心肌重構(gòu)機(jī)制的研究進(jìn)展及早期干預(yù)研究鄒云增復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院上海市心血管病研究所心血管事件鏈的提出

成為慢性心衰防治的新理念危險(xiǎn)因素高血壓糖尿病動(dòng)脈粥樣硬化左室肥厚心肌梗死左室重構(gòu)心室擴(kuò)張終末期心臟病死亡充血性心力衰竭心力衰竭事件鏈?zhǔn)且幌盗幸圆±砩頌橹骶€，將心力衰竭危險(xiǎn)因子和臨床疾病連接而成的鏈條；高血壓、糖尿病等危險(xiǎn)因素首先引起血管內(nèi)皮損傷，動(dòng)脈粥樣硬化、左室肥厚，繼而出現(xiàn)心肌梗死，左室重構(gòu)，接著發(fā)生心室擴(kuò)張，心力衰竭，最終導(dǎo)致終末期心臟病甚至死亡。心衰發(fā)生發(fā)展最基本機(jī)制心室重構(gòu)生理性因素:運(yùn)動(dòng)妊娠病理性因素：高血壓瓣膜病心肌梗死心肌病基因突變多態(tài)代謝異常心肌重構(gòu)生理性和病理性心肌肥厚病理性心肌重構(gòu)的細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ)從心肌肥厚到心力衰竭的發(fā)生機(jī)制：心肌細(xì)胞功能異常：鈣穩(wěn)態(tài)、收縮蛋白、能量代謝心肌細(xì)胞數(shù)量減少：死亡增加（凋亡、自噬）心肌微血管障礙：血管損傷增加，血管新生減少細(xì)胞外間質(zhì)增加:細(xì)胞外間質(zhì)、纖維化增加炎癥免疫因素：致炎因子/抑炎因子失衡，細(xì)胞/體液免疫壓力超負(fù)荷心肌肥厚和心力衰竭從心肌肥厚到心力衰竭的發(fā)生機(jī)制：

心肌細(xì)胞功能異常：鈣穩(wěn)態(tài)、收縮蛋白、能量代謝心肌細(xì)胞數(shù)量減少：死亡增加（凋亡、自噬）、不增殖

心肌微血管障礙：血管損傷增加，血管新生減少細(xì)胞外間質(zhì)增加:細(xì)胞外間質(zhì)、纖維化增加炎癥免疫因素：致炎因子/抑炎因子失衡，細(xì)胞/體液免疫壓力超負(fù)荷心肌肥厚和心力衰竭心肌細(xì)胞凋亡是使心肌肥厚從“代償”向

“失代償”轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵因素之一；因凋亡導(dǎo)致的心肌細(xì)胞的喪失是心力衰竭進(jìn)行性惡化的重要基礎(chǔ)。心肌凋亡和自噬心肌細(xì)胞自噬是心肌對(duì)壓力超負(fù)荷的適應(yīng)性反應(yīng)之一；自噬反應(yīng)的異常也是導(dǎo)致心臟功能低下的原因。自噬凋亡壞死心肌細(xì)胞死亡心肌凋亡和自噬凋亡自噬炎癥機(jī)制炎癥機(jī)制在心肌肥厚的發(fā)生發(fā)展中的作用已經(jīng)成為心臟疾病研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)炎性因子直接引起心肌肥厚反應(yīng):TNF-a等炎性因素參與心肌肥厚的發(fā)生發(fā)展：IL,TNF-a,IGF-1等抗炎治療對(duì)心肌肥厚的效果：他汀等KaiHetal.CircJ2009生理性心肌肥厚:運(yùn)動(dòng)員的心臟UCG的結(jié)果:左室腔增大左房不大心功能正常BasavarajaiahS,etal.JACC2008:51左室肥厚的比例慢性運(yùn)動(dòng)后心肌組織的基因芯片分析SakamotoM,etal.CircRes2006:99HSF1敲除小鼠運(yùn)動(dòng)后心肌肥厚:心功能低下SakamotoM,etal.CircRes2006:99ChronicExerciseHSF1/HSPs生理性心肌肥厚生理性心肌肥厚的機(jī)制心肌細(xì)胞增殖與生理性肥厚BostromPetal.Cell2010Science2009Ki67ChronicExerciseHSF1/HSPs生理性心肌肥厚心肌細(xì)胞增殖生理性心肌肥厚的機(jī)制慢性心力衰竭治療模式的歷史沿革40-60年代—心腎模式強(qiáng)心、利尿60-70年代—血流動(dòng)力學(xué)強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管β受體激動(dòng)劑80年代以后—心室重構(gòu)阻滯神經(jīng)體液因子和細(xì)胞因子的激活A(yù)CEIβ受體阻滯劑醛固酮受體拮抗劑現(xiàn)在—器械及輔助裝置ICDCRT/CRTDLVAD其它……將來—基因治療

;細(xì)胞植入/再生

;異種移植？……多環(huán)節(jié)、多途徑、多方位的治療優(yōu)勢(shì)：強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管作用抑制神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活抑制炎癥反應(yīng)治療慢性心衰的中藥：芪藶強(qiáng)心芪藶強(qiáng)心不僅能強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管，改善血流動(dòng)力學(xué)，顯著緩解心衰癥狀；又能干預(yù)神經(jīng)內(nèi)分泌過度激活、抑制炎癥反應(yīng)、減少心室重構(gòu)，改善慢性心衰發(fā)生的生物學(xué)基礎(chǔ)，有助于改善心衰患者長(zhǎng)期預(yù)后，顯示出芪藶強(qiáng)心標(biāo)本兼治慢性心衰的特色優(yōu)勢(shì)。多環(huán)節(jié)、多途徑、多方位的治療優(yōu)勢(shì)：強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管作用抑制神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活抑制炎癥反應(yīng)心力衰竭的早期干預(yù)效果？治療慢性心衰的中藥：芪藶強(qiáng)心芪藶強(qiáng)心早期干預(yù)研究設(shè)想JCVP-11-250Inrevision小動(dòng)物專用超聲儀研究方法動(dòng)物模型：小鼠壓力超負(fù)荷（TAC）：壓力升高50mmHg2周:心肌肥厚；4周：心力衰竭干預(yù)方法：芪藶強(qiáng)心灌胃：中等劑量（0.6g/Kg/D）陽(yáng)性對(duì)照：血管緊張素II受體阻斷劑（Losartan）評(píng)價(jià)方法：超聲，心導(dǎo)管，組織學(xué)，分子生物學(xué)中等劑量芪藶強(qiáng)心對(duì)小鼠生理參數(shù)的影響中等劑量芪藶強(qiáng)心對(duì)壓力的影響超聲心動(dòng)圖評(píng)價(jià)中等劑量芪藶強(qiáng)心對(duì)心肌肥厚和心臟功能的作用-------中等劑量芪藶強(qiáng)心對(duì)心臟重量和心肌肥厚的作用------組織和形態(tài)學(xué)評(píng)價(jià)心肌纖維化檢測(cè)中等劑量芪藶強(qiáng)心對(duì)心肌重構(gòu)的作用-----------InSituApoptosisDetectionTUNEL中等劑量芪藶強(qiáng)心對(duì)心肌細(xì)胞凋亡的作用免疫組化:Anti-LC3b中等劑量芪藶強(qiáng)心對(duì)心肌細(xì)胞自噬的作用炎癥因子基因和蛋白表達(dá)檢測(cè)中等劑量芪藶強(qiáng)心對(duì)心肌炎癥的作用-------心肌細(xì)胞增殖因子BostromPetal.Cell2010慢性運(yùn)動(dòng)生理性心肌肥厚C/EBPb

/CITED4

心肌細(xì)胞增殖

TAC4周心肌細(xì)胞核分裂標(biāo)記蛋白Ki-67染色

芪藶強(qiáng)心對(duì)心肌細(xì)胞增殖相關(guān)分子C/EBPb和CITED4表達(dá)的影響芪藶強(qiáng)心降低心肌血管緊張素II的表達(dá)水平，對(duì)于血管緊張素II受體（AT1受體）的影響？芪藶強(qiáng)心促進(jìn)心肌細(xì)胞分裂的作用機(jī)制：ErbB2/ErbB4?芪藶強(qiáng)心對(duì)心肌組織AT1受體表達(dá)的影響芪藶強(qiáng)心對(duì)心肌組織細(xì)胞增殖相關(guān)受體活性的影響總結(jié)芪藶強(qiáng)心膠囊：—延緩壓力超負(fù)荷后心室重構(gòu)的發(fā)生；—保護(hù)壓力超負(fù)荷后的心臟收縮功能；—減少壓力超負(fù)荷晚期的心肌細(xì)胞凋亡和自噬；—調(diào)節(jié)壓力超負(fù)荷引起的炎癥反應(yīng)；—促進(jìn)壓力超負(fù)荷后的心肌