3 3 3 3 4 4 5 9 一、申請(qǐng)人名稱(chēng)杭州萊和生物技術(shù)有限公司二、申請(qǐng)人住所浙江省杭州市濱江區(qū)西興街道廟后王路425號(hào)1號(hào)樓1-3層、401-406室三、生產(chǎn)地址一、產(chǎn)品概述（一）產(chǎn)品主要組成成分試劑盒包含測(cè)試卡、毛發(fā)處理液，還包含ID卡、一次性滴管、干燥劑。（具體內(nèi)容詳見(jiàn)產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)）說(shuō)明：不同批次試劑中ID卡、測(cè)試卡和毛發(fā)處理液不能夠互換使用，以免產(chǎn)生錯(cuò)誤結(jié)果。（二）產(chǎn)品預(yù)期用途本產(chǎn)品用于體外定性檢測(cè)人體頭發(fā)樣本中最低檢出限為0.2ng/mg的嗎啡或相當(dāng)量的結(jié)構(gòu)類(lèi)似物。用于在有資質(zhì)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)中對(duì)6個(gè)月內(nèi)是否有嗎啡藥物濫用的初篩檢測(cè)。需要進(jìn)一步確認(rèn)及評(píng)價(jià)的樣本應(yīng)采用靈敏度和特異性更高的檢測(cè)方法進(jìn)行。（三）產(chǎn)品包裝規(guī)格卡型：20人份/盒，25人份/盒，40人份/盒，50人份/盒，100人（四）產(chǎn)品檢驗(yàn)原理采用特異性的抗體抗原反應(yīng)及免疫層析分析技術(shù)，通過(guò)抗體競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合特異性抗原和頭發(fā)中可能含有的被檢測(cè)物的原理。試紙條含有被事先固定于膜上測(cè)試區(qū)（MOP）的特異性嗎啡抗原，毛發(fā)處理液中含有抗特異性小鼠抗嗎啡IgG單克隆抗體熒光標(biāo)記物和熒光標(biāo)記兔IgG測(cè)試時(shí)，將待測(cè)樣本用毛發(fā)處理液充分裂解后加入試劑盒加樣孔（S）內(nèi)，隨之在毛細(xì)效應(yīng)下向上層析。如樣本中的藥物濃度低于臨界值或者沒(méi)有待測(cè)藥物時(shí)，熒光標(biāo)記的特異性抗體不能被樣本中的藥物全部結(jié)合，熒光標(biāo)記的抗特異性鼠抗嗎啡IgG單克隆抗體在層析過(guò)程中會(huì)被固定在測(cè)試區(qū)（T）上的特異性抗原結(jié)合，則在測(cè)試區(qū)(T)內(nèi)出現(xiàn)較強(qiáng)的熒光信號(hào)。如樣本中的藥物濃度高于臨界值時(shí)，熒光標(biāo)記的特異性抗體被樣本中的藥物結(jié)合，在測(cè)試區(qū)內(nèi)（T）上的特異性抗原結(jié)合部分或沒(méi)有可以結(jié)合的特異性抗體，則測(cè)試區(qū)內(nèi)（T）出現(xiàn)微弱的熒光信號(hào)或者沒(méi)有熒光信號(hào)。無(wú)論待測(cè)樣本中是否存在待測(cè)藥物，層析過(guò)程都會(huì)將毛發(fā)處理液中的熒光標(biāo)記兔IgG多克隆抗體帶到質(zhì)控區(qū)內(nèi)（C）與山羊抗兔IgG多克隆抗體結(jié)合。通過(guò)干式熒光免疫分析儀讀數(shù)，可檢測(cè)出樣本中是否含有待檢測(cè)藥物。二、臨床前研究概述（一）主要原材料1.主要原材料的選擇本產(chǎn)品的主要原材料包括包被用嗎啡抗原（MOP-BSA）、熒光標(biāo)記嗎啡單克隆抗體、羊抗兔IgG、熒光標(biāo)記兔IgG、硝酸纖維素膜等。主要原材料均為外購(gòu)。申請(qǐng)人對(duì)主要原材料進(jìn)行了供應(yīng)商的選擇，通過(guò)功能性試驗(yàn)，篩選出合格供應(yīng)商，制定了主要原材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)2.企業(yè)參考品的設(shè)置情況申請(qǐng)人設(shè)計(jì)了完整的企業(yè)參考品，包括陽(yáng)性參考品、陰性參考品、重復(fù)性參考品和最低檢出限參考品。企業(yè)參考品由未吸毒人員頭發(fā)、標(biāo)準(zhǔn)品制備而成。陽(yáng)性參考品P1～P3均使用陰性頭發(fā)萃取液作為基質(zhì)，添加相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)品制備而成；陰性參考品N1～N18、N20～N22涵蓋未吸毒人員頭發(fā)及使用陰性頭發(fā)萃取液作為基質(zhì)、添加相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)品制備成的樣本，其中包含易引起使用陰性頭發(fā)萃取液作為基質(zhì)，添加相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)品制備而成；最低檢出限參考品C1～C3均使用陰性頭發(fā)萃取液作為基質(zhì)，添加相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)品制備而成，其中C1為陰性。（二）生產(chǎn)工藝及反應(yīng)體系研究申請(qǐng)人對(duì)試劑盒反應(yīng)體系的研究包括加樣體積的研究、樣本量的研究、萃取時(shí)間的研究、反應(yīng)時(shí)間的研究、毛發(fā)處理液體積的研究、樣本與藥物濫用時(shí)間關(guān)系研究等。通過(guò)功能性試驗(yàn)，最終確定了最佳的反應(yīng)體系。申請(qǐng)人根據(jù)試劑盒中試劑及組件的主要生產(chǎn)工藝的研究結(jié)果，確定了最佳的生產(chǎn)工藝。（三）分析性能評(píng)估本產(chǎn)品分析性能評(píng)估內(nèi)容主要包括：適用的樣本類(lèi)型、與參考方法的比對(duì)、精密度、最低檢出限、分析特異性、高劑量鉤狀效應(yīng)研究等。申請(qǐng)人提交了有效運(yùn)行的質(zhì)量管理體系下生產(chǎn)的三批試劑在適用機(jī)型上的性能評(píng)估資料。在適用的樣本類(lèi)型研究中，申請(qǐng)人對(duì)嗎啡陽(yáng)性頭發(fā)樣本和陰性頭發(fā)樣本進(jìn)行檢測(cè)，通過(guò)與參考方法的檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行比對(duì)，表明頭發(fā)樣本適用于本產(chǎn)品的檢測(cè)。在與參考方法的比對(duì)中，申請(qǐng)人采用三批試劑，對(duì)臨床陰性和陽(yáng)性樣本進(jìn)行檢測(cè)，同時(shí)還檢測(cè)了添加易引起交叉的類(lèi)似物的樣本，結(jié)果與對(duì)比方法的符合率均大于90%，表明申報(bào)試劑檢測(cè)結(jié)果與對(duì)比方法LC-MS/MS的一致性好。精密度研究是通過(guò)使用三批試劑對(duì)企業(yè)陽(yáng)性參考品（P1）、企業(yè)最低檢出限參考品（C1-C3）、企業(yè)陰性參考品（N1、N2、N9、N10）和不同濃度水平臨床樣本，進(jìn)行重復(fù)檢測(cè)，企業(yè)參考品每份樣本重復(fù)檢測(cè)10次，臨床樣本每份重復(fù)檢測(cè)3次，由三位操作者在不同的試驗(yàn)地點(diǎn)用不同批次的試劑分別對(duì)上述樣品進(jìn)行連續(xù)20天的檢測(cè)。結(jié)果表明：本產(chǎn)品的重復(fù)性、再現(xiàn)性滿足CV≤15％的要求。在最低檢出限研究中，申請(qǐng)人采用三批試劑，檢測(cè)陰性頭發(fā)樣本和不同濃度梯度的標(biāo)準(zhǔn)品，包括其他常見(jiàn)結(jié)構(gòu)類(lèi)似物的標(biāo)準(zhǔn)品，分別重復(fù)檢測(cè)20次，將檢測(cè)結(jié)果均為陽(yáng)性的最低濃度定為本產(chǎn)品的最低檢出限，并使用臨床樣本進(jìn)行最低檢出限驗(yàn)證。最終確定該產(chǎn)品檢測(cè)的最低檢出限為0.2ng/mg嗎啡或相當(dāng)量的結(jié)構(gòu)類(lèi)似物。在分析特異性中，申請(qǐng)人采用三批試劑，對(duì)企業(yè)陰性參考品、陽(yáng)性參考品進(jìn)行檢測(cè)，每份樣本檢測(cè)10次，所有結(jié)果均符合要求。在干擾試驗(yàn)中，分別使用陰性和陽(yáng)性頭發(fā)樣本，對(duì)市面上主流的28種洗護(hù)美發(fā)產(chǎn)品、內(nèi)源性物質(zhì)（如：頭皮屑、油脂）的干擾以及36種常見(jiàn)心血管治療藥物、降糖藥、抗生素、抗病毒和解熱鎮(zhèn)痛藥物的干擾進(jìn)行研究。結(jié)果表明：國(guó)內(nèi)常見(jiàn)洗發(fā)美發(fā)用品，如潘婷、海飛絲、蜂花等洗發(fā)乳、護(hù)發(fā)素、發(fā)膠、發(fā)蠟等對(duì)產(chǎn)品檢測(cè)結(jié)果無(wú)影響，魔香彈力素、bedhead彈力素、沙宣彈力素濃度大于3mg/ml時(shí)可能會(huì)導(dǎo)致結(jié)果陽(yáng)性，內(nèi)源性物質(zhì)及常見(jiàn)藥物對(duì)試劑盒的檢測(cè)無(wú)影響。取經(jīng)燙發(fā)、染發(fā)、漂染的陰性和陽(yáng)性頭發(fā)為檢測(cè)樣本進(jìn)行檢測(cè)，與LC-MS/檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行比較，結(jié)果一致。在交叉反應(yīng)研究中，申請(qǐng)人采用三批試劑，對(duì)常見(jiàn)成癮藥物、常見(jiàn)戒毒藥物和結(jié)構(gòu)類(lèi)似物進(jìn)行檢測(cè)。經(jīng)驗(yàn)證本試劑與500ng/mg的甲基安非他明、氯胺酮、偽麻黃堿、苯甲酰愛(ài)康寧、地西泮、苯巴比妥、美沙酮、雷尼替丁、普魯卡因、曲馬多、麻黃堿、加替沙星、四氫大麻酚酸、丁丙諾啡、250ng/mg納洛酮無(wú)交叉。在高劑量鉤狀效應(yīng)研究中，申請(qǐng)人采用三批試劑，對(duì)一系列濃度的嗎啡標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行檢測(cè)，每個(gè)濃度點(diǎn)檢測(cè)3次，結(jié)果表明：直至標(biāo)準(zhǔn)品濃度為1mg/mL，試劑檢測(cè)結(jié)果仍正常，未出現(xiàn)鉤狀效應(yīng)。（四）陽(yáng)性判斷值研究本研究分為陽(yáng)性判斷值建立和驗(yàn)證兩部分。陽(yáng)性判斷值的建立是根據(jù)55例嗎啡陽(yáng)性頭發(fā)樣本、200例陰性頭發(fā)樣本的檢測(cè)結(jié)果，通過(guò)建立ROC曲線，來(lái)確定試劑盒的陽(yáng)性判斷值。然后再使用三批成品試劑盒，檢測(cè)嗎啡陽(yáng)性頭發(fā)樣本和陰性頭發(fā)樣本，經(jīng)驗(yàn)證，萊和試劑檢測(cè)結(jié)果與對(duì)比方法檢測(cè)結(jié)果具有高度一致性，本產(chǎn)品檢測(cè)嗎啡的陽(yáng)性判斷值為0.2ng/mg。（五）穩(wěn)定性研究申請(qǐng)人對(duì)產(chǎn)品的實(shí)時(shí)穩(wěn)定性、運(yùn)輸穩(wěn)定性、開(kāi)封穩(wěn)定性、及樣本穩(wěn)定性進(jìn)行了研究。實(shí)時(shí)穩(wěn)定性：將三批試劑置于規(guī)定儲(chǔ)存條件下放置0、3、6、9、12、18、24、30、31個(gè)月，毛發(fā)處理液保存在2～8℃的條件下，每一時(shí)間節(jié)點(diǎn)使用陰、陽(yáng)性對(duì)照品及陰、陽(yáng)性頭發(fā)樣本，對(duì)試劑盒的性能進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果表明產(chǎn)品測(cè)試卡和ID卡在4～30℃儲(chǔ)存的有效期為24個(gè)月，毛發(fā)處理液在2～8℃存放的有效期為24個(gè)月。此外，申請(qǐng)人對(duì)產(chǎn)品的運(yùn)輸穩(wěn)定性、使用穩(wěn)定性和樣本穩(wěn)定性分別進(jìn)行了研究。結(jié)果顯示，產(chǎn)品的性能均能滿足產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)的聲稱(chēng)。三、臨床評(píng)價(jià)概述申請(qǐng)人在武漢市精神衛(wèi)生中心、桂林市人民醫(yī)院、湖南省腦科醫(yī)院（湖南省第二人民醫(yī)院）共3家機(jī)構(gòu)完成了臨床試驗(yàn)。采用試驗(yàn)體外診斷試劑與液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法（LC-MS/MS）進(jìn)行比較研究試驗(yàn)，確認(rèn)本產(chǎn)品的臨床性能。共納入病例709例，入組人群應(yīng)為疑似藥物濫用人群，同時(shí)納入其他藥物濫用的交叉反應(yīng)病例以及服用常見(jiàn)藥物的潛在干擾病例，樣本類(lèi)型為頭發(fā)。其中，452例陽(yáng)性樣本，257例陰性樣本。試驗(yàn)結(jié)果顯示，試驗(yàn)體外診斷試劑與對(duì)比方法對(duì)于嗎啡檢測(cè)以上結(jié)果顯示兩者檢測(cè)結(jié)果之間具有良好的一致性。綜上所述，申報(bào)產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)資料符合技術(shù)審評(píng)要求。四、產(chǎn)品受益風(fēng)險(xiǎn)判定本產(chǎn)品根據(jù)YY/T0316-2016醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械產(chǎn)品的安全風(fēng)險(xiǎn)分析方式，對(duì)本產(chǎn)品進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析。本產(chǎn)品用于體外定性檢測(cè)人體頭發(fā)樣本中最低檢出限為0.2ng/mg的嗎啡或相當(dāng)量的結(jié)構(gòu)類(lèi)似物，用于嗎啡的初篩檢測(cè)，為臨床提供了一種更多的嗎啡初篩檢測(cè)方法。（二）風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估申請(qǐng)人對(duì)已知危險(xiǎn)（源）進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，按照風(fēng)險(xiǎn)可接受準(zhǔn)則判斷每個(gè)危險(xiǎn)（源）的風(fēng)險(xiǎn)是否達(dá)到可接受水平，對(duì)合理可行降低的風(fēng)險(xiǎn)、不經(jīng)過(guò)風(fēng)險(xiǎn)/收益分析既判定為不可接受的風(fēng)險(xiǎn)采取控制措施，并對(duì)具體措施進(jìn)行實(shí)施驗(yàn)證，同時(shí)重新對(duì)采取措施后的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行估計(jì)，確認(rèn)其風(fēng)險(xiǎn)水平是否可接受。為保證產(chǎn)品使用安全，基于對(duì)主要剩余風(fēng)險(xiǎn)的規(guī)避，需要在產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中提示以下信息：（1）本產(chǎn)品僅用于在有資質(zhì)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)中對(duì)6個(gè)月內(nèi)是否有嗎啡藥物濫用的初篩檢測(cè)。需要進(jìn)一步確認(rèn)及評(píng)價(jià)的樣本應(yīng)采用靈敏度和特異性更高的檢測(cè)方法進(jìn)行。（2）產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中介紹了該產(chǎn)品檢驗(yàn)方法的局限性及使用中的注本申報(bào)項(xiàng)目為境內(nèi)第三類(lèi)體外診斷試劑產(chǎn)品注冊(cè)。申請(qǐng)人的注冊(cè)申報(bào)資料符合現(xiàn)行要求，依據(jù)《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》（國(guó)務(wù)院令第739號(hào)）、《體外診斷試劑注冊(cè)與備案管理辦法》（國(guó)家市場(chǎng)監(jiān)督建議準(zhǔn)予注冊(cè)。附件：產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)【產(chǎn)品名稱(chēng)】【包裝規(guī)格】【預(yù)期用途】嗎啡：屬于阿片類(lèi)生物堿，是鴉片類(lèi)毒品的重要組成部分，其分子式為作用，故在醫(yī)學(xué)上作為麻醉性鎮(zhèn)痛藥，過(guò)量使用會(huì)造成急性中毒，極易產(chǎn)生耐受性毒品進(jìn)入人體后在血脂酶的作用下代謝，進(jìn)入肝臟后進(jìn)一步代謝，有相當(dāng)量的液中的毒品基本代謝干凈，頭發(fā)相比體液分析有更多的優(yōu)點(diǎn)：樣本收集容易，不受【檢驗(yàn)原理】萊和嗎啡頭發(fā)檢測(cè)試劑盒（熒光免疫層析法）采用特異性的抗體抗原反應(yīng)及免疫層析分析技術(shù)，通過(guò)抗體競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合特異性抗原和頭發(fā)中可能含有的被檢測(cè)物的原理。試紙條含有被事先固定于膜上測(cè)試區(qū)（MOP）的特異性嗎啡抗原，毛發(fā)處理液在毛細(xì)效應(yīng)下向上層析。如樣本中的藥物濃度低于臨界值或者沒(méi)有待測(cè)藥物時(shí)，熒光標(biāo)記的特異性抗體不能被樣本中的藥物全部結(jié)合，熒光標(biāo)記的抗特異性鼠抗嗎啡IgG單克隆抗體在層析過(guò)程中會(huì)被固定在測(cè)試區(qū)（試區(qū)(T)內(nèi)出現(xiàn)較強(qiáng)的熒光信號(hào)。如樣本中的藥物濃度高于臨界值時(shí)，熒光標(biāo)記的特論待測(cè)樣本中是否存在待測(cè)藥物，層析過(guò)程都會(huì)將毛發(fā)處理液中的熒光標(biāo)記兔IgG【主要組成成分】吸水紙、塑料片材及其他試紙條支持物；硝酸纖維素膜上包被有合成嗎【儲(chǔ)存條件及有效期】測(cè)試卡于4～30℃避光保存，禁止冷凍，有效期24個(gè)月；毛發(fā)處理液于2～8℃檢測(cè)前先將檢測(cè)試劑、冷藏的毛發(fā)處理液、ID卡和待測(cè)樣本恢復(fù)到室溫【適用儀器】【樣本要求】通風(fēng)、潔凈的環(huán)境中保存，不得和易揮發(fā)的試劑和藥品在同一房間內(nèi)保存，保存時(shí)1.因枕部的頭發(fā)生長(zhǎng)速率變化小，處于生長(zhǎng)期的頭發(fā)多，且較少受到2.所采頭發(fā)平放于清潔紙上，標(biāo)記發(fā)根位置及來(lái)源部位，以便對(duì)檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行3.采集不同人員頭發(fā)時(shí)，應(yīng)當(dāng)分別采集，獨(dú)立包裝，統(tǒng)一編號(hào)，并及時(shí)清理采【檢驗(yàn)方法】使用前請(qǐng)仔細(xì)閱讀本使用說(shuō)明書(shū)以及杭州萊和生物技術(shù)有限公司的干式熒光免2.檢測(cè)前先將檢測(cè)試劑、冷藏的毛發(fā)處理液、ID卡和待測(cè)樣本恢復(fù)到室溫（15-30℃),建議試劑、毛發(fā)處理液恢復(fù)至室溫后開(kāi)封；①標(biāo)準(zhǔn)測(cè)試：試劑卡加樣后立即將插入儀器中，然后點(diǎn)擊“測(cè)試”按鈕，系統(tǒng)自注意：本產(chǎn)品只用于初篩檢測(cè)使用，檢測(cè)結(jié)果不能作為確診依據(jù)，必須使用第二種分析方法以確定結(jié)果，液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法（LC-MS/MS）是目前較好的確認(rèn)【陽(yáng)性判斷值】檢驗(yàn)方法》（SF/ZJD0107025-2018）的描述：非吸毒人群：毛發(fā)中嗎啡的濃度<【檢驗(yàn)結(jié)果的解釋】3.試劑及其組件僅適用于杭州萊和生物技術(shù)有限公司生產(chǎn)的干式熒光免疫分析儀，6.檢測(cè)結(jié)果為陰性不代表被測(cè)者沒(méi)有嗎啡藥物濫用，可能因?yàn)楸粶y(cè)者藥物濫用時(shí)間【檢驗(yàn)方法的局限性】2.本試劑只用于初篩檢測(cè)使用，檢測(cè)結(jié)果不能作為確認(rèn)藥物濫用的依據(jù)。為確保結(jié)5.如被測(cè)者頭發(fā)使用發(fā)膠、啫喱等產(chǎn)品或染發(fā)、燙發(fā)、漂發(fā)，都可能導(dǎo)致出現(xiàn)錯(cuò)誤【產(chǎn)品性能指標(biāo)】3、精密度：使用三批試劑，對(duì)陰、陽(yáng)性及最低檢出限參考陽(yáng)性及最低檢出限參考品和臨床樣本，檢測(cè)結(jié)果均符合伐他汀、阿司匹林、尿激酶、維拉帕米、阿托品、去甲腎上腺素、瑞格列萘、胰島素、格列本脲、阿卡波糖、鹽酸二甲雙胍、羅格列酮、青霉素鈉、螺旋霉素、鏈霉素、頭孢菌素、阿奇霉素、林可霉素、兩性霉素B、放線菌素沙星、無(wú)環(huán)蔦苷、金剛烷胺、左旋咪唑、轉(zhuǎn)移因子、對(duì)乙酰氨基酚、吲哚美辛、布洛芬、美洛昔康、保泰松，這些常見(jiàn)心血管治療藥物、降糖藥、抗生素、抗病毒和國(guó)內(nèi)常見(jiàn)洗發(fā)美發(fā)用品，如潘婷、多芬、海飛絲、蜂花等洗發(fā)乳、護(hù)發(fā)素、發(fā)膠、發(fā)蠟等對(duì)產(chǎn)品檢測(cè)結(jié)果均無(wú)影響。部分品牌的彈力素對(duì)結(jié)果產(chǎn)生影響，如：魔由于頭發(fā)洗、護(hù)、染等品牌太多，無(wú)法一一試驗(yàn)，故不能完全排除所有洗護(hù)用【注意事項(xiàng)】4.產(chǎn)品在使用前請(qǐng)不要開(kāi)封，不