ICS11.120.10

CCSC15

T/CI

中國(guó)國(guó)際科技促進(jìn)會(huì)團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)

T/CIXXXX—2023

替沃扎尼的合成方法

SynthesisMethodofTivozanib

2023-XX-XX發(fā)布2023-XX-XX實(shí)施

1

中國(guó)國(guó)際科技促進(jìn)會(huì)發(fā)布

替沃扎尼的合成方法

1范圍

本文件提供了替沃扎尼的合成方法。

本文件適用于替沃扎尼的合成。

2規(guī)范性引用文件

本文件沒(méi)有規(guī)范性引用文件。

3術(shù)語(yǔ)和定義

本文件沒(méi)有需要界定的術(shù)語(yǔ)和定義。

4替沃扎尼的合成路線

4.1替沃扎尼的介紹

Tivozanib，又名AV-951，無(wú)中文名，化學(xué)名為N-｛2-氯-4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯基｝

-N'-(5-甲基-3-異惡唑基)脲，分子式：C22H19ClN4O5。

CH3

O

ClN

H

NNH

OO

MeO

MeON

圖1Tivozanib結(jié)構(gòu)式

1

OO

O

MeOMeOMeO

H3CCClCHHNO

33CH3

MeOMeO

MeONO2

OOCl

MeOMeOMeO

還原鐵CH3縮合劑氯化劑

酸

MeONH2MeONMeON

H

CH3

ClO

NHClN

2H

OHNNH

OO

HClOO

ClMeOOCl

NH2MeO

NH2

MeONMeON

N

O

圖2Tivozanib合成路線

4.23,4-二甲氧基-6-硝基苯乙酮的合成

3,4-二甲氧基-6-硝基苯乙酮為第一步合成產(chǎn)品，主要是以鄰苯二甲醚為起始原料，發(fā)生付克?；?/p>

化反應(yīng)，生成目的產(chǎn)物3,4-二甲氧基苯乙酮，即在路易斯酸無(wú)水三氯化鋁的催化作用下，芳香性化合物

鄰苯二甲醚與乙酰氯發(fā)生的親電子取代反應(yīng)，生成3,4-二甲氧基苯乙酮。然后3,4-二甲氧基苯乙酮在低

溫的條件下，與濃硝酸發(fā)生硝化反應(yīng)，生成3,4-二甲氧基-6-硝基苯乙酮。本反應(yīng)的合成原料廉價(jià)易得，

反應(yīng)條件溫和，收率高，該方法是一種適合工業(yè)化生產(chǎn)的方法。

4.2.1實(shí)驗(yàn)原料與儀器

4.2.1.1實(shí)驗(yàn)原料

3,4-二甲氧基-6-硝基苯乙酮合成過(guò)程中使用的實(shí)驗(yàn)原料應(yīng)符合表1的要求。

表13,4-二甲氧基-6-硝基苯乙酮合成過(guò)程中使用的實(shí)驗(yàn)原料

原料原料生產(chǎn)廠家純度

鄰苯二甲醚薩恩化學(xué)技術(shù)（上海）有限公司AR

無(wú)水AlCl3國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司AR

乙酰氯天津市科密歐化學(xué)試劑有限公司AR

氯仿國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司AR

硝酸國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司AR

冰醋酸國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司AR

原料原料生產(chǎn)廠家純度

濃鹽酸開(kāi)封東大化工有限公司試劑有限公司AR

2

4.2.1.2實(shí)驗(yàn)儀器

3,4-二甲氧基-6-硝基苯乙酮合成過(guò)程中使用的實(shí)驗(yàn)儀器應(yīng)符合表2的要求。

表23,4-二甲氧基-6-硝基苯乙酮合成過(guò)程中使用的實(shí)驗(yàn)儀器

儀器名稱規(guī)格生產(chǎn)廠家

電動(dòng)攪拌100w常州國(guó)華電器有限公司

顯微熔點(diǎn)測(cè)定儀X-5(控溫型)北京泰克儀器有限公司

循環(huán)水真空泵SHZ-D(III)鞏義市英峪予華儀器廠

鼓風(fēng)干燥箱GZX—6246上海博迅實(shí)業(yè)有限公司醫(yī)療設(shè)備

電子天平JY1001上海衡平儀器儀表廠

旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器RE-2000上海亞榮生化儀器廠

4.2.2實(shí)驗(yàn)方法

4.2.2.1合成路線

O

MeOO

MeO

三氯化鋁

CH3

+H3CCCl

MeO

MeO

OO

MeOMeO

CH3CH

+HNO33

MeOMeONO2

圖33,4-二甲氧基-6-硝基苯乙酮的合成路線

4.2.2.2化學(xué)合成過(guò)程

在冰鹽浴條件下，在250ml三口瓶中加入80ml的氯仿，攪拌，加入22.0g無(wú)水三氯化鋁(AlCl3

mw:133.50.16mo1)，0～10℃下滴加10.2g乙酰氯(0.13mo1)和10ml的氯仿的混合溶液，滴完，0～

10℃下滴加13.8g鄰苯二甲醚(C8H10O2mw:138.160.1mo1)和10ml的氯仿混合溶液，滴完后0～10℃

攪拌6h，溫度控制在10℃以下。在500ml燒杯中加入100g冰和10ml鹽酸，攪拌，將上述反應(yīng)液流加

于攪拌的燒杯中，攪拌30min。分出下層有機(jī)相，上層水層用25ml的氯仿萃取兩次，合并有機(jī)相，有

機(jī)相用50ml的水萃取3次，分出有機(jī)相，減壓濃縮有機(jī)相，放入冰箱冷卻析出白色晶體顆粒，抽濾，得

白色晶體顆粒15.13g，mp48～50℃（文獻(xiàn)熔點(diǎn)48～50℃），(C10H1203mw:180.20)收率83%。

0～5℃條件下在500ml三口瓶中加入140ml冰醋酸，攪拌，加入36g的3,4-二甲氧基苯乙酮，溶

清，紅褐色，0～5℃開(kāi)始滴加60ml硝酸，控制溫度0～10℃。滴完攪拌30min,升溫至20～25℃攪拌

30min。在1L燒杯中加入200g冰，攪拌，開(kāi)始緩慢流加上述反應(yīng)液，有黃色固體析出，加完攪拌1h，

抽濾，濾餅烘干，得36.9g淺紅黃色固體化合物，（C10H11NO5，F(xiàn)W225.2）m.p.135～136℃，收率82%。

4.36,7-二甲氧基喹啉酮的合成

3

6,7-二甲氧基喹啉酮為第二步合成產(chǎn)品，主要是以上一步產(chǎn)品3,4-二甲氧基-6-硝基苯乙酮為原料，

在酸性條件下，用還原鐵還原得到2-氨基-4,5-二甲氧基苯乙酮。然后在縮合劑條件下，與甲酸乙酯縮

合反應(yīng)得到目的產(chǎn)物6,7-二甲氧基喹啉酮。關(guān)于硝基化合物的還原的方法很多，如鐵粉或者鋅粉還原，

催化加氫還原，硫氫化鈉還原等，但限于實(shí)驗(yàn)室的條件因素的制約，我們選擇了鐵粉還原的方法合成目

的產(chǎn)物。本反應(yīng)的合成原料廉價(jià)易得，反應(yīng)條件溫和，收率高，該方法是一種適合工業(yè)化生產(chǎn)的方法。

4.3.1實(shí)驗(yàn)原料與儀器

4.3.1.1實(shí)驗(yàn)原料

6,7-二甲氧基喹啉酮合成過(guò)程中使用的實(shí)驗(yàn)原料應(yīng)符合表3的要求。

表36,7-二甲氧基喹啉酮合成過(guò)程中使用的實(shí)驗(yàn)原料

原料原料生產(chǎn)廠家純度

冰醋酸開(kāi)封東大化工有限公司試劑有限公司AR

碳酸鈉國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司AR

還原鐵粉國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司AR

甲醇國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司AR

甲酸乙酯天津市科密歐化學(xué)試劑有限公司AR

二環(huán)己基碳二亞胺淄博富喜爾化學(xué)有限公司AR

濃鹽酸國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司AR

4.3.1.2實(shí)驗(yàn)儀器

6,7-二甲氧基喹啉酮合成過(guò)程中使用的實(shí)驗(yàn)儀器應(yīng)符合表4的要求。

表46,7-二甲氧基喹啉酮合成過(guò)程中使用的實(shí)驗(yàn)儀器

儀器名稱規(guī)格生產(chǎn)廠家

電動(dòng)攪拌100w常州國(guó)華電器有限公司

電子調(diào)溫電熱套98-1-B型天津市泰斯特儀器有限公司

顯微熔點(diǎn)測(cè)定儀X-5控溫型北京泰克儀器有限公司

質(zhì)譜儀WG2ABK-HS美國(guó)Agilent公司

循環(huán)水真空泵SHZD(III)鞏義市英峪予華儀器廠

鼓風(fēng)干燥箱GZX一6246上海博迅實(shí)業(yè)有限公司醫(yī)療設(shè)備

電子天平JY1001上海衡平儀器儀表廠

旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器RE-2000上海亞榮生化儀器廠

4.3.2實(shí)驗(yàn)方法

4.3.2.1合成路線

OO

MeOMeO

CH3CH

+Fe3

MeONO2MeONH2

4

O

O

MeO

CHMeO

3二環(huán)己基碳二亞胺

MeONH+

2MeON

H

圖46,7-二甲氧基喹啉酮的合成路線

4.3.2.2化學(xué)合成過(guò)程

在250ml三口瓶中加入36ml水，7g(0.125mol)還原鐵粉，快速攪拌，加入18ml冰醋酸，測(cè)

PH=3.5～5，升溫,回流1h,緩慢加入5.6g的3,4-二甲氧基-6-硝基苯乙酮，加完攪拌6h，反應(yīng)完

碳酸鈉調(diào)PH=9～10，攪拌30min，趁熱抽濾，抽干，濾液冷卻固體，抽濾，濾餅烘干得黃色固體化合

物7g。（C10H13NO3，F(xiàn)W195.22），m.p.106～108℃（文獻(xiàn)熔點(diǎn)108～109℃），收率96%。

在500ml三口瓶中加入33.7g的2-氨基4,5-二甲氧基苯乙酮，150ml甲醇，攪拌，加入41.2g二環(huán)

己基碳二亞胺，20～25℃攪拌1h。0-10℃滴加85.8g甲酸乙酯，滴完20-25℃攪拌3h。抽濾，濾餅

用水洗。濾餅干燥，得到白色化合物35.2g。m.p.131.4～134.4℃（文獻(xiàn)熔點(diǎn)124～125℃），收率81.5%。

4.44-[(4-氨基-3-氯苯酚)氧基]-6,7-二甲氧基喹啉的合成

4-[(4-氨基-3-氯苯酚)氧基]-6,7-二甲氧基喹啉為第三步合成產(chǎn)品，主要是以上一步產(chǎn)品6,7-二甲

氧基-4-喹啉酮為原料，在氯化劑條件下氯化反應(yīng)得到目的產(chǎn)物4-氯-6,7-二甲氧基喹啉。然后在強(qiáng)堿條

件下，與4-氨基-3-氯苯酚鹽酸鹽縮合加成反應(yīng)得到目的產(chǎn)物4-[(4-氨基-3-氯苯酚)氧基]-6,7-二甲氧

基喹啉。本反應(yīng)的合成原料廉價(jià)易得，反應(yīng)條件溫和，收率高，該方法是一種適合工業(yè)化生產(chǎn)的方法。

4.4.1實(shí)驗(yàn)原料與儀器

4.4.1.1實(shí)驗(yàn)原料

4-[(4-氨基-3-氯苯酚)氧基]-6,7-二甲氧基喹啉合成過(guò)程中使用的實(shí)驗(yàn)原料應(yīng)符合表5的要求。

表54-[(4-氨基-3-氯苯酚)氧基]-6,7-二甲氧基喹啉合成過(guò)程中使用的實(shí)驗(yàn)原料

原料原料生產(chǎn)廠家純度

甲苯國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司AR

三氯氧磷國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司AR

碳酸氫鈉國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司AR

4-氨基-3-氯苯酚鹽酸鹽薩恩化學(xué)技術(shù)（上海）有限公司AR

無(wú)水碳酸鉀國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司AR

甲醇國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司AR

N,N-二甲基甲酰胺國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司AR

4.4.1.2實(shí)驗(yàn)儀器

4-[(4-氨基-3-氯苯酚)氧基]-6,7-二甲氧基喹啉合成過(guò)程中使用的實(shí)驗(yàn)儀器應(yīng)符合表6的要求。

表64-[(4-氨基-3-氯苯酚)氧基]-6,7-二甲氧基喹啉合成過(guò)程中使用的實(shí)驗(yàn)儀器

儀器名稱規(guī)格生產(chǎn)廠家

5

電動(dòng)攪拌100w常州國(guó)華電器有限公司

顯微熔點(diǎn)測(cè)定儀X-5控溫型北京泰克儀器有限公司

電子調(diào)溫電熱套98-1-B型天津市泰斯特儀器有限公司

質(zhì)譜儀WG2ABK-HS美國(guó)Agilent公司

循環(huán)水真空泵SHZ-D(III)鞏義市英峪予華儀器廠

鼓風(fēng)干燥箱GZX-6246上海博迅實(shí)業(yè)有限公司醫(yī)療設(shè)備

電子天平JY1001上海衡平儀器儀表廠

4.4.2實(shí)驗(yàn)方法

4.4.2.1合成路線

OCl

MeOMeO

+PCl3

MeONMeON

H

Cl

NH2

ClOH

O

MeO

MeO

+

HCl

MeONCl

MeON

NH2

圖54-[(4-氨基-3-氯苯酚)氧基]-6,7-二甲氧基喹啉的合成路線

4.4.2.2化學(xué)合成過(guò)程

在250ml的三口瓶中加入100ml甲苯，10.6g(0.052mol)6,7-二甲氧基-4-喹啉酮，15g三氯

化磷，攪拌，升溫回流3h，0～5℃用飽和碳酸氫鈉溶液中和，攪拌0.5h,抽濾，濾餅用100ml水洗,

干燥得灰白色化合物10.4g，收率97%，（C11H11NO3，F(xiàn)W205.21）m.p.131.4～134.4℃（文獻(xiàn)熔點(diǎn)139～

140℃英文文獻(xiàn)熔點(diǎn)為130～131℃）。

在250ml三口瓶中加入60ml的N,N-二甲基甲酰胺，9.9g的4-氨基-3-氯苯酚鹽酸鹽（0.055mol），

攪拌，0～5℃加入14.5g碳酸鉀（0.105mol），20～25℃攪拌0.5h。加8.3g(0.037mol)4-氯-6,7-

二甲氧基喹啉,115℃攪拌5h。降溫至20～25℃加入83ml水和83ml甲醇，攪拌2h，抽濾干燥得化合

物7.9g（C17H15ClN2O3，F(xiàn)W330.77），收率為64.3%，m.p.230～233℃。

4.5Tivozanib的合成

Tivozanib為最終合成產(chǎn)品，主要是3-氨基-5-甲基異惡唑與氯甲酸苯酯縮合，生成5-甲基異惡唑-3-

氨基甲酸苯酯，然后再與上一步產(chǎn)品4-[(4-氨基-3-氯苯酚)氧基]-6,7-二甲氧基喹啉發(fā)生取代反應(yīng)得到

目的產(chǎn)物tivozanib。

4.5.1實(shí)驗(yàn)原料與儀器

6

4.5.1.1實(shí)驗(yàn)原料

Tivozanib合成過(guò)程中使用的實(shí)驗(yàn)原料應(yīng)符合表7的要求。

表7Tivozanib合成過(guò)程中使用的實(shí)驗(yàn)原料

原料原料生產(chǎn)廠家純度

N,N-二甲基甲酰胺國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司AR

3-氨基-5-甲基異惡唑阿拉丁試劑有限公司AR

氯甲酸苯酯薩恩化學(xué)技術(shù)（上海）有限公司AR

甲醇國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司AR

4.5.1.2實(shí)驗(yàn)儀器

Tivozanib合成過(guò)程中使用的實(shí)驗(yàn)儀器應(yīng)符合表8的要求。

表8Tivozanib合成過(guò)程中使用的實(shí)驗(yàn)儀器

儀器名稱規(guī)格生產(chǎn)廠家

電動(dòng)攪拌100w常州國(guó)華電器有限公司

顯微熔點(diǎn)測(cè)定儀X-5控溫型北京泰克儀器有限公司

電子調(diào)溫電熱套98-1-B型天津市泰斯特儀器有限公司

質(zhì)譜儀WG2ABK-HS美國(guó)Agilent公司

超導(dǎo)核磁共振儀DL-300型瑞士Bxuker,公司

循環(huán)水真空泵SHZ-D(III)鞏義市英峪予華儀器廠

儀器名稱規(guī)格生產(chǎn)廠家

鼓風(fēng)干燥箱GZX-6246上海博迅實(shí)業(yè)有限公司醫(yī)療設(shè)備

4.5.2實(shí)驗(yàn)方法

4.5.2.1合成路線

O

CH

N3O