泌尿系統(tǒng)腫瘤治療的進(jìn)展（泌尿上皮癌+前列腺癌）尿路上皮癌：LAB1、5000前列腺癌：5503、5505、5500、5504腎癌：5001、5002、5003、5004、5005、5006、5007、5008主要內(nèi)容尿路上皮癌：5000、LAB1前列腺癌：5503、5505、5500、5504腎癌：5001、5002、5003、5004、5005、5006、5007、5008主要內(nèi)容Atezolizumabas1LTherapyin

Cisplatin-IneligibleLocallyAdvanced/MetastaticUrothelialCarcinoma:IMvigor210Cohort1ArjunVasantBalar,MattD.Galsky,YohannLoriot,NancyAnnDawson,AndreaNecchi,SandySrinivas,RichardWayneJoseph,UlkaN.Vaishampayan,SrikalaS.Sridhar,DavidI.Quinn,AlexandraDrakaki,IgnacioDuran,JonathanE.Rosenberg,ThomasPowles,JeanH.Hoffman-Censits,NaCui,SanjeevMariathasan,AnnChristineThastrom,OyewaleO.Abidoye,DeanF.Bajorin;PerlmutterCancerCenter,NYULangoneMedicalCenter,NewYork,NY;IcahnSchoolofMedicineatMountSinai,NewYork,NY;DepartmentofCancerMedicine,InstitutGustaveRoussy,Paris-SudUniversity,Villejuif,France;LombardiComprehensiveCancerCenter,Washington,DC;FondazioneIRCCSIstitutoNazionaledeiTumori,Milan,Italy;StanfordUniversityMedicalCenter,Stanford,CA;MayoClinic,Jacksonville,FL;KarmanosCancerInstitute,Detroit,MI;PrincessMargaretCancerCentre,Toronto,ON,Canada;UniversityofSouthernCaliforniaNorrisComprehensiveCancerCenter,LosAngeles,CA;WestwoodRheumatology,LosAngeles,CA;HospitalUniversitarioVirgendelRocoí,Seville,Spain;MemorialSloanKetteringCancerCenter,NewYork,NY;BartsCancerInstitute,BartsHealth,andTheRoyalFreeLondonNHSFoundationTrust,London,UnitedKingdom;TheSidneyKimmelCancerCenteratThomasJeffersonUniversity,Philadelphia,PA;Genentech,Inc.,SouthSanFrancisco,CA;Genentech,Inc.,SanMateo,CA;Genentech,Inc.,SanFrancisco,

CAPresentation

#4500IMvigor210Study:Cohort

1Efficacy<br/>OverallSurvival(MedianandLandmark12-Month

OS)Summaryand

Conclusions不能耐受順鉑治療的轉(zhuǎn)移性泌尿上皮癌Atezolizumab一線治療有持久的反應(yīng)率ORR：24%，無(wú)論P(yáng)D-L1表達(dá)高低都可觀察到療效中位隨訪時(shí)間14.4m，

21/28（75%）持續(xù)有效CR：

7%所有病人中位生存14.8mAtezolizumab可耐受，治療相關(guān)3/4級(jí)毒性和因?yàn)锳E終止均比較低Atezolizumab有望成為順鉑不能耐受轉(zhuǎn)移性泌尿上皮癌標(biāo)準(zhǔn)治療，有待更大樣本的研究局晚期或轉(zhuǎn)移性膀胱癌組織學(xué)主要為TCC腫瘤組織接受PD-L1檢測(cè)隊(duì)列1（N=119）一線順鉑排除隊(duì)列2（N=310）經(jīng)鉑治療的mUC隊(duì)列1:ASCO

2015

已報(bào)告Atezolizumab1200mg

IV

q3w直到不能獲益隊(duì)列2入排標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)鉑化療方案治療直至進(jìn)展（對(duì)一線治療無(wú)限制）ECOGPS

0-1CrCI≥30mL/min中位隨訪時(shí)間：17.5個(gè)月（范圍：0.2-21.1+個(gè)月）主要終點(diǎn)：ORR（由中心評(píng)估，根據(jù)RECTST

v1.1）ORR（由觀察組評(píng)估，根據(jù)免疫相關(guān)的RECIST）關(guān)鍵次要終點(diǎn):DOR、PFS、OS、安全性主要探索性終點(diǎn)：標(biāo)記物IMvigor210隊(duì)列2研究-

OS基于IC分層SummaryandConclusions<br/>IMvigor210Study:Cohort

2Atezolizumab第一個(gè)被FDA批準(zhǔn)治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性泌尿上皮癌的PD-L1抑制劑，無(wú)論

PD-L1表達(dá)狀態(tài)，有望成為新的標(biāo)準(zhǔn)治療FDA批準(zhǔn)基于對(duì)曾經(jīng)治療過、預(yù)后差的轉(zhuǎn)移性泌尿上皮癌有較好的臨床反應(yīng)率PD-L1狀態(tài)所有亞組均有療效，但高表達(dá)者更佳長(zhǎng)期隨訪中可發(fā)現(xiàn)新的客觀反應(yīng)及額外CRMaintenanceavelumab+bestsupportivecare(BSC)<br/>versusBSCaloneafterplatinum-basedfirst-line<br/>chemotherapyinadvancedurothelialcarcinoma:<br/>JAVELINBladder100phaseIII

resultsⅢ在進(jìn)展期泌尿上皮癌鉑類為基礎(chǔ)一線化療后，阿維魯單抗維持治療+最佳支持治療對(duì)比單獨(dú)最佳支持治療：JAVELIN

Bladder

100Ⅲ期研究結(jié)果Background2018年泌尿上皮癌在美國(guó)是第六位常見惡性腫瘤，全球每年有20萬(wàn)人死于該病盡管大部分進(jìn)展期泌尿上皮癌經(jīng)過鉑類為基礎(chǔ)的一線化療可以控制（DCR:65%-75%)，但由于化療耐藥，PFS、OS都較短一線化療后，僅有25%-55%的病人接受二線治療由于疾病快速進(jìn)展，二線治療需要進(jìn)一步優(yōu)化Background對(duì)于鉑類為基礎(chǔ)的化療后進(jìn)展的病人，PD-L1/PD-1抑制劑是標(biāo)準(zhǔn)的二線治療，這也包括PD-L1抑制劑阿維魯單抗盡管PD-L1/PD-1抑制劑在泌尿上皮癌治療中顯示了抗腫瘤活性，但是作為二線治療只有一小部分病人取得治愈性獲益對(duì)于那些經(jīng)過鉑類為基礎(chǔ)的一線誘導(dǎo)化療未進(jìn)展的，阿維魯單抗維持治療是一個(gè)很有吸引力的治療策略化療導(dǎo)致的疾病控制給免疫治療提供抗腫瘤活性的時(shí)間在疾病進(jìn)展前給予早期免疫治療可以使更多的病人接受治療JAVELIN

Bladder100studydesign

(NCT02603432)Statistical

designSelectbaseline

characteristicsPatientdispositionatthetimeofanalysisOSintheoverall

populationHR0.7P＜0.015OSinthePD-L1+

populationHR0.56P＜0.01SubgroupanalysisofOS

intheoverall

populationPFSbyindependentradiologyreviewintheoverall

populationPFSbyindependentradiologyreviewinthePD-L1+

populationConfirmedobjective

responseSubsequentanticancer

therapyTreatment-emergentAEs

(anycausality)膿血癥，缺血性中風(fēng)Immune-related

AEsConclusions本研究達(dá)到了主要終點(diǎn)目標(biāo)：與對(duì)照組相比，阿維魯單抗明顯延長(zhǎng)總?cè)巳夯騊D-L1陽(yáng)性人群的OS阿維魯單抗組OS的延長(zhǎng)見于各個(gè)亞組包括順鉑為基礎(chǔ)化療、或卡鉑為基礎(chǔ)化療、或一線誘導(dǎo)化療有反應(yīng)或SD亞組的病人阿維魯單抗作為一線維持治療的安全性與之前的單藥治療研究類似鉑類誘導(dǎo)化療未進(jìn)展的病人，阿維魯單抗一線維持治療為進(jìn)展期泌尿上皮癌提供一個(gè)新的標(biāo)準(zhǔn)治療IMvigor010:PrimaryAnalysisFromaPhaseIIIRandomizedStudyofAdjuvantAtezolizumab<br/>vsObservationinHigh-RiskMuscle-Invasive<br/>Urothelial

Carcinoma5000IMvigor010：一項(xiàng)輔助阿特麗珠單抗對(duì)比觀察在高危肌層侵犯泌尿上皮癌Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究初步分析MIUCandAtezolizumab

Background肌層侵犯泌尿上皮癌和阿特麗珠單抗背景盡管有些治愈性方法，肌層侵犯泌尿上皮癌仍然是一個(gè)致死性疾病根治性手術(shù)±順鉑類為基礎(chǔ)的新輔助化療是標(biāo)準(zhǔn)治療，但是仍沒有1類證件的輔助治療推薦近50%的病人是不能耐受順鉑為基礎(chǔ)的化療的阿特麗珠單抗（抗PD-L1）是一個(gè)單藥可用于治療局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性泌尿上皮癌的免疫檢查點(diǎn)抑制劑我們假設(shè)：根治術(shù)后，阿特麗珠單抗單藥輔助治療可以減低復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)這里，我們呈現(xiàn)的是IMvigor010的初步結(jié)果，該研究是評(píng)估輔助阿特麗珠單抗對(duì)觀察在高危肌層侵犯泌尿上皮癌的獲益情況IMvigor010Study

Design入組標(biāo)準(zhǔn)高危肌層侵犯泌尿上皮癌（膀胱、腎盂、輸尿管）14周內(nèi)行膀胱/腎臟根治術(shù)+淋巴結(jié)清掃ypT2-T4a或ypN+的病人給予新輔助化療pT3-T4a或pN+的病人沒有給予新輔助化療術(shù)后未做過放療或輔助化療如果之前未給予新輔助化療、需要順鉑為基礎(chǔ)的輔助化療但病人拒絕的PS

0-2有組織標(biāo)本供PD-L1檢測(cè)IMvigor010Statistical

DesignPatient

DispositionBaseline

CharacteristicsSafety

SummaryMostCommon

AESIsDFSinITT

PopulationDFSbyPD-L1

StatusDFSbyClinical

SubgroupInterimOSAnalysisinITT

PopulationIMvigor010:

ConclusionsIMvigor010是第一項(xiàng)評(píng)估免疫檢查點(diǎn)抑制劑輔助治療肌層侵犯泌尿上皮癌獲益情況的三期臨床研究阿特麗珠單抗單藥的安全性與之前的研究類似，無(wú)新的需要關(guān)注的安全性問題多發(fā)的AE主要是1-2級(jí)，由于AE中斷治療也有（主要是皮膚和胃腸道相關(guān)的），本研究中，激素的使用率是非常低的該研究未達(dá)到主要終點(diǎn)目標(biāo)（DFS）沒有預(yù)設(shè)亞組（包括PD-L1高表達(dá)組）顯示阿特麗珠單抗帶來(lái)的獲益OS

仍在隨訪中；另外的探索性生物標(biāo)記和亞組分析可望指導(dǎo)設(shè)計(jì)新的臨床研究其他阿特麗珠單抗單藥或聯(lián)合治療轉(zhuǎn)移性、非肌層侵犯的和保留膀胱的泌尿上皮癌的臨床研究正在進(jìn)行中尿路上皮癌：LAB1維持（+）、5000輔助（-）前列腺癌：5503、5505、5500、5504、3500腎癌：5001、5002、5003、5004、5005、5006、5007、5008主要內(nèi)容尿路上皮癌：5000、LAB1前列腺癌：5503、5505、5500、5504、3500腎癌：5001、5002、5003、5004、5005、5006、5007、5008主要內(nèi)容Abstract5503:ResultsofaphaseIItrialofintenseandrogendeprivationtherapypriortoradicalprostatectomyinmenwithhigh-risklocalizedprostate

cancer5503：

高危局限期前列腺癌根治術(shù)前強(qiáng)力激素剝奪治療的Ⅱ期臨床研究結(jié)果LocalizedHigh-RiskProstate

CancerTreatmentParadigmsforHigh-RiskProstate

Cancer新輔助治療因?yàn)榭梢匝娱L(zhǎng)生存，在乳腺癌、直腸癌、膀胱癌和其他腫瘤中新輔助治療成為標(biāo)準(zhǔn)治療可以降期，更有利于手術(shù)可以減少或推遲手術(shù)可以體內(nèi)評(píng)估治療的反應(yīng)Hypothesis假設(shè)應(yīng)用更強(qiáng)的新輔助治療：阿帕魯胺+阿比特龍+亮丙瑞林能夠改善局限期高危前列腺癌的病理反應(yīng)率和生化復(fù)發(fā)率Trial

SchemaConsort

DiagramBaseline

CharacteristicsPSA

OutcomesPathologic

OutcomesTreatment-RelatedAdverseEvents(≥10%

patients)Summary強(qiáng)力的新輔助內(nèi)分泌治療對(duì)高危前列腺癌亞組有一定效果與阿比特龍+亮丙瑞林相比，阿比特龍+阿帕魯胺+亮丙瑞林聯(lián)合并無(wú)優(yōu)勢(shì)PhaseIIrandomizedstudyofAbirateroneacetateplusprednisone(AAP)addedtoADTversusApalutamidealone(APA)versusAPAplusAAPinpatientswithadvancedprostatecancerwith

non-castratetestosteronelevels<br/>(LACOG

0415)5505阿比特龍+強(qiáng)的松+ADT、單藥阿帕魯胺、阿帕魯胺+阿比特龍+強(qiáng)的松治療非去勢(shì)水平進(jìn)展期前列腺癌隨機(jī)Ⅱ期研究Slide

2ADT是去勢(shì)敏感前列腺癌的基礎(chǔ)治療治療相關(guān)的副作用較少，性欲丟失、性功能障礙、超熱、骨質(zhì)疏松癥、肌肉衰弱、體重增加ADT聯(lián)合阿比特龍、恩雜魯胺或阿帕魯胺可以改善進(jìn)展期去勢(shì)敏感前列腺癌的生存第一代抗雄激素單藥治療比去勢(shì)效果差恩雜魯胺單藥在Ⅱ期單臂試驗(yàn)包括進(jìn)展期去勢(shì)敏感前列腺癌病人，在25周時(shí)92.5%PSA減低80%或最大程度降低。Slide

3阿帕魯胺是一個(gè)二代雄激素信號(hào)抑制劑（ASI），能與雄激素結(jié)合域結(jié)合到目前為止，還沒有ASI單藥或和阿比特龍聯(lián)合與去勢(shì)對(duì)進(jìn)展期前列腺癌治療評(píng)估的臨床研究Slide

4我們假設(shè)不進(jìn)行ADT，而以雄激素信號(hào)抑制劑替代，能夠?yàn)檫M(jìn)展期去勢(shì)敏感前列腺癌病人提供高效、低毒治療方法Slide

5N=128前列腺腺癌有ADT適應(yīng)癥N+不適合局部治療生化復(fù)發(fā)PSA≥4ng/mL和PSA倍增時(shí)間＜10月或PSA≥20ng/mL睪酮≥230ng/dL無(wú)癥狀或輕微癥狀PS

0-212個(gè)月內(nèi)未行ADT分層PS評(píng)分

0-1

對(duì)

2；是否有轉(zhuǎn)移主要研究終點(diǎn)25周時(shí)PSA≤2ng/mLSlide

6主要研究終點(diǎn)25周時(shí)PSA

≤

0.2

ng/mL的比例次要研究終點(diǎn)25周時(shí)PSA下降≥50%和下降≥80%從基線到25周，PSA最大下降25周時(shí)，PSA進(jìn)展率25周時(shí)影像學(xué)進(jìn)展睪酮?jiǎng)恿W(xué)由FACT-P評(píng)估生活質(zhì)量研究人群改良ITT（初始和第二終點(diǎn)）：在25周PSA評(píng)估的病人敏感性分析（初始終點(diǎn)）：25周時(shí)丟失PSA資料視為失敗Slide

7Slide

8Slide

9Slide

10Slide

11睪酮Slide

12Slide

13Slide

14Slide

15這是第一個(gè)對(duì)于沒有去勢(shì)的進(jìn)展期去勢(shì)敏感前列腺癌雄激素信號(hào)抑制劑的療效和安全性評(píng)估的隨機(jī)研究研究證實(shí)：

ADT+阿比特龍和阿帕魯胺+阿比特龍對(duì)25周時(shí)PSA下降到≤0.2ng/mL均有較好的效果；而單藥阿帕魯胺卻沒有達(dá)到預(yù)設(shè)的終點(diǎn)。從影像學(xué)看，PSA下降≥80%和≥50%在各組間無(wú)差別三組的毒性譜不同，生活質(zhì)量相似阿帕魯胺單藥組睪酮水平明顯升高，而阿帕魯胺+阿比特龍組睪酮?jiǎng)t明顯下降雄激素信號(hào)抑制劑替代去勢(shì)還是一個(gè)被探索的領(lǐng)域，進(jìn)一步研究不僅需要回答這些問題，而且還要確定哪些病人可以從這種新的策略中獲益ArandomisedphaseIItrialof177Lu-PSMA-617(Lu-PSMA)theranosticversuscabazitaxelinmetastaticcastrationresistantprostatecancer(mCRPC)progressingafterdocetaxel:Initial

results5500镥177-前列腺特異性膜抗原617對(duì)比卡巴他賽治療轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗、多西他賽失敗轉(zhuǎn)移性前列腺癌的一項(xiàng)隨機(jī)Ⅱ期臨床研究初步結(jié)果（澳大利亞和新西蘭泌尿生殖系統(tǒng)和前列腺癌實(shí)驗(yàn)組與澳大利亞前列腺癌基金會(huì)）MetastaticCastrationResistantProstateCancer(mCRPC):<br/>HistoryandCurrentStateofthe

Art轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗前列腺癌：一個(gè)致死性疾病，需要新的治療方法來(lái)改善其預(yù)后延長(zhǎng)生存的治療措施包括多西他賽、阿比特龍、恩雜魯胺、sipuleucel-T和223鐳多西他賽耐藥的轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗前列腺癌：與米托蒽醌和新的二線抗雄激素治療相比，卡巴他賽能夠延長(zhǎng)OS177LU-PSMA(LU-PSMA):可與PSMA結(jié)合的標(biāo)記放射源的小分子可與釋放對(duì)mCRPC有治療作用的β射線在mCRPC的非隨機(jī)試驗(yàn)中證實(shí)了有一定的療效和安全性Ⅱ期研究中，64%的病人PSA下降大于等50%，且毒性較低Aim:todeterminetheactivityandsafety<br

/> ofLu-PSMAvs

cabazitaxelCONSORTDiagramforKeyDetails<br/>in

TheraPSlide

5TheraP

Endpoints主要終點(diǎn)：PSA反應(yīng)率，從基線水平下降至大于等于50%次要終點(diǎn)：PSA

PFS不良事件Results:patient

characteristicsPrimaryendpoint:PSA

≥50%response

(PSA50-RR)Secondaryendpoint:PSA

PFS

(preliminary)Safety:SelectedAdverseEventsbyWorst

GradeStrengthsand

Limitations優(yōu)缺點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)第一個(gè)LU-PSMA隨機(jī)臨床研究積極的與臨床相關(guān)的研究使用18F-PDG和68Ga-PSMA篩選病人主要終點(diǎn)目標(biāo)達(dá)到缺點(diǎn)期待進(jìn)一步隨訪關(guān)鍵次要終點(diǎn)指標(biāo)：影像學(xué)PFS、生活質(zhì)量、PFS/OS非雙盲研究LU-PSMA 卡巴他賽治療前撤回知情同意書PSA50-RR意向人群分析PSA50-RR協(xié)議分析人群1/99（1%） 16/101（16%）65/99（66%）37/101（37%）差29%

P＜0.000165/98（66%）

37/85（44%）差23%

P=0.0016Clinical

interpretation臨床解讀新一類高效低毒的放射性藥物為選擇性高表達(dá)PSMA病人提供了一個(gè)比卡巴他賽更有效的治療方法OS改善情況未確定（Ⅲ期相關(guān)研究將提供）進(jìn)一步：可以開展在早期前列腺癌和/或與其他治療的聯(lián)合的研究Slide

13多西他賽治療進(jìn)展后去勢(shì)抵抗前列腺癌，給予镥-前列腺特異性膜抗原結(jié)合物比卡巴他賽更有效（高PSA50-RR），PSA-PFS也有好的趨勢(shì)，相關(guān)3-4級(jí)AE較低镥-前列腺特異性膜抗原結(jié)合物為去勢(shì)抵抗前列腺癌提供了一個(gè)新的、有前途的治療方法。