再生障礙性貧血診斷和治療

（需要注意的問題）2009-9-191888年Ehrlich首先報道，1904年Chauffard命名01再障仍屬于難治性血液病（1/3治療效果差）04再障是一種骨髓衰竭綜合征02獲得性再障的發(fā)病機制仍未完全闡明03背景西方國家發(fā)病率約為2/106，亞洲高2-3倍（注意發(fā)病率與患病率差別）

國內(nèi)資料7.4/106（急再障1.3/106，慢再障6.1/106）

國際差別，國內(nèi)地域性差別（種族、外因）

性別分布：多數(shù)認為男>女），也有認為男女大致相等

年齡分布：西方認為是老年病，亞洲青壯年為多評論：多為上世紀70-80年代資料。診斷標準、調(diào)查方法、樣本人群的大小等對調(diào)查數(shù)據(jù)可靠性都有影響，我省無流行病學資料，但較為常見12流行病學再障的基礎

病因?qū)W

發(fā)病機制

流行病學獲得性再障按有無病因分為原發(fā)性和繼發(fā)性01既往資料認為原發(fā)性和繼發(fā)性者各約50%？02繼發(fā)性病因的認識和再認識03—以苯和氯霉素為代表（歷史性評估的可信性？）04—特異質(zhì)反應（少見且難以證實）05—骨髓毒性物質(zhì)的直接和持續(xù)作用（常規(guī)放化療？）06—日益增多的毒性物質(zhì)暴露和環(huán)境污染（發(fā)病率？）07病因?qū)W造血干細胞異常（種子學說）量的減少，質(zhì)的異常01造血誘導微環(huán)境異常（土壤學說）證據(jù)？02免疫異常（蟲子學說）細胞免疫，體液免疫？03遺傳學背景04究竟哪一種機制發(fā)揮主要作用（主要矛盾）？05發(fā)病機制在各種體外細胞培養(yǎng)體系長期啟始細胞培養(yǎng)（LTC-IC）中以及FCM

分析CD34+，患者造血干/祖細胞都明顯減少，約為正常的110%

CD34+細胞對細胞因子反應性實驗，未得出統(tǒng)一結論

在某些先天性造血障礙綜合征病例中（DKC，SBDS），發(fā)現(xiàn)端粒

酶修復或保護基因缺陷可能是獲得性再障的危險因素

在去T細胞培養(yǎng)體系中，患者造血干/祖細胞表現(xiàn)近乎正常的集落形

成能力，加入T細胞后，增殖受到抑制評論：獲得性再障HSC數(shù)量和質(zhì)量都有異常表現(xiàn)，但究其原因，外在因素的影響較原發(fā)性損害的可能更大0102造血干/祖細胞異常學說01再障患者的多數(shù)造血正調(diào)節(jié)因子的水平升高

allo-HSCT大劑量預處理（HD-CTX），部分患者造血恢復

免疫抑制治療，多數(shù)患者有效02評論：獲得性再障患者的造血微環(huán)境沒有證據(jù)確鑿的缺陷，目前而論，在發(fā)病機制中可能不占重要地位造血微環(huán)境異常學說免疫異常學說

越來越多實驗證據(jù)表明，再障患者存在T細胞的異?；罨⒁种圃煅?/p>

—CD4/CD8倒置

—T細胞活化的標記（早期和晚期活化標記）

—Th1/Th2漂移，Th1細胞因子（主要是IFN-

）增多

—CD8+CD28–

寡克隆擴增

—去T細胞培養(yǎng)體系中，再障患者造血細胞集落增加

—造血負調(diào)節(jié)因子（IFN-

、TNF-)誘導CD34+細胞Fas依賴性凋亡

—

CD4+CD25+FOXP3+調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）降低

—T細胞的T-bet轉(zhuǎn)錄因子升高

—T細胞免疫球蛋白粘蛋白基-3（TIM-3）表達升高

—

抗原呈遞樹突狀細胞的異常（pDC1

）

免疫抑制治療對大部分患者有效評論：獲得性再障患者的T細胞異?；罨?，作為效應細胞對骨髓造血干/祖細胞造成免疫損傷，再障的主要機制獲得性再障有否？

HLA-DR2（HLA-DRB1*1501）過表達，抗原提呈異常？

細胞因子基因多態(tài)性與免疫反應亢進（TNF2促進子、IFN-編碼基因）

多數(shù)患者有調(diào)節(jié)Th1偏移的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子-Tbet的過表達

多數(shù)患者穿孔素和SAP蛋白（抑制IFN-產(chǎn)生）水平降低（基因背景）評論：多為初步研究，再障發(fā)病可能有遺傳背景，但種族間差異較大，尚未形成共識0102遺傳學背景01臨床分型02臨床治療再障的臨床臨床分型遺傳病因1發(fā)病2病情3

先天性

獲得性

原發(fā)性

繼發(fā)性

急性型

慢性型

非重型再障

重型再障

極重型再障1、原發(fā)性和繼發(fā)性的確切比例？2、急性和慢性發(fā)病的時間界限？3、國內(nèi)外分型：SAA1=AAA;SAA2=NSAASAA臨床分型遺傳病因1發(fā)病2病情3

先天性

獲得性

原發(fā)性

繼發(fā)性

急性型

慢性型

非重型再障

重型再障

極重型再障1、原發(fā)性和繼發(fā)性的確切比例？2、急性和慢性發(fā)病的時間界限？3、國內(nèi)外分型：SAA1=AAA;SAA2=NSAASAA4、輕型和中型再障可一并劃歸非重型再障臨床分型重型再障（Camitta）極重型再障（Bacigalupo）BM增生度<25%或25～50%伴<30%殘余造血細胞并符合下列血象改變BM同重型再障，外周血象的標準如下ANC<0.5109/L網(wǎng)紅<20x109/LPlt計數(shù)<20109/LANC<0.2109/L網(wǎng)紅<20x109/LPlt計數(shù)<20109/L?診斷的直觀性?周血全血細胞減少，網(wǎng)紅降低?骨髓穿刺增生減低，小粒少，油滴多，恒有巨核減少或缺如?骨髓活檢造血面積減少?無病態(tài)造血或僅有輕度紅系異常（10%）典型再障（大部分診斷無困難）臨床診斷1?Hb100g/L2?Plt50×109/L3?ANC1.5×109/L4對不能滿足上述條件者，宜隨訪觀察至少符合下列2項可考慮再障：臨床診斷?與MDS以外其他骨髓衰竭綜合征的鑒別?與低增生性MDS的鑒別?細致全面的骨髓造血功能評估CBA不典型再障診斷中應注意的問題臨床診斷?多部位穿刺，應包括胸骨1?小粒成分的分析2?骨髓活檢的必要性3?動態(tài)骨髓觀察4?ECT骨髓掃描5細致全面的骨髓造血功能評估臨床診斷?細胞遺傳學分析，尋找克隆性證據(jù)?骨髓幼稚細胞，病態(tài)造血，ALIP，特別注意小/微巨核?本質(zhì)不同，處理原則不同?FCM分析，造血干/祖細胞比例?病情進展，低增生性MDS有可能是向AL轉(zhuǎn)化前的表現(xiàn)與低增生性MDS的鑒別?周血幼稚細胞，包括有核紅鑒別診斷?通常鑒別不困難01?個別ALL發(fā)病酷似再障，血細胞減少及骨髓障礙02?以兒童和青少年為多（1~2%ALL）03?對皮質(zhì)激素敏感04?周血和骨髓檢查注意幼稚細胞，病態(tài)造血不明顯05?骨髓穿刺常有干抽，必須活檢06?短期內(nèi)（數(shù)天~數(shù)月）出現(xiàn)典型ALL表現(xiàn)07?淋巴結、肝或/和脾腫大強烈否定再障的診斷08與急性白血病的鑒別鑒別診斷與大顆粒淋巴白血病的鑒別鑒別診斷

與大顆粒淋巴白血病的鑒別

淋巴增殖性腫瘤（LPN）

分為T細胞和NK細胞亞型?T細胞亞型：老年為主，慢性經(jīng)過，占大多數(shù)（80%以上）

?NK細胞亞型：較年青，急性過程，預后惡劣

血細胞減少（N)，骨髓干抽

淋周血LGL增多：＞0.5（2～20）×109/L

肝或/和脾腫大常見

T亞型：表型:CD3+CD4–CD8+CD57+CD56–

，TCR重排

NK亞型：表型CD2+CD3–CD56+CD57–

，無TCR重排

常伴發(fā)自身免疫?。兗t再障、類風關、SLE、干燥綜合征等）急性造血停滯01慢性溶血史（再障危象）02病前感染（病毒）或可疑藥物史03多數(shù)影響紅系造血，少數(shù)三系受累，酷似急性再障04骨髓可能見到巨原紅05可有肝、脾及淋巴結腫大06短期內(nèi)緩解（1個月±）07回顧性診斷08鑒別診斷?包括FA,DKC,SDS等，以FA最常見1?IBMFS共同特征：早發(fā)BM衰竭：軀體畸形：趨癌性2?占再障10～20%，兒童再障比例高3?50%的IBMFS在16歲以后才明確診斷，提高認識4??的FA無可見發(fā)育異常，易于混淆5?染色體斷裂試驗的意義6FA=Fanconianemia7DKC=Dyskeratosiscongenital8SDS=Shwachmann-Diamondsyndrome9與遲發(fā)型先天骨髓衰竭綜合征鑒別鑒別診斷010203040506與PNH鑒別?關系密切，相互轉(zhuǎn)變?再障轉(zhuǎn)變?yōu)镻NH后，貧血可能改善，Rc升高（溶血）?50%再障有小的PNH克隆?FCM檢查血細胞CD55和CD59（優(yōu)于Ham試驗）?陰性細胞5%?，10%有診斷意義（Neut優(yōu)于RBC）鑒別診斷2?巨幼細胞貧血3?多毛細胞白血病1其他需要鑒別的疾病5?結核分枝桿菌感染4?淋巴瘤伴骨髓纖維化鑒別診斷根據(jù)病情，制定治療方案—支持治療—重型再障的治療—非重型再障的治療診斷明確臨床治療?血液制品（將Hb維持在可接受的水平）1—血小板輸注：預防性10×109/L，發(fā)熱者20×109/L2—血小板同種異體免疫：輸注無效?。ㄈグ字破罚?—欲行HSCT者，避免家庭成員輸血4—照射血制品：對HSCT候選者和ATG治療者，有爭議5?細胞因子應用（不單獨應用?。?—EPO：不主張應用（抗EPO抗體，高血壓）7—G-CSF：無持續(xù)作用，可能有助于判斷療效8—TPO：無充分依據(jù)9支持治療臨床治療?感染的處理01—發(fā)熱患者（T38.5℃）經(jīng)驗性抗感染治療03—對ANC0.2×109/L者可考慮輸注照射粒細胞（有爭議）05—ANC0.2×109/L，預防性抗生素及抗真菌藥02—可考慮加用G-CSF，如無效，一周后停用04?鐵過載：指證和時機（鐵蛋白1000μg/L）06支持治療臨床治療非重型再障的治療＊

單純雄激素治療（6個月評估療效）

雄激素+環(huán)孢素治療（3～

4個月評估療效）

一般耐受良好，療效60～70%

缺乏嚴格大樣本隨機研究＊國外對非重型再障治療更為積極，推薦用ATG造血干細胞移植01免疫抑制治療02重型再障的治療年齡≤40歲（如體能狀態(tài)良好，可延伸至50歲）1有相合同胞供者2非清髓移植預處理，顯示良好效果3計劃行HSCT者，不用IST，避免輸血4干細胞源骨髓優(yōu)于外周血5排斥率5–10%，GVHD25～40%，仍是最大問題6預處理方案的改進7其他干細胞源（非親緣、臍血）8長期生存80～90%9造血干細胞移植免疫抑制治療

不適合HSCT者（重型或輸血依賴性非重型再障）

用免疫抑制治療前，應控制感染

ATG+環(huán)孢素聯(lián)合，優(yōu)于單藥

重型再障6個月時的療效為60～

70%

3～

4年的總生存率為65～

70%

11年有效生存率

為39%

復發(fā)率為30～

40%

有效或無失敗生存率（failure-free

survival）：無復發(fā)、無PNH,MDS,AML或?qū)嶓w瘤發(fā)生的生存免疫抑制治療延長環(huán)孢素（>6個月，1年甚或數(shù)年）可降低復發(fā)，減量應緩慢環(huán)孢素耐藥見于為26～62%患者PNH、MDS/AML或?qū)嶓w瘤11年時發(fā)生率10%、8%和11%（長期隨訪）預防血清病宜用最低劑量激素，以避免股骨頭無菌壞死方案中加入G-CSF（3～4個月）有助于提高中性粒細胞，但并不提高總療效（可能有助于預測治療反應），EPO價值可疑12543首次IST無效，可考慮再次使