方法，可采用國家統(tǒng)一規(guī)定，也可由組織自己制定。檢定的依據(jù)，是由國家授權(quán)的計量部門統(tǒng)一制定的檢定規(guī)程。性質(zhì)不同

校準(zhǔn)的性質(zhì)，是不具有強(qiáng)制性,屬組織自愿的溯源行為。檢定的性質(zhì)，是具有強(qiáng)制性,屬法制計量管理范疇的執(zhí)法行為。周期不同

校準(zhǔn)的周期，是由公司（或組織）根據(jù)使用需要,自行確定,可以定期、不定期或使用前進(jìn)行。檢定的周期，是按國家法律規(guī)定的強(qiáng)制檢定周期實(shí)施。方式不同

校準(zhǔn)的方式，是可以自校、外?；蜃孕Ｅc外校結(jié)合。檢定的方式，是只能在規(guī)定的檢定部門或經(jīng)法定授權(quán)具備資格的組織進(jìn)行。內(nèi)容不同

校準(zhǔn)的內(nèi)容，是評定示值誤差。檢定的內(nèi)容，是對計量特性進(jìn)行全面評定,包括評定量值誤差。結(jié)論不同

校準(zhǔn)的結(jié)論，不判定是否合格,只評定示值誤差.發(fā)出校準(zhǔn)證書或校準(zhǔn)報告。檢定的結(jié)論，是依據(jù)檢定規(guī)程規(guī)定的量值誤差范圍,給出合格與不合格的判定.發(fā)給檢定合格證書。法律效力不同

校準(zhǔn)的結(jié)論屬沒有法律效力的技術(shù)文件。檢定的結(jié)論屬具有法律效力的文件,作為計量器具或測量裝置檢定的法律依據(jù)。

校準(zhǔn)（或校驗(yàn)）與檢定均有一定聯(lián)系又有明顯區(qū)別。校準(zhǔn)（或校驗(yàn)）不具有法制性，它在技術(shù)操作內(nèi)容上又與檢定有共性，也可以對其它有關(guān)性能進(jìn)行規(guī)定的檢驗(yàn)，并最終給出合格性的結(jié)論。檢定具有法制性，檢定可以代替企業(yè)的校正。四、新版GMP中明確提及到的“校準(zhǔn)”第五節(jié)校準(zhǔn)第90條：應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程和校準(zhǔn)計劃定期對生產(chǎn)和檢驗(yàn)用衡器、量具、儀表、記錄和控制設(shè)備以及儀器進(jìn)行校準(zhǔn)和檢查，并保存相關(guān)記錄。校準(zhǔn)的量程范圍應(yīng)涵蓋實(shí)際生產(chǎn)和檢驗(yàn)的使用范圍。第91條：應(yīng)當(dāng)確保生產(chǎn)和檢驗(yàn)使用的關(guān)鍵衡器、量具、儀表、記錄和控制設(shè)備以及儀器經(jīng)過校準(zhǔn)，所得出的數(shù)據(jù)準(zhǔn)確、可靠。第92條：應(yīng)當(dāng)使用計量標(biāo)準(zhǔn)器具進(jìn)行校準(zhǔn)，且所用計量標(biāo)準(zhǔn)器具應(yīng)符合國家有關(guān)規(guī)定。校準(zhǔn)記錄應(yīng)標(biāo)明所用計量標(biāo)準(zhǔn)器具的名稱、編號、校準(zhǔn)有效期和計量合格證明編號，確保記錄的可追溯性。第93條：衡器、量具、儀表、用于記錄和控制的設(shè)備以及儀器應(yīng)當(dāng)有明顯的標(biāo)識，標(biāo)明其校準(zhǔn)有效期。第94條：不得使用未經(jīng)校準(zhǔn)、超過校準(zhǔn)有效期、失準(zhǔn)的衡器、量具、儀表以及用于記錄和控制的設(shè)備、儀器。第95條：在生產(chǎn)、包裝、倉儲過程中使用自動或電子設(shè)備的，應(yīng)按操作規(guī)程定期進(jìn)行校準(zhǔn)和檢查，確保其操作功能正常。校準(zhǔn)和檢查應(yīng)有相應(yīng)的記錄。新版GMP討論——QC實(shí)驗(yàn)室的“真實(shí)性和正確性”質(zhì)量控制涵蓋藥品生產(chǎn)、放行、市場質(zhì)量反饋的全過程，包括原輔料、包裝材料、工藝用水、中間體及成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和分析方法的建立、取樣、檢驗(yàn)和產(chǎn)品穩(wěn)定性考察和市場不良反饋樣品的復(fù)核等工作。

QC實(shí)驗(yàn)室是質(zhì)量控制活動的主要載體，其核心目的在于獲取反映產(chǎn)品質(zhì)量的真實(shí)、正確的檢驗(yàn)數(shù)據(jù)，為質(zhì)量評估提供依據(jù)。實(shí)驗(yàn)室的工作是我最不擅長的方面之一。

此貼中部分內(nèi)容是自已的思考。其中“正確性”里的大多內(nèi)容是從各種培訓(xùn)及日常收集資料中匯總而成（致謝各位培訓(xùn)專家和老師）。我將其加以編輯，與大家一起交流、探討。更希望各位同行能跟貼補(bǔ)充。便于把我們在檢驗(yàn)工作中容易出現(xiàn)的問題匯總起來，減少失誤的發(fā)生。一、真實(shí)性

新版GMP第四條指出：“企業(yè)應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格執(zhí)行本規(guī)范（即GMP），堅持誠實(shí)守信，禁止任何虛假、欺騙行為”。

在制藥行業(yè)，記錄造假是一個比較常見的現(xiàn)象。

一位從事質(zhì)量檢驗(yàn)和質(zhì)量管理的人員，其職業(yè)生涯始終應(yīng)以真實(shí)、誠實(shí)為底線。但現(xiàn)實(shí)中，常常由于或迫于某些原因，默認(rèn)或參與了“造假”。

檢驗(yàn)記錄真實(shí)性的問題常見的有：

①有關(guān)環(huán)境的監(jiān)控記錄；②儀器的使用記錄；③各個產(chǎn)品（或中間體）的檢驗(yàn)記錄；④水系統(tǒng)、凈化空氣系統(tǒng)的監(jiān)測記錄；⑤各個原、輔料的進(jìn)庫檢驗(yàn)記錄；⑥成品出廠檢驗(yàn)記錄（“鑒別”項(xiàng)不真實(shí)檢驗(yàn)的現(xiàn)象普遍存在）；⑦儀器的校驗(yàn)記錄。

檢驗(yàn)記錄的造假，除了個人“偷賴”的原因，大多源于企業(yè)對檢驗(yàn)人員的配置不足。公司檢驗(yàn)人員的數(shù)量與產(chǎn)品、中間體、原料藥、輔料和藥包材等檢驗(yàn)工作量（即檢驗(yàn)項(xiàng)目的數(shù)量與頻率）不匹配，根本無法及時地完成日常檢驗(yàn)工作，直接導(dǎo)致了檢驗(yàn)人員為保證生產(chǎn)順利進(jìn)行，以及為了應(yīng)對各種GMP歷行檢查，不得已而為之。

“真實(shí)性”是個道德問題。不論是具體到一個化驗(yàn)員還是公司的老板，解決“真實(shí)性”的問題，說簡單也很簡單，說難也真難！二、正確性

正確性，源于對法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)的準(zhǔn)確把握；也與具體操作的是否規(guī)范有關(guān)。這均決定于檢驗(yàn)人員的素質(zhì)。所以，檢驗(yàn)人員的學(xué)歷、所學(xué)專業(yè)、工作經(jīng)驗(yàn)及持續(xù)不斷地培訓(xùn)，對減少和避免錯誤的發(fā)生非常關(guān)鍵。（一）關(guān)于取樣問題

在執(zhí)行98版GMP期間，“QA取樣，QC化驗(yàn)”是一種常見說法，很多企業(yè)也是這樣做的。

但在新版GMP把與取樣相關(guān)的規(guī)定內(nèi)容列入了“第十章質(zhì)量控制與質(zhì)量保證”的“第一節(jié)質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理”中（見第222條）?？梢?，新版GMP是要求QC人員來承擔(dān)取樣工作的。

另外，新版GMP強(qiáng)調(diào)了取樣人需經(jīng)“授權(quán)”（見第222條（二）中的第一點(diǎn)）。

因此，在實(shí)施新版GMP時，一定要對取樣人員作出明確指定，并發(fā)放授權(quán)書。（二）關(guān)于非《中國藥典》收載的國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中“參見《中國藥典》附錄”的問題

在像《部頒標(biāo)準(zhǔn)》這樣的非《中國藥典》收載的國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中，往往會出現(xiàn)，如“照氣相色譜法（中國藥典2000年版一部附錄ⅦA）”這類的提法。

但很多時候，大家忽略了《中國藥典》的“附錄”，是隨著《中國藥典》而自動升級的，若有新版《中國藥典》實(shí)施了，其“附錄”也會隨之升級，替代過去的版本。

因而，在執(zhí)行時，經(jīng)常會出現(xiàn)執(zhí)行“附錄”時發(fā)生錯誤的現(xiàn)象。（三）產(chǎn)品的內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)“檢測指標(biāo)”制定問題

許多制藥企業(yè)在制定內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)時，未在關(guān)鍵項(xiàng)目、易降解的項(xiàng)目的指標(biāo)上與國家標(biāo)準(zhǔn)拉開適當(dāng)?shù)牟罹啵ê?、有關(guān)物質(zhì)、溶出度、熔點(diǎn)、水分等）。

國家標(biāo)準(zhǔn)是最低標(biāo)準(zhǔn)，是藥品在整個有效期內(nèi)所必須符合的標(biāo)準(zhǔn)。而內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是針對近期剛生產(chǎn)的產(chǎn)品的，所以為了確保產(chǎn)品在整個有效期內(nèi)符合國家標(biāo)準(zhǔn)，內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的檢驗(yàn)項(xiàng)目不能少于國家標(biāo)準(zhǔn)，內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)項(xiàng)目的技術(shù)指標(biāo)不能低于國家標(biāo)準(zhǔn)。

另外，國家標(biāo)準(zhǔn)未能控制的項(xiàng)目，在內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)中也應(yīng)給予增定。

比如，在原料藥生產(chǎn)中，生產(chǎn)工藝所用的一、二類有機(jī)溶劑。已頒布的國家標(biāo)準(zhǔn)往往是在數(shù)家上報的各自的試行標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上綜合制定的標(biāo)準(zhǔn)，由于不同的廠家的產(chǎn)品工藝不同，各自使用的有機(jī)溶劑不同，故在國家標(biāo)準(zhǔn)中往往無法統(tǒng)一殘留有機(jī)溶劑的測定種類，而暫不定入。但若在工藝中使用到一、二類有機(jī)溶劑，則必須在內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)中給予控制。（四）檢驗(yàn)原始記錄的問題

檢驗(yàn)記錄中缺重要的實(shí)驗(yàn)儀器、環(huán)境、相關(guān)試劑等條件。

如缺儀器名稱和編號、儀器的主要參數(shù)，對照品的批號、含量和來源，滴定液的名稱和濃度及校正值；實(shí)驗(yàn)時間、溫濕度等。

缺重要的原始圖譜和儀器打印的原始數(shù)據(jù)。

記錄不規(guī)范，數(shù)據(jù)不原始。

如缺應(yīng)有的恒重數(shù)據(jù)、空白數(shù)據(jù)；數(shù)據(jù)修改不規(guī)范；記錄照抄標(biāo)準(zhǔn)，實(shí)驗(yàn)操作和實(shí)驗(yàn)的現(xiàn)象未進(jìn)行記錄描述等。

計算公式和實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的處理有誤。

如未進(jìn)行校正值的校正、稀釋倍數(shù)未帶入公式；對兩份平行操作的數(shù)據(jù)取其平均值進(jìn)行計算，忽略了平行誤差；數(shù)據(jù)的修約不符合規(guī)定等。（五）實(shí)驗(yàn)室設(shè)備、儀器、試液、標(biāo)準(zhǔn)滴定液、對照品、毒劇品、菌種、培養(yǎng)基的管理問題

企業(yè)所用的儀器設(shè)備與主要產(chǎn)品檢驗(yàn)測試工作不匹配。

如：藥品的定量測定中稱取樣品量小于30mg時，未使用十萬分之一的天平；HPLC的測定方法中要控制柱溫的無柱溫箱；在400nm波長前測定吸收值或200nm～400nm波長處掃描測定樣品，缺紫外——可見光分光光度計；HPLC檢驗(yàn)中用到示差、熒光檢測法時缺相應(yīng)的檢測器；采用氧瓶燃燒法時缺正規(guī)的石英-鉑金絲氧瓶燃燒瓶；檢測灼熾殘渣時缺鉑金坩堝。

必須進(jìn)行自校的儀器未進(jìn)行自校測試。

如紫外分光光度法的吸收度的準(zhǔn)確度的校正、溶出儀水楊酸校正片的校驗(yàn)、pＨ計標(biāo)準(zhǔn)緩沖液的校對。未能理解設(shè)備、儀器的計量校驗(yàn)的用途和目的。

進(jìn)行儀器分析測定時，未進(jìn)行校正值的校正。

如熔點(diǎn)測定時未將測定結(jié)果進(jìn)行對所用的溫度計校正值的校正。

試液標(biāo)簽不規(guī)范。

如按藥典配制的試液，名稱未采用藥典所規(guī)定的名稱；溶液劑與固體劑名稱混亂；溶液不按藥典配制時未能在名稱上標(biāo)明濃度；試液標(biāo)簽上的名稱與瓶內(nèi)的溶液不符。

裝試液的容器不符合規(guī)定。

如堿性溶液未放置于聚氟乙烯的瓶內(nèi)，或內(nèi)壁涂蠟使用橡皮塞的玻瓶；避光保存的試液未置于棕色瓶或外部包黑紙的玻瓶內(nèi)；用塑料瓶存放不能用其盛裝的有機(jī)試液等。試液容器的密封性差。如使用廣口瓶、不密封的非磨口塞瓶等。

按藥典的要求需臨用新配制的試液未及時配制。

臨用新配是指當(dāng)天使用當(dāng)天配制。

臨用新配的常用試液有：二氨基奈試液、甲醛硫酸試液、亞鐵氰化鉀試液、亞硫酸氫鈉試液、亞硫酸鈉試液、亞硝基鐵氰化鈉試液、品紅亞硫酸試液、鐵氰化鉀試液、氫氧化鋇試液、氟化鈉試液、酒石酸氫鈉試液、硫化鈉試液、硫酸亞鐵試液、氯試液、碘化鉀試液、溴化氰試液、氯化亞錫試液、堿性三硝基苯酚試液、鞣酸試液、淀粉試液。

無氨水的有效使用時間直接與打開次數(shù)有關(guān)（宜分成小包裝分裝，一次性使用），但實(shí)際使用時未加注意。

試液的配制有誤。

如氫氧化鈉試液系列均未用煮沸后冷卻的蒸餾水配制，醇制氫氧化鉀試液未用無醛醇配制，配制高氯酸標(biāo)準(zhǔn)滴定液未使用藥典規(guī)定的無水乙酸。

試劑、試液的儲藏條件不當(dāng)。

如重金屬的硫代乙酰胺試液未置于冰箱中保存；溴液未水封液面；強(qiáng)酸、強(qiáng)氧化液體試劑無合適的防護(hù)、保護(hù)措施（如放置在有沙土保護(hù)、可相應(yīng)固定的器具內(nèi)，并置于試劑架底層）。

標(biāo)化用基準(zhǔn)試劑的處理不當(dāng)。

如標(biāo)化前未進(jìn)行干燥恒重；或干燥恒重的方法有誤。如硫酸、鹽酸的標(biāo)準(zhǔn)滴定液使用的無水碳酸鈉，藥典規(guī)定在２７０～３００℃干燥恒重，卻使用了最高允許溫度為２５０℃的烘箱。

標(biāo)準(zhǔn)滴定液標(biāo)化操作不正確。

如硫代硫酸鈉標(biāo)準(zhǔn)滴定液的儲備液貯存時間不到就進(jìn)行標(biāo)化；EDTA標(biāo)準(zhǔn)滴定液標(biāo)化中使用的氧化鋅未經(jīng)800℃灼熾失重至恒重。

標(biāo)準(zhǔn)滴定液儲藏不正確。

如未放置于涼、暗處；容器的密封性差，未使用小口徑的棕色磨口瓶，特別是一些易揮發(fā)的溶液，如碘、鹽酸、溴、等標(biāo)準(zhǔn)滴定液；未按藥典要求對一些應(yīng)有防潮防二氧化碳的標(biāo)準(zhǔn)滴定液進(jìn)行防護(hù)，如高氯酸標(biāo)準(zhǔn)滴定液的防潮裝置、氫氧化鈉標(biāo)準(zhǔn)滴定液的防二氧化碳的裝置。

對照品未按說明書要求儲藏，菌種的傳代不正確。培養(yǎng)基的儲藏條件不符合要求。

菌種一般傳5代，從菌種保存中心獲得的冷凍干燥菌種為第0代算起，即總傳代次數(shù)為5代（從省所購買的斜面已經(jīng)是第二代）。有些檢驗(yàn)人員不知道這個常識，也經(jīng)常會發(fā)生錯誤。另外菌種傳代應(yīng)有詳細(xì)的記錄（來源、時間、數(shù)量）。此外，溶液的澄清度（即濁度）檢查用目視比色法時，和可見異物檢查用燈檢法時，其比色背景及操作不當(dāng)。（六）穩(wěn)定性考察中的問題

穩(wěn)定性考察留樣數(shù)量不足；穩(wěn)定性考察的環(huán)境條件不符合要求；穩(wěn)定性考察的項(xiàng)目不足，未按藥典的穩(wěn)定性指導(dǎo)原則進(jìn)行。（七）留樣

留樣時應(yīng)注意以下問題：每批成品藥均應(yīng)有留樣。制劑為市售包裝，原料藥可模擬包裝。成品藥留樣數(shù)量為全檢量的兩倍；物料應(yīng)至少足夠進(jìn)行一次全項(xiàng)檢驗(yàn)。成品按注冊批準(zhǔn)的存儲條件存儲，放置至有效期后一年；物料按規(guī)定條件存儲。留樣記錄必須及時填寫，應(yīng)有每年至少一次的目視檢驗(yàn)記錄。留樣的調(diào)用、使用均應(yīng)經(jīng)公司質(zhì)量授權(quán)人（或企業(yè)質(zhì)量負(fù)責(zé)人）批準(zhǔn)。新版GMP討論——“生產(chǎn)廠房（車間）布局設(shè)置”我們習(xí)慣上將GMP分為軟件和硬件兩大部分。其中，硬件是藥品生產(chǎn)的根本條件。它一般指廠房、生產(chǎn)環(huán)境和設(shè)備。

“設(shè)計是整個工程的靈魂”。

藥品生產(chǎn)廠房設(shè)計的原則就是依據(jù)GMP的規(guī)定要求，確定科學(xué)的布局、合理的生產(chǎn)場所。而這里的“GMP規(guī)定要求”，就是要防止污染和交叉污染，避免差錯和混淆的發(fā)生。

藥品生產(chǎn)廠房（車間）的設(shè)計需要主要考慮以下幾個方面：

一、廠房（車間）位置選擇

新版GMP對藥企廠址環(huán)境的要求的總原則是環(huán)境無污染；區(qū)間不妨礙（第38～41條）。

廠址宜盡可能選在周圍環(huán)境較潔凈或綠化較好的地區(qū)。

不過，經(jīng)多年的GMP實(shí)踐證明，室外大氣塵濃度對潔凈室潔凈度影響并不明顯，只不過室外空氣含塵量太高對過濾器的壽命有影響，需要對潔凈室的維護(hù)高度重視。

對于多劑型藥企廠房整體布局，宜根據(jù)藥品微生物限度要求，以將無菌制劑車間布置在主導(dǎo)風(fēng)向的最上風(fēng)側(cè)為最佳排序。

在同一廠區(qū)內(nèi)，生產(chǎn)、行政、生活區(qū)應(yīng)盡量形成獨(dú)立小區(qū)，確?；ゲ环恋K。

二、主要功能區(qū)

WHO的GMP對藥廠廠房平面分以下幾個區(qū)：

生產(chǎn)區(qū)：直接從事藥品生產(chǎn)的區(qū)域，有潔凈度（或控制潔凈）的要求。

質(zhì)量控制區(qū)：設(shè)有實(shí)驗(yàn)室、檢定室等，有些有相應(yīng)的潔凈度要求。

貯存區(qū)：存放各種物料和產(chǎn)品。有一定的溫濕度和潔凈度要求，特別是高活性物料、精麻毒品、有誤用危險的藥物及需防火防爆物料的特殊存放要求。

稱量區(qū)（也可設(shè)在貯存區(qū)內(nèi)）：對生產(chǎn)用原（輔）料的稱量，有一定潔凈度要求或塵埃控制要求。

WHO的GMP對“稱量區(qū)”特別單列，我個人理解是有必要的。我國新版GMP第52條也明確了“制劑的原輔料稱量通常應(yīng)當(dāng)在專門設(shè)計的稱量室內(nèi)進(jìn)行”。

若省去稱量室，則會導(dǎo)致出現(xiàn)“人為差錯”的機(jī)率大增。因?yàn)檫@樣就只能在配料崗位稱量，使剩余的原輔料就近存放，稍有疏忽就會釀成差錯。

輔助區(qū)：包括更衣、存衣、洗衣、盥洗、休息、維修和動物房。除動物房和二更、洗衣外，一般無潔凈要求。

我國新版GMP對藥廠廠房平面明確分為生產(chǎn)區(qū)、倉儲區(qū)、質(zhì)量控制區(qū)和輔助區(qū)。

生產(chǎn)區(qū)中含貯存區(qū)（不同于倉庫）、稱量室、包裝區(qū)、中間控制區(qū)。

倉儲區(qū)中有按具體貯藏條件、不同物料（原輔料及內(nèi)外包材等）和產(chǎn)品（中間產(chǎn)品、待驗(yàn)產(chǎn)品、可放行產(chǎn)品、不合格產(chǎn)品、退貨產(chǎn)口、回收產(chǎn)品、再加工產(chǎn)品等）設(shè)置的各種倉庫（區(qū)）。其中還含有物料取樣室。

質(zhì)量控制區(qū)中有各種實(shí)驗(yàn)室、儀器室外，還包含實(shí)驗(yàn)動物房。

輔助區(qū)包括更衣、存衣、洗衣、盥洗、休息、維修等。

三、廠房（車間）室內(nèi)布局

藥廠生產(chǎn)廠房（車間）室內(nèi)布局遵循“人流物流協(xié)調(diào)；工藝流程協(xié)調(diào)；潔凈級別協(xié)調(diào)”，這個制藥車間通用性“三協(xié)調(diào)”原則即可。流通路徑要做到“順流不逆”、人流物流分開，不交叉和不折回，路徑越短越好。

藥廠生產(chǎn)廠房（車間）布局設(shè)置的“同心圓原則”具有普遍適用性，它是工藝流程的具體安排或流通路徑的邏輯延伸。目的就是為了有效防止污染和混淆。

即潔凈級別要求高的操作間放在內(nèi)核的中央?yún)^(qū)域，即操作間潔凈級別按照由高（如A級）到低，從里向外呈圓形擴(kuò)散。這個核心被輔助區(qū)域所包圍，對輔助區(qū)也要有所控制（如緩沖通道、清洗間等）。最后的外部區(qū)域?yàn)檗k公室等其他控制要求較低的房間。

另外，對于無菌產(chǎn)品而言，理想的無菌生產(chǎn)線和操作間的布局應(yīng)使投入生產(chǎn)的原材料、輔助材料由區(qū)域的一端進(jìn)入，而使產(chǎn)出的成品由區(qū)域另一端輸出。生產(chǎn)操作人員則可以由產(chǎn)品生產(chǎn)流程路徑的一側(cè)進(jìn)入，并由另一側(cè)退出。但這種直線生產(chǎn)線的設(shè)計方法在某些情況下是難以實(shí)現(xiàn)，此時可以考慮采用L形或U形生產(chǎn)線布局的設(shè)計方式。

四、新版GMP對藥品生產(chǎn)廠房（車間）著重強(qiáng)調(diào)的幾個方面

新版GMP對所有藥品生產(chǎn)廠房（車間）的平面布局主要強(qiáng)調(diào)了以下幾個方面：

㈠在平面布置上：

⑴各功能區(qū)域設(shè)置應(yīng)密切關(guān)注工藝和潔凈要求（第46條），面積適宜且布局合理（第40條）；

廠房、設(shè)施、設(shè)備的設(shè)計時要考慮品種或劑型之間的交叉污染問題。藥品的特性決定了其制備過程的要求，而制備過程的要求決定硬件的設(shè)計。要結(jié)合產(chǎn)品特性，例如是否易揮發(fā)、是否容易有異味、是否容易造成交叉污染（顆粒、水分等）做評估，確保不會帶來交錯污染，對產(chǎn)品質(zhì)量帶來風(fēng)險。

⑵中間控制區(qū)的潔凈級別應(yīng)與車間的潔凈級別一致且特別要防止其對潔凈區(qū)造成污染（第56條）。

“中間控制區(qū)”就是中控室。主要做中間產(chǎn)品檢驗(yàn)的。一般情況下車間都會設(shè)個中控室的（有些是將中間產(chǎn)品傳出檢驗(yàn)的），因?yàn)橹虚g品檢驗(yàn)會用到一些試劑，所以應(yīng)特別注意不要對藥品帶來質(zhì)量風(fēng)險。

⑶倉庫面積和空間必須與“產(chǎn)、銷”配套（第57條）。即能保證原輔包材、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品；待驗(yàn)、合格、不合格、退貨或召回各類物料和產(chǎn)品有序的存放。

⑷特殊物料（高活性的物料/產(chǎn)品）及印刷包裝材料應(yīng)當(dāng)貯存于“安全的區(qū)域”（第59條）。

我個人理解，這里需要的是“物理隔離”設(shè)施。

⑸對物料和成品的“接收、發(fā)放和發(fā)運(yùn)區(qū)域”要配置有相應(yīng)輔助設(shè)施（第60條）。

如，倉庫要設(shè)“外包清理間”，以對到貨物料在進(jìn)入倉儲區(qū)前進(jìn)行必要的外包裝清潔，宜有排風(fēng)，對倉儲區(qū)保持負(fù)壓；成品發(fā)運(yùn)門口要有可滿足遮擋運(yùn)輸車的雨棚，以保護(hù)產(chǎn)品免受外界天氣（如雨、雪）的影響。物料發(fā)放可視具體情況處理。

⑹不合格、退貨或召回的物料或產(chǎn)品要有物理隔離設(shè)施（第61條）。

在98版GMP第41條就有物料或產(chǎn)品定點(diǎn)放置的規(guī)定，現(xiàn)在新版GMP要求新倉庫設(shè)計時就要做到這點(diǎn)。首先,應(yīng)保證隔離區(qū)域內(nèi)的物料或產(chǎn)品不會與合格區(qū)域內(nèi)的物料或產(chǎn)品混淆，區(qū)域內(nèi)物料或產(chǎn)品不會被隨意使用，隔離區(qū)是有效的（不放置在隔離區(qū)的待驗(yàn)物料可以貼待驗(yàn)證,與合格物料以示區(qū)別）。

新版GMP還指出“如果采用其他方法替代物理隔離，則該方法應(yīng)當(dāng)具有同等的安全性”。

⑺物料取樣宜單獨(dú)設(shè)區(qū)，其潔凈度級別與生產(chǎn)要求一致。有些情況下，也可在其他區(qū)域（如車間）或采用其他方式（如取樣車）取樣。特別注意無菌藥品取樣室應(yīng)有相應(yīng)的人凈、物凈設(shè)施（第62條）。

對于無菌制劑而言，取樣間或取樣操作不宜在生產(chǎn)區(qū)。因?yàn)樾掳鍳MP一個原則是保證進(jìn)入B級區(qū)或C級區(qū)的所有物品都是無菌的。原輔料未經(jīng)檢驗(yàn)直接進(jìn)入該區(qū)違背此原則，是有風(fēng)險的。

采用帶百級取樣車取代取樣室的做法，對于無菌制劑是絕對不可以的，必須在原料庫設(shè)置取樣間。因?yàn)閷τ跓o菌制劑生產(chǎn)所用的原料藥，不經(jīng)過人凈、物凈直接進(jìn)入A級區(qū)，不但污染了A級區(qū)，還對在A級區(qū)的操作及被取樣產(chǎn)品帶來染菌的風(fēng)險。

⑻實(shí)驗(yàn)室的設(shè)計應(yīng)當(dāng)確保其適用于預(yù)定的用途，……，應(yīng)當(dāng)有足夠的區(qū)域用于樣品處置、留樣和穩(wěn)定性考察樣品的存放以及記錄的保存（第64條）。

要根據(jù)企業(yè)的規(guī)模，產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)和檢測的項(xiàng)目，檢品的總量等進(jìn)行檢驗(yàn)室的規(guī)劃和設(shè)計。藥品檢驗(yàn)室一般包括理化檢驗(yàn)室、儀器分析室、微生物檢驗(yàn)室、高溫試驗(yàn)室、留樣觀察室、包裝材料檢驗(yàn)室、儀器標(biāo)化室、潔具清洗室、試劑存放間、辦公室、記錄整理室和資料室等。

其中，儀器分析室包括普通儀器和精密儀器室；微生物檢驗(yàn)室包括微生物限度檢查室、無菌檢查室、陽性對照間、效價檢測室、準(zhǔn)備室和洗衣房；理化檢驗(yàn)室包括樣品前處理，標(biāo)準(zhǔn)溶液配制和標(biāo)化；試劑存放間包括普通試劑和特殊試劑存放；留樣觀察室包括常溫留樣和陰涼存放。

另外，要考慮空調(diào)、通風(fēng)、電氣、給排水、消防設(shè)施、防護(hù)設(shè)施、試驗(yàn)臺和試驗(yàn)柜等。

其中，值得注意的是微生物檢測室的配套設(shè)施，例如，洗衣設(shè)施，因?yàn)榘凑誈MP的要求在C級(原來的萬級)背景下的著裝須在同等條件下清潔和整理，而這樣的背景下又不鼓勵設(shè)置地漏，那么排水就會成為一個問題，這個問題經(jīng)常被忽略；再如傳遞窗內(nèi)消毒的設(shè)施也常常被忽略，安裝紫外燈或者其他方法，一定要事先考慮。另外，像理化實(shí)驗(yàn)室的排水管的材質(zhì)、孔徑、連接方式，儀器分析室的溫濕度控制方法，實(shí)驗(yàn)臺、試劑柜的耐高溫、耐腐蝕、通風(fēng)等也要統(tǒng)籌考慮。

⑼B級潔凈區(qū)的設(shè)計應(yīng)當(dāng)能夠使管理或監(jiān)控人員從外部觀察到內(nèi)部的操作（附錄1第27條）。

這是98版GMP未強(qiáng)調(diào)過的，我個人理解這可能是為了便于從區(qū)外能觀察，和及時發(fā)現(xiàn)區(qū)內(nèi)的問題。

㈡在區(qū)域劃分上：

⑴要綜合考慮藥品的特性、工藝和預(yù)定用途等因素，確定廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備多產(chǎn)品共用的可行性（第46條－①）。

高致敏性藥品（如青霉素類）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制備而成的藥品）等特殊性質(zhì)的藥品，必須采用專用和獨(dú)立的廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備（第46條－②）。

β-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類藥品、性激素類避孕藥品必須使用專用設(shè)施（如獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng)）和設(shè)備，并與其他藥品生產(chǎn)區(qū)嚴(yán)格分開（第46條－③）

在廠房、設(shè)施、設(shè)備的設(shè)計時要考慮品種或劑型之間的交叉污染問題。藥品的特性決定了其制備過程的要求，而制備過程的要求決定硬件的設(shè)計。

比如廠房的共用可行性評估：

藥品特性-青霉素類等高致敏藥品必須使用獨(dú)立的廠房和設(shè)施，分裝室應(yīng)保持相對負(fù)壓，排至室外的廢氣應(yīng)經(jīng)凈化處理并符合要求，排風(fēng)口應(yīng)遠(yuǎn)離其他空氣凈化系統(tǒng)的進(jìn)風(fēng)口；β-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類藥品必須使用專用設(shè)備和獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng)，并與其他藥品生產(chǎn)區(qū)域嚴(yán)格分開。

避孕藥品的生產(chǎn)廠房應(yīng)與其他藥品生產(chǎn)廠房分開并裝專門的空氣凈化系統(tǒng)。生產(chǎn)激素類、抗腫瘤類化學(xué)藥品應(yīng)避免與其他藥品使用同一設(shè)備和空氣凈化系統(tǒng)；不可避免時，應(yīng)采用有效的防護(hù)措施和必要的驗(yàn)證。放射性藥品的生產(chǎn)、包裝和儲存應(yīng)使用專門的、安全的設(shè)備，生產(chǎn)區(qū)排出的空氣不應(yīng)循環(huán)使用，排氣中應(yīng)避免含有放射性微粒，要符合國家關(guān)于輻射防護(hù)的要求與規(guī)定。

生產(chǎn)用菌毒種與非生產(chǎn)用菌種、生產(chǎn)用細(xì)胞與非生產(chǎn)用細(xì)胞、強(qiáng)毒性與弱毒、死毒與活毒、脫毒前與脫毒后的制品和活疫苗、人血制品、預(yù)防制品等的加工或灌裝，不得同時在同一生產(chǎn)廠房內(nèi)進(jìn)行，其貯存要嚴(yán)格分開。不同種類的活疫苗的處理及灌裝應(yīng)彼此分開。強(qiáng)毒微生物及芽孢菌制品的區(qū)域與相鄰區(qū)域應(yīng)保持相對負(fù)壓，并有獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng)。

中藥材的前處理、提取、濃縮以及動物臟器、組織的洗滌或處理等生產(chǎn)操作，必須與其制劑生產(chǎn)嚴(yán)格分開。中藥材的蒸、炒、煅等炮制操作應(yīng)有良好的通風(fēng)、除煙、除塵、降溫設(shè)施。篩選、切片、粉碎等操作應(yīng)有有效的除塵、排風(fēng)設(shè)施。

外用藥與腔道用藥是否可以用一條線，需經(jīng)過科學(xué)評估，并與上級藥監(jiān)部門的藥品認(rèn)證中心有關(guān)人員進(jìn)行認(rèn)真探討和溝通。

⑵質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室應(yīng)與與生產(chǎn)區(qū)分開。不同用途的實(shí)驗(yàn)室，如生物檢定、微生物和放射性同位素室宜彼此分開（第63條）。

⑶實(shí)驗(yàn)動物房應(yīng)設(shè)置于最小風(fēng)頻上風(fēng)向，必須遠(yuǎn)離其他區(qū)域，嚴(yán)格分開（第67條）。

⑷盥洗室必須通過緩沖室與生產(chǎn)區(qū)和倉儲區(qū)相連（第69條）。

⑸維修間應(yīng)當(dāng)遠(yuǎn)離生產(chǎn)區(qū)。如只能在生產(chǎn)區(qū)內(nèi)，應(yīng)有壓差和氣流隔阻（第70條）。

⑹中藥標(biāo)本室應(yīng)當(dāng)與生產(chǎn)區(qū)分開（附錄5第16條）。

㈢在防止交叉污染上：

⑴廠房、設(shè)施的設(shè)計和安裝應(yīng)當(dāng)能夠有效防止昆蟲或其它動物進(jìn)入。必要時配置滅蚊燈、紗窗、紗門、擋鼠板等（第46條）。

⑵生產(chǎn)、貯存和質(zhì)量控制區(qū)不應(yīng)當(dāng)作為非本區(qū)工作人員的直接通道（第44條）。

即在廠房設(shè)計中，要考慮“人流”的合理性，對廠房人流要有控制的措施，必要時要有門禁設(shè)計。

⑶藥品生產(chǎn)廠房不得用于生產(chǎn)對藥品質(zhì)量有不利影響的非藥用產(chǎn)品（第46條－⑥）。

食品與藥品欲共用同一條生產(chǎn)線時，一定要有充分的數(shù)據(jù)證明產(chǎn)品之間不存在任何交叉污染的可能，因?yàn)閺陌踩钥紤]，食品的安全性應(yīng)該要求更高。保健品不可與藥品共線（是藥三分毒）。

⑷生產(chǎn)區(qū)和貯存區(qū)的空間和面積大小，應(yīng)以確保設(shè)備、物料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品有序地定位、存放為度（第47條）。

⑸藥品包裝的廠房或區(qū)域應(yīng)按操作順序合理設(shè)計和布局，如同一區(qū)域內(nèi)有數(shù)條包裝線，應(yīng)當(dāng)有隔離措施。有效的隔離措施首先應(yīng)能有效防止人員的穿越（第54條）。

⑹要有平面上設(shè)置的，妥善保存不合格的物料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品的隔離區(qū)（第131條）。我個人理解，應(yīng)是物理隔離（是不能輕易拿到的）。比如，至少應(yīng)弄個一定高度的柵欄圍起來，上鎖。

⑺宜在分隔的區(qū)域內(nèi)生產(chǎn)不同品種的藥品（第197條－①）；不得在同一生產(chǎn)操作間同時進(jìn)行不同品種和規(guī)格藥品的生產(chǎn)操作，除非沒有發(fā)生混淆或交叉污染的可能（第188條）。

即，能分區(qū)先分區(qū)，不能分區(qū)則采用階段性生產(chǎn)方式（第197條－②），對于沒有發(fā)生混淆或交叉污染的可能性的確認(rèn)，應(yīng)有驗(yàn)證。

最典型的是配料,滅菌.都是多個設(shè)備在一個生產(chǎn)場所.而生產(chǎn)是連續(xù)的,如果一定要執(zhí)行一個生產(chǎn)現(xiàn)場不能同時有兩個批,意味著中間必須停較長的時間.

新GMP在生產(chǎn)管理這一章強(qiáng)調(diào),在分隔的區(qū)域生產(chǎn)不同品種的藥品,主要是講對不同品種.采用階段性生產(chǎn)方式，也是為了防止不同品種的交叉污染。對于同品種不同的批強(qiáng)調(diào)的是清場。對清場而言,清場的對象不一定是一個房間,可以是一個房間的某一個區(qū)(當(dāng)然應(yīng)該有比較顯著的分區(qū)標(biāo)識及相應(yīng)的管理措施)。

“階段性生產(chǎn)方式”用于區(qū)別連續(xù)性生產(chǎn)，生產(chǎn)過程中需要有停頓的時間，批與批之間，不同的產(chǎn)品之間，這樣的話可防止產(chǎn)品的交叉污染的發(fā)生。

當(dāng)然，設(shè)備表面殘留物以及操作人員工作服有可能不受控制地釋放塵埃、氣體、蒸汽、噴濺物或生物體，從而導(dǎo)致偶發(fā)性的交叉污染，所以空氣凈化不是唯一條件，還應(yīng)當(dāng)重視各種表面的清潔和消毒。

⑻無菌藥品生產(chǎn)的人員、設(shè)備和物料應(yīng)通過氣鎖間進(jìn)入潔凈區(qū)……（附錄1第5條）。

WHO的GMP對氣鎖間（也譯為“氣閘室”）的定義是“指具有兩扇門的密封空間，設(shè)置于兩個或幾個房間之間，例如不同潔凈級別的房間。其目的是在有人需要出入這些房間時，氣閘可把各房間之間的氣流加以控制。氣鎖間就分別按人用及物用設(shè)計使用”。

新版GMP對氣鎖間的定義是“設(shè)置于兩個或數(shù)個房間之間（如不同潔凈度級別的房間之間）的具有兩扇或多扇門的隔離空間。設(shè)置氣鎖間的目的是在人員或物料出入時，對氣流進(jìn)行控制。氣鎖間有人員氣鎖間和物料氣鎖間”。

可見，氣鎖間是一間門可聯(lián)鎖不能同時開啟的房間。

⑼高污染風(fēng)險的操作宜在隔離操作器中完成?！瓱o菌生產(chǎn)的隔離操作器所處的環(huán)境至少應(yīng)為D級潔凈區(qū)（附錄1第14條）。

⑽無菌生產(chǎn)的A/B級潔凈區(qū)內(nèi)禁止設(shè)置水池和地漏（附錄1第29條）。

⑾軋蓋會產(chǎn)生大量微粒，應(yīng)當(dāng)設(shè)置單獨(dú)的軋蓋區(qū)域并設(shè)置適當(dāng)?shù)某轱L(fēng)裝置。不單獨(dú)設(shè)置軋蓋區(qū)域的，應(yīng)當(dāng)能夠證明軋蓋操作對產(chǎn)品質(zhì)量沒有不利影響（附錄1第35條）。新版GMP討論——“清場”清場是一項(xiàng)每家制藥企業(yè)在藥品生產(chǎn)時必做的工作。但真正搞徹底搞明白的人，我不知道有多少？以下是我的一些觀點(diǎn)，望大家能參與討論。一、與“清場”有關(guān)的法規(guī)條款：98版GMP第73條：“每批藥品的每一生產(chǎn)階段完成后必須由生產(chǎn)操作人員清場。清場記錄內(nèi)容包括：工序、品名、生產(chǎn)批號、清場日期、檢查項(xiàng)目及結(jié)果、清場負(fù)責(zé)人及復(fù)查人（未明確為QA）簽名。清場記錄納入批生產(chǎn)記錄”。新版GMP第194條：“每次生產(chǎn)結(jié)束后應(yīng)當(dāng)進(jìn)行清場，確保設(shè)備和工作場所沒有遺留與本次生產(chǎn)有關(guān)的物料、產(chǎn)品和文件。下次生產(chǎn)開始前，應(yīng)當(dāng)對前次清場情況進(jìn)行確認(rèn)。”本條為98版完善條款。明確提出每次生產(chǎn)結(jié)束后的清場要求、內(nèi)容，以及再次生產(chǎn)前對上次清場情況的確認(rèn)。新版GMP第201條：“每批藥品的每一生產(chǎn)階段完成后必須由生產(chǎn)操作人員清場，并填寫清場記錄。清場記錄內(nèi)容包括：操作間編號、產(chǎn)品名稱、批號、生產(chǎn)工序、清場日期、檢查項(xiàng)目及結(jié)果、清場負(fù)責(zé)人及復(fù)核人簽名。清場記錄應(yīng)當(dāng)納入批生產(chǎn)記錄?！北緱l為98版完善條款。與舊版GMP基本相同，只對清場記錄增加了“操作間編號”的內(nèi)容。進(jìn)一步明確了每一生產(chǎn)階段結(jié)束，必須清場；由操作者負(fù)責(zé)并填寫記錄；清場記錄內(nèi)容為：操作間編號、品名、批號、工序、清場日期、清場檢查項(xiàng)目/結(jié)果、清場負(fù)責(zé)人、清場復(fù)核人（未明確為QA）；清場記錄納入批生產(chǎn)記錄。新版GMP第203條：“包裝開始前應(yīng)當(dāng)進(jìn)行檢查，確保工作場所、包裝生產(chǎn)線、印刷機(jī)及其他設(shè)備已處于清潔或待用狀態(tài)，無上批遺留的產(chǎn)品、文件或與本批產(chǎn)品包裝無關(guān)的物料。檢查結(jié)果應(yīng)當(dāng)有記錄?！北緱l為新增條款。包裝前檢查內(nèi)容包括：場所、包裝線、印刷機(jī)用其他設(shè)備均已處于已清待用關(guān)態(tài)；無閑雜物品：包裝現(xiàn)場已無上批遺留的產(chǎn)品、文件和與本批產(chǎn)品包裝無關(guān)物料。包裝前的檢查結(jié)果有記錄。二、“清場”的時間問題從98版GMP第73條、新版GMP第194條和第201條可以看出：生產(chǎn)工序的清場要在生產(chǎn)結(jié)束后進(jìn)行。而在新版GMP第203條中：雖對包裝工序只強(qiáng)調(diào)了包裝前的檢查，但這個檢查也是建立在前一批包裝結(jié)束后進(jìn)行了清場基礎(chǔ)上的，不能理解為不用清場。清場結(jié)束后應(yīng)掛上“已清場”標(biāo)示（我個人認(rèn)為也可以是清場記錄副本）且非授權(quán)人不得再進(jìn)入。清場結(jié)束至操作開始這段時間不可太長。這個時間間隔需經(jīng)過驗(yàn)證來確定。三、“清場”的人員問題我個人認(rèn)為，清場完全不同于“大掃除”。尤其是無菌制劑，應(yīng)該由有豐富生產(chǎn)經(jīng)歷且經(jīng)專門培訓(xùn)并考核合格的人員方可被授權(quán)進(jìn)行清場及清場檢查，清場并非參與人員越多越好。有關(guān)部門可授權(quán)工段長進(jìn)行培訓(xùn)和考核，培訓(xùn)考試合格者才有進(jìn)行的清場資格，才有進(jìn)行清場檢查和發(fā)放清場合格證的權(quán)力。潔凈區(qū)清場及清場檢查不得由同一人擔(dān)任。質(zhì)保部有關(guān)人員應(yīng)定期參加清場，以評價清場的有效性。實(shí)際執(zhí)行中可采用由中控人員定期與車間內(nèi)的清場檢查人員共同進(jìn)行清場檢查的形式。以上操作適用于無菌制劑。人是藥品及藥品生產(chǎn)環(huán)境最大的污染源。在無菌藥品生產(chǎn)中，潔凈級別越高的生產(chǎn)區(qū)，進(jìn)入的人員越少越好。所以，其清場檢查由本區(qū)中控人員負(fù)責(zé)，發(fā)放清場合格證為妥，未必一定要派一個QA進(jìn)入潔凈區(qū)進(jìn)行清場檢查。若為非無菌制劑，可以由QA進(jìn)行清場檢查，發(fā)放清場合格證。四、“清場”的工作內(nèi)容㈠清除：清除下一操作無關(guān)的文件、器具、產(chǎn)品（包括成品、半成品、樣品或廢品）、包裝材料等剩余物料。㈡清潔：按規(guī)定要求用不同的工藝用水清洗、擦拭。包括現(xiàn)場的地面、墻面、設(shè)備表面、容器、生產(chǎn)工具表面等等。㈢消毒（滅菌）：對需要用消毒液消毒的設(shè)備、器具等進(jìn)行消毒。無菌制劑生產(chǎn)中需要滅菌的按規(guī)定滅菌。五、“清場”的程序由授權(quán)清場人員負(fù)責(zé)依據(jù)清場SOP進(jìn)行清場，由清場檢查人員進(jìn)行獨(dú)立的復(fù)查。清場人員及清場檢查人員均需在相應(yīng)清場清單上簽名。若清場過程中發(fā)現(xiàn)了任何不應(yīng)出現(xiàn)的產(chǎn)品或包裝材料等，必須立即移走，同時書面報告生產(chǎn)經(jīng)理和質(zhì)保部。這些報告可為內(nèi)部審計提供資料。六、“清場”的檢查無菌制劑的清場檢查，清場合格證發(fā)放由本區(qū)中控人員負(fù)責(zé)；非無菌制劑由QA進(jìn)行清場檢查，發(fā)放清場合格證。清場檢查包括生產(chǎn)（或包裝）前對上次清場結(jié)果的操作前清場確認(rèn)和本批生產(chǎn)（或包裝）完成后的清場檢查。操作前清場確認(rèn)（也可叫檢查）上批的清場情況，是否有上次操作后的遺留物料和上次清場合格證等（應(yīng)有生產(chǎn)前準(zhǔn)備的檢查記錄）；清場檢查是檢查本次操作完成后的清場結(jié)果，不能遺留本次操作的物料等，并出具本次清場合格證（應(yīng)有清場記錄）。也因此操作記錄中會有上次清場合格證的副本和本操作清場合格證正本。清場有效期一般為三天（需驗(yàn)證確定），當(dāng)?shù)谌扉_始生產(chǎn)時是不需清場的；但當(dāng)?shù)谌毂竟ば蛏形瓷a(chǎn)，則第四天生產(chǎn)前需要重新清場，而且批記錄里還應(yīng)附上新的清場合格證。七、清場記錄如何納入批記錄—關(guān)于“清場合格證”的思考清場完成由現(xiàn)場QA或經(jīng)授權(quán)的中控人員發(fā)放清場合格證。

清場合格證正本附入本批生產(chǎn)記錄，為工序生產(chǎn)結(jié)束清場憑證；副本放現(xiàn)場，附入下批次本工序批生產(chǎn)記錄，作為準(zhǔn)予生產(chǎn)憑據(jù)。清場記錄作為輔助記錄按時間順序另存檔備查。98版和2010版GMP中沒有一個地方提到有清場合格證。清場合格證都是因?yàn)?6年、2003年GMP實(shí)施指南中都有清場合格證正副本的樣張，好多企業(yè)都受這個的影響。清場合格證可能純屬“中國特色”的產(chǎn)物，而2010版的GMP采用的是歐盟的GMP內(nèi)容，我認(rèn)為應(yīng)當(dāng)跳出原來的圈子。有清場記錄即可，為了照顧實(shí)際使用，可采用清場記錄的副本，作為證明操作間已清場的標(biāo)識。

不論清場記錄還是合格證，檢查確認(rèn)必須有QA或中控人員確認(rèn)，即起到清場合格的作用。這樣其實(shí)就可以了。八、關(guān)于“大清場與小清場”前幾年，在國內(nèi)內(nèi)制藥行業(yè)里有“大清場”和“小清場”的提法。按照英文原文：MAJORCLEANING，MINORCLEANING，較準(zhǔn)確的定義是徹底清場和簡單清場。同產(chǎn)品簡單清場，若干批后即使不換產(chǎn)品也需徹底清場，另外有不合格品產(chǎn)生時，也需要徹底清場。特別提醒：清場效果的驗(yàn)證一般是針對徹底清場，因?yàn)轵?yàn)證的目的是保證上一產(chǎn)品對下一產(chǎn)品的殘留在允許的范圍內(nèi)。首先，大輸液、針劑等直接進(jìn)入血液的特殊制劑，不存在大小清場問題，每批產(chǎn)品都要徹底清場（即大清場）。在非無菌制劑生產(chǎn)中，簡單清場（即小清場）只在同一種產(chǎn)品生產(chǎn)過程中進(jìn)行，也沒有必要把廠房全部沖洗、清潔一遍，而徹底清場（即大清場）就是進(jìn)行徹底的清場。我個人認(rèn)為普通制劑企業(yè)還是應(yīng)該區(qū)分大小清場，避免不必要的浪費(fèi)。大多非無菌制劑生產(chǎn)企業(yè)同品種、不同批號生產(chǎn)一周以內(nèi)，每日小清場。換品種或同品種不同批號連續(xù)生產(chǎn)一周后、停產(chǎn)三天以上要大清場。注：前幾天看到群里有同行探討“大清場與小清場”的問題，今天不太忙，就“清場”這個話題談了自已的看法。其中有兩個問題需同行明示：⑴“清場合格證”是否必須有？在國外制藥行業(yè)里是否也存在這個東東？⑵無菌菌制劑清查檢查（包括清場合格證的發(fā)放）是否必須是QA人員（該文中“無菌制劑清場檢查和發(fā)放合格證的人員”的觀點(diǎn)，采納鄧海根老師的觀點(diǎn)）？“細(xì)節(jié)是魔鬼！”有許多細(xì)節(jié)問題我搞不明白，望大家能積極參與探討。沒有爭論就沒有進(jìn)步！新版GMP討論——“關(guān)鍵”“關(guān)鍵”一詞,在新版GMP中屬于常見詞匯之一。如關(guān)鍵人員、關(guān)鍵物料、關(guān)鍵設(shè)施、關(guān)鍵設(shè)備、關(guān)鍵工藝參數(shù)、關(guān)鍵偏差等等。

針對以上這些“關(guān)鍵”，本人想談?wù)勛砸训乃伎己徒庾x（均為一家之言）。

一、關(guān)鍵人員

關(guān)鍵人員：新版GMP第三章機(jī)構(gòu)與人員的第二節(jié)第二十條中特別指出“關(guān)鍵人員至少應(yīng)包括企業(yè)負(fù)責(zé)人、生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人和質(zhì)量受權(quán)人”。以上人員的變更要到藥監(jiān)部門備案同意才行。

當(dāng)然在企業(yè)內(nèi)部，關(guān)鍵人員也涵蓋各部門及崗位上的主要責(zé)任人。

關(guān)鍵人員必須是公司全職人員，要簽訂有勞動合同。新版GMP除“企業(yè)負(fù)責(zé)人”外，從學(xué)歷、技術(shù)職稱、工作經(jīng)驗(yàn)方面對其他關(guān)鍵人員的資格要有明確要求；從GMP文件上要對關(guān)鍵人員的職責(zé)要做出明確規(guī)定。

新版GMP首次明確企業(yè)負(fù)責(zé)人是藥品質(zhì)量的主要負(fù)責(zé)人，而且對學(xué)歷、職稱、制藥工作經(jīng)驗(yàn)等均無要求，充分體現(xiàn)了中國特色。這與歐盟（EU）、藥品監(jiān)察檢查合作計劃（PIC/S）和世界衛(wèi)生級織（WHO）等組織未將企業(yè)負(fù)責(zé)人作為關(guān)鍵人員有所區(qū)別，這也符合我國具體國情。目的是盡可能避免企業(yè)負(fù)責(zé)人既不按相關(guān)法律辦事，又采取各種手段和方式借口逃避法律責(zé)任。

另外，新版GMP第二百三十七條還特別強(qiáng)調(diào)，關(guān)鍵人員，尤其是質(zhì)量受權(quán)人，應(yīng)當(dāng)了解持續(xù)穩(wěn)定性考察的結(jié)果。二、關(guān)鍵物料

關(guān)鍵的物料：是指其質(zhì)量出了問題，整批產(chǎn)品的質(zhì)量就會出問題的物料（如制劑生產(chǎn)中所用的原料藥，對制劑產(chǎn)品質(zhì)量有重大影響的輔料）。

哪些物料屬于關(guān)鍵物料，應(yīng)該是在產(chǎn)品研發(fā)過程中確定了的。

我分析認(rèn)為，關(guān)鍵物料也就是GMP中所說的主要物料。公司應(yīng)當(dāng)有一個針對物料供應(yīng)商的評估體系。新版GMP中除了要求企業(yè)應(yīng)當(dāng)對所有物料供應(yīng)商建立質(zhì)量檔案（第二百六十五條）外，還特別在第二百六十三條強(qiáng)調(diào)了“質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)與主要物料供應(yīng)商簽訂質(zhì)量協(xié)議，在協(xié)議中應(yīng)當(dāng)明確雙方所承擔(dān)的質(zhì)量責(zé)任”。

由于第二百六十五條是在第二百六十三條之后，因此可以這么理解：企業(yè)必須與主要（關(guān)鍵）物料供應(yīng)商（有合格供應(yīng)商以及備用供應(yīng)商）簽訂質(zhì)量協(xié)議，當(dāng)然這些主要（關(guān)鍵）物料的每家供應(yīng)商的檔案中必須包括質(zhì)量協(xié)議了。而不是與所有的物料供應(yīng)商都必須簽訂質(zhì)量協(xié)議（當(dāng)然企業(yè)與所有的物料供應(yīng)商都簽訂質(zhì)量協(xié)議是最好的）。

在新版GMP第二百六十四條中強(qiáng)調(diào)了“質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)定期對物料供應(yīng)商進(jìn)行評估或現(xiàn)場質(zhì)量審計，回顧分析物料質(zhì)量檢驗(yàn)結(jié)果、質(zhì)量投訴和不合格處理記錄。如物料出現(xiàn)質(zhì)量問題或生產(chǎn)條件、工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)方法等可能影響質(zhì)量的關(guān)鍵因素發(fā)生重大改變時，還應(yīng)當(dāng)盡快進(jìn)行相關(guān)的現(xiàn)場質(zhì)量審計”。

這里明確了“關(guān)鍵因素改變”，是指物料生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)條件、生產(chǎn)工藝、物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)方法發(fā)生改變。

最后強(qiáng)調(diào)一點(diǎn)，如果一個關(guān)鍵物料的供應(yīng)商不是該原料生產(chǎn)者(例如是經(jīng)營單位),那么該關(guān)鍵原料生產(chǎn)者的名稱和地址應(yīng)該被知曉，以便于追溯。三、關(guān)鍵設(shè)施

藥品生產(chǎn)中涉及的設(shè)施主要有：空氣凈化系統(tǒng)、制水系統(tǒng)、防塵捕塵設(shè)施、洗滌與衛(wèi)生設(shè)施、防昆蟲和動物進(jìn)入的設(shè)施、電器設(shè)施、安全設(shè)施、防靜電、震動、潮濕或其他外界影響的設(shè)施，這些設(shè)施會直接或間接影響藥品質(zhì)量。關(guān)鍵設(shè)施：是指與能夠直接影響藥品質(zhì)量的設(shè)施。

制藥生產(chǎn)中最關(guān)鍵的設(shè)施是潔凈設(shè)施（空氣凈化系統(tǒng)）和制水設(shè)施（工藝制水系統(tǒng)）。

新版GMP第四十八條對關(guān)鍵的潔凈設(shè)施的設(shè)計原則進(jìn)行了調(diào)整。潔凈等級分級采用了WHO分級方式，標(biāo)準(zhǔn)采用ISO14644標(biāo)準(zhǔn)；規(guī)定不同潔凈等級之間的直接壓差不低于10pa。對潔凈區(qū)域的溫濕度，不再設(shè)定具體的數(shù)值要求。只是說“必要時，相同潔凈度級別的不同功能區(qū)域（操作間）之間也應(yīng)當(dāng)保持適當(dāng)?shù)膲翰钐荻取?，即只要有壓差就可以了?/p>

新版GMP取消了捕塵設(shè)施的硬性規(guī)定（見新版GMP第五十三條）。

在空氣凈化系統(tǒng)中，更換送回風(fēng)管、高效過濾器；改變空調(diào)箱風(fēng)量；改變凈化區(qū)域或面積；改變溫濕度控制設(shè)施。必要時均應(yīng)經(jīng)藥監(jiān)部門備案同意或進(jìn)行必要的告知。

在工藝用水系統(tǒng)中，改變工藝用水制備、儲存設(shè)施；改變儲罐和輸送管道的材質(zhì)；改變分配管路。必要時均應(yīng)經(jīng)藥監(jiān)部門備案同意。

所有可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的公用設(shè)施（即：水、蒸汽、氣體、壓縮空氣和加熱、通風(fēng)及凈化空調(diào)）都應(yīng)當(dāng)被確認(rèn)，并進(jìn)行適當(dāng)監(jiān)測，超出限度時應(yīng)采取措施。應(yīng)當(dāng)有這些設(shè)施系統(tǒng)的圖紙。

四、關(guān)鍵設(shè)備

關(guān)鍵設(shè)備：是指所有可能對藥品質(zhì)量產(chǎn)生直接影響的設(shè)備。

對于確保中間體/中間產(chǎn)品或藥品質(zhì)量的控制、稱量、測量、監(jiān)測和檢驗(yàn)的關(guān)鍵設(shè)備，應(yīng)當(dāng)按照書面程序和已制訂的頻率進(jìn)行校驗(yàn)。

對關(guān)鍵儀器的校驗(yàn)必須恰當(dāng)，而且能夠防止那些對微小缺陷所進(jìn)行的不必要的調(diào)查，通常情況下，這種微小缺陷不會影響產(chǎn)品質(zhì)量，而這種多余的調(diào)查也沒有太大價值。

很多企業(yè)會出現(xiàn)這樣的錯誤：即將所有檢驗(yàn)設(shè)備都?xì)w類為關(guān)鍵設(shè)備。對每一個設(shè)備都進(jìn)行審核以評估若是損壞或讀數(shù)錯誤會對產(chǎn)品質(zhì)量造成怎樣影響。

其實(shí)，我個人以為可以按照以下標(biāo)準(zhǔn)對檢驗(yàn)設(shè)備（儀器）進(jìn)行分類：

關(guān)鍵檢測設(shè)備：用于對質(zhì)量造成直接影響的關(guān)鍵CPP（關(guān)鍵工藝參數(shù)）或CQA（關(guān)鍵質(zhì)量屬性）控制的檢測設(shè)備，

一般檢測設(shè)備：用于對質(zhì)量造成間接影響或?qū)|(zhì)量沒有影響的檢測設(shè)備。

著重對關(guān)鍵檢驗(yàn)設(shè)備進(jìn)行非常嚴(yán)格的控制，且不能與藥物生產(chǎn)現(xiàn)場中所大量使用的其他儀器相混淆。新版GMP第八章文件管理中，第三節(jié)工藝規(guī)程（一百七十條（二）-2）上提到的“關(guān)鍵設(shè)備”，與在第五章設(shè)備第四節(jié)使用和清潔(第八十二條)中提到的“主要生產(chǎn)和檢驗(yàn)設(shè)備”都應(yīng)當(dāng)有明確的操作規(guī)程（如清洗、組裝、校準(zhǔn)、滅菌等）。

關(guān)鍵設(shè)備與主要設(shè)備區(qū)分的原則我認(rèn)為是這樣的：關(guān)鍵設(shè)備與產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)，主要設(shè)備與金額相關(guān)。主要設(shè)備包括關(guān)鍵設(shè)備。

在新版GMP第二十四條（三）中，特別指出了確保關(guān)鍵設(shè)備經(jīng)過確認(rèn)是生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人和質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人的共同的職責(zé)。

現(xiàn)將關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備列表如下：序號劑型關(guān)鍵設(shè)備1最終滅菌小容量注射劑潔凈區(qū)域內(nèi)洗瓶、配制、灌封設(shè)備。2最終滅菌大容量注射劑潔凈區(qū)域內(nèi)洗瓶、稀配、膜塞精洗、灌裝、壓塞設(shè)備。3凍干粉針劑、除菌過濾小容量注射劑潔凈區(qū)域內(nèi)配料、除菌過濾、灌裝、壓塞、凍干設(shè)備無菌粉針分裝潔凈區(qū)域內(nèi)混合、分裝、加塞設(shè)備4口服固體制劑潔凈區(qū)域內(nèi)制粒、干燥、總混、壓片、包衣、膠囊填充、顆粒分裝、內(nèi)包設(shè)備5軟膠囊劑潔凈區(qū)域內(nèi)配料、制丸、揀丸、內(nèi)包設(shè)備6口服液體制劑、外用液體制劑、半固體制劑潔凈區(qū)域內(nèi)配料、灌封設(shè)備7滴眼劑、滴耳劑、滴鼻劑潔凈區(qū)域內(nèi)配料、灌封設(shè)備8生化制品潔凈區(qū)域內(nèi)純化、分篩過篩、配液、灌裝、凍干、加塞、內(nèi)包設(shè)備9生物制品潔凈區(qū)域內(nèi)洗瓶、細(xì)胞培養(yǎng)、發(fā)酵、分離純化、超濾、配液、灌裝、分裝、凍