彌漫性肺泡出血

（DiffuseAlveolarHemorrhage，DAH)

李裕軍

病例回顧病例一：張××，女，75歲咳嗽血痰、雙肺彌漫病變病例回顧病例一：咯血、呼吸困難、低氧咯血量不多，Hb進(jìn)行性下降，24h內(nèi)超過(guò)20g/L影像學(xué)雙肺彌漫性病變，進(jìn)展較快多肺段支氣管活動(dòng)性滲血：不凝血P-ANCA陽(yáng)性(+)4.6、病原菌（-）

ACNA相關(guān)性血管炎

彌漫性肺泡出血（DAH）病例回顧病例一：氣管插管機(jī)械通氣甲強(qiáng)龍120mgbid血漿置換：4000ml，隔日一次彌漫性肺泡出血（DAH）？彌漫性肺泡出血（DAH）咯血、進(jìn)行性呼吸困難、貧血、胸部影像學(xué)表現(xiàn)為彌漫肺泡浸潤(rùn)或?qū)嵶優(yōu)樘卣鞯呐R床綜合征。定義方芳，王辰。中華醫(yī)學(xué)雜志，2016,96（2）：108-112多種疾?。ù笥?00種）導(dǎo)致的嚴(yán)重并發(fā)癥來(lái)勢(shì)兇險(xiǎn)、危及生命，死亡率約20-50%，50%患者需入住ICU

常導(dǎo)致診斷及治療的延誤ClémentPicard,etal.Respiration2010;80:313–320林玲,等。中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2009,13:424-426病因ANCA相關(guān)性血管炎GPAMPAEGPAGood—Pastum綜合征抗磷脂綜合征結(jié)締組織疾病1類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎SLEEGPA骨髓移植心血管疾病感染CMV細(xì)菌曲霉、PCP藥物引起PTU胺碘酮可卡因骨髓移植MeganL.Krause，etal.ImmunolAllergyClinNAm32(2012)587–600肺血管炎性疾病

-DAH病因88%單中心10年的總結(jié)，23例，男13，女10病因PathakV；KuhnJ；Lung.2015V193N3:375-9血管炎性疾病(61%)ANCA相關(guān)血管炎SLEGoodpasture移植(31%）HSCT-DAHDAHHSCT血管炎性疾病移植？身免疫性疾病相關(guān)的DAHDAH發(fā)病機(jī)制林玲,等。中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2009,13:424-426

1.免疫復(fù)合物沉積于肺泡一毛細(xì)血管基底膜，激活補(bǔ)體致血管活性酶激活、炎癥因子釋放、細(xì)胞損傷、基底膜完整性破壞．紅細(xì)胞進(jìn)人肺泡導(dǎo)致DAH。SLE

2.抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體（ANCA）：可誘導(dǎo)單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞產(chǎn)生活性氧，黏附在內(nèi)皮細(xì)胞上，觸發(fā)一系列免疫級(jí)聯(lián)反應(yīng)，造成細(xì)胞壞死，從而導(dǎo)致血管損傷。ANCA相關(guān)性血管炎

3.抗GBM抗體：直接針對(duì)血管內(nèi)皮Ⅳ型膠原，造成肺泡內(nèi)皮細(xì)胞損傷，紅細(xì)胞漏出至肺泡。Good-Pasture綜合征

造血干細(xì)胞移植(HSCT)-DAH？DAH發(fā)病機(jī)制

1.中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)

2.供者的T淋巴細(xì)胞識(shí)別宿主抗原后被激活，產(chǎn)生IL-2及γ干擾素，激活殺傷性T細(xì)胞、組織及肺泡的單個(gè)核細(xì)胞及巨噬細(xì)胞，分泌IL-1及TNF-α，產(chǎn)生類似GVHD的細(xì)胞因子風(fēng)暴，損傷肺泡及肺血管內(nèi)皮細(xì)胞

莫曉冬，黃曉軍。中華結(jié)核和呼吸雜志，2013，36（3）：216-219炎癥反應(yīng)肺損傷Xiao-DongMo.Respiration.2013V86N6:453-61

1.移植前高劑量化療（CTX)、全身照射的預(yù)處理方案及感染等導(dǎo)致急性肺損傷

2.二甲亞砜(造血干細(xì)胞的冷凍保護(hù)劑)損傷肺泡血管內(nèi)皮3.移植物抗宿主病(GVHD)

DAH病理MeganL.Krause，etal.ImmunolAllergyClinNAm32(2012)587–600彌漫性肺泡出血，噬含鐵血黃素的巨噬細(xì)胞及纖維化DAH病理MeganL.Krause，etal.ImmunolAllergyClinNAm32(2012)587–600癥狀體征：(1)輕者起病隱匿，僅有輕微咳嗽(2)急性起病者表現(xiàn)為呼吸困難、低氧血癥、呼吸衰竭

(3)咯血、貧血：程度具極大可變性，甚至l／3患者可無(wú)咯血表現(xiàn)輔助檢查：(1)缺鐵性貧血，進(jìn)行性加重，24h內(nèi)Hb降低>20g/L，與咯血量不相匹配(2)胸部影像學(xué)：顯示彌漫性雙肺浸潤(rùn)，毛玻璃樣，集中于肺門周圍或兩肺底，支氣管充氣征，動(dòng)態(tài)觀察更具意義

(3)BAL：多個(gè)肺段血性灌洗液和(或)伴出血（靜置不凝），BALF中吞噬含鐵血黃素的肺泡巨噬細(xì)胞

(4)肺病理（開(kāi)胸、胸腔鏡）：至少30％的肺組織存在出血DAH臨床表現(xiàn)ClémentPicard,etal.Respiration2010;80:313–320林玲,等。中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2009,13:424-426莫曉冬，黃曉軍。中華結(jié)核和呼吸雜志，2013，36（3）：216-219影像學(xué)：DAH臨床表現(xiàn)BALF：MeganL.Krause，etal.ImmunolAllergyClinNAm32(2012)587–600KreshnikZejnullahu，JGenInternMed，2016，31(7):812–3臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)急性低氧血癥，氧合指數(shù)<150，需要增加吸氧量或機(jī)械通氣支持(2)胸部影像學(xué)顯示彌漫性雙肺浸潤(rùn)(3)BAL，≥3個(gè)獨(dú)立的肺段顯示逐漸增多的血性灌洗液和(或)伴出血，

48h后BALF中吞噬含鐵血黃素的肺泡巨噬細(xì)胞計(jì)數(shù)增多(>20％)(4)BALF中未分離出明確的細(xì)菌、真菌及病毒(5)糾正凝血異常和(或)循環(huán)負(fù)荷過(guò)高不能改善病情(6)除外心源性肺水腫病理診斷標(biāo)準(zhǔn)：

至少30％的肺組織存在出血，沒(méi)有感染證據(jù)且不能用其他肺部病變來(lái)解釋DAH診斷標(biāo)準(zhǔn)莫曉冬，黃曉軍。中華結(jié)核和呼吸雜志，2013，36（3）：216-219DAH的治療免疫性DAHDAH挽救生命！對(duì)癥治療生命支持呼吸支持

氧療-機(jī)械通氣糾正凝血障礙1.RBC、PLT、血漿、纖維蛋白原2.VitK、重組活化凝血因子VIIa、氨基己酸3.PLT》50*10^9/L4.INR<1.5MeganL.Krause，etal.ImmunolAllergyClinNAm32(2012)587–600非免疫性DAH盡快對(duì)因治療氨基己酸（aminocaproicacid）治療抗纖維蛋白溶解藥阻抑纖溶酶原與纖維蛋白結(jié)合，防止其激活，從而抑制纖維蛋白溶解，高濃度(100mg/L)則直接抑制纖溶酶活力，達(dá)到止血效果初始量：NS100ml+4~6g，靜滴15~30min維持量：1g/hMeganL.Krause，etal.ImmunolAllergyClinNAm32(2012)587–600重組活化凝血因子VIIa作用機(jī)制治療PathakV；KuhnJ；Lung.2015V193N3:375-9靜脈

每次90-180ug/kg，2-4h可重復(fù)肺內(nèi)應(yīng)用-纖支鏡

NS50ml+50ug/kg，左右主支氣管各25ml超說(shuō)明書(shū)

重組活化凝血因子VIIa-明顯改善氧合治療ParkJA；KimBJ；Pediatrics.2015V135N1:e216-20重組活化凝血因子VIIa治療ParkJA；KimBJ；Pediatrics.2015V135N1:e216-20總死亡：2/6=33.3%移植組：2/2=100%，病毒肺炎，膿毒癥休克重組活化凝血因子VIIa治療總死亡：8/23=34.8%移植組：6/7=85.7%PathakV；KuhnJ；Lung.2015V193N3:375-9有創(chuàng)通氣：參考ARDS？治療PCMV肌松劑：PaO2/FiO2﹤150mmHg，短期應(yīng)用肺保護(hù)性通氣策略：小潮氣量VT《7ml/kg，平臺(tái)壓30cmH20,允許性高碳酸血癥（PH>7.2PaCO2﹤80mmHg)高PEEP,>12cmH20俯臥位通氣？

體外膜氧合（ECMO)無(wú)創(chuàng)通氣：不用？PaO2/FiO2﹤100mmHg，考慮應(yīng)用

對(duì)因治療

DAH應(yīng)盡早對(duì)因治療

VS病因復(fù)雜不易早期診斷免疫性疾病，特別是血管炎性疾病

DAH最常見(jiàn)病因MeganL.Krause，etal.ImmunolAllergyClinNAm32(2012)587–600在等待相關(guān)結(jié)果前嚴(yán)重DAH可初始經(jīng)驗(yàn)性治療ClémentPicard,etal.Respiration2010;80:313–320免疫性DAH早期診斷量表ClémentPicard,etal.Respiration2010;80:313–320NicolasdeProst,etal.Lung(2013)191:559–563總分》4分可判定免疫性DAH糖皮質(zhì)激素免疫抑制劑血漿置換利妥昔單抗(Rituximab)治療MeganL.Krause，etal.ImmunolAllergyClinNAm32(2012)587–600ANCA相關(guān)血管炎(AAV)的治療策略誘導(dǎo)緩解長(zhǎng)期保護(hù)腎功能減少?gòu)?fù)發(fā)維持緩解盡快控制炎癥爭(zhēng)取完全緩解治療目標(biāo)減少副作用AAV的治療：誘導(dǎo)緩解MeganL.Krause，etal.ImmunolAllergyClinNAm32(2012)587–600甲強(qiáng)龍：1.沖擊：1g/day，3-5天（1周后可重復(fù)）2.序貫口服強(qiáng)的松1mg/kg/day（最大不超過(guò)80mg/day）3.持續(xù)6個(gè)月CTX:

1.沖擊：1g/次，每月一次，累計(jì)6-8g2.口服，2mg/kg/day，12周

甲強(qiáng)龍+環(huán)磷酰胺（CTX)：緩解率75%AAV的治療：誘導(dǎo)緩解MeganL.Krause，etal.ImmunolAllergyClinNAm32(2012)587–600指征：1.合并抗GBM抗體2.DAH伴呼吸衰竭3.ARF要點(diǎn)：

1.每日或隔日1次，持續(xù)14天2.每次置換血漿總量的1-1.5倍3.過(guò)程中用白蛋白補(bǔ)充容量，結(jié)尾輸注新鮮冰凍血漿血漿置換AAV的治療：誘導(dǎo)緩解MeganL.Krause，etal.ImmunolAllergyClinNAm32(2012)587–600抗CD20分子的特異性單克隆抗體，一般分布在B細(xì)胞表面，但不分布于漿細(xì)胞。誘導(dǎo)B細(xì)胞凋亡，減少相關(guān)抗體的產(chǎn)生緩解病情。RTX+激素VS激素+CTX：緩解率無(wú)差別，副作用更少用法：

1.與激素聯(lián)合2.375mg/m2，每周1次，持續(xù)4周

（4weeklydosesof375mg/m2）利妥昔單抗(Rituximab，RTX，美羅華)誘導(dǎo)緩解期的感染問(wèn)題DAH入住ICU、氣管插管機(jī)械通氣、留置各種導(dǎo)管—耐藥菌感染危險(xiǎn)因素成為住院期間或前3個(gè)月致死的主要原因可有機(jī)會(huì)性感染，類似免疫缺陷？真菌混合感染防治要點(diǎn)激素劑量？個(gè)體化？240mg/天免疫抑制治療不可過(guò)于積極檢測(cè)T細(xì)胞計(jì)數(shù)，CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)預(yù)防治療？ChenM,etal.Medicine2008;87(4):203-209

SuT,etal.JClinRheumatol2009Mar10.Epub激素沖擊劑量越大感染并發(fā)癥越多HBadsha1,Lupus(2002)11,508-513

一項(xiàng)對(duì)SLE激素沖擊的回顧性研究，根據(jù)甲強(qiáng)龍3天累積劑量，分為低劑量組《1.5g，高劑量組3-5g低劑量與高劑量激素沖擊療效相當(dāng)

一項(xiàng)對(duì)SLE激素沖擊的回顧性研究，根據(jù)甲強(qiáng)龍3天累積劑量，分為低劑量組《1.5g，高劑量組3-5gHBadsha1,Lupus(2002)11,508-513FButtgereit,etal.AnnRheumDis2002;61:718-7222002年歐洲對(duì)激素用量定義的專家共識(shí)目的：針對(duì)激素使用廣泛但對(duì)劑量概念的混亂作出規(guī)范10年過(guò)去了：2013年2013+EULAR循證建議：中等至大劑量（每天強(qiáng)的松等效劑量，>7.5mg、《100mg）糖皮質(zhì)激素療法治療風(fēng)濕性疾病激素沖擊的劑量及療程仍缺乏循證依據(jù)HSCT-DAHDAHHSCT感染貫穿始終血象、凝血異常機(jī)制不明高劑量激素不改善預(yù)后預(yù)后差，死亡率70-100%Xiao-DongMo.Respiration.2013V86N6:453-61移植的非感染性并發(fā)癥HSCT-DAH：是否與感染相關(guān)？SoubaniAO；HematolOncolStemCellTher.2010V3N3:143-57ES/DAH/IPSHSCT-DAH：植入綜合癥的一種表現(xiàn)？SoubaniAO；HematolOncolStemC