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ClinicalPharmacokinetics！藥動學(xué)總論-緒論臨床藥物代謝動力學(xué)

緒論中國醫(yī)科大學(xué)藥理教研室劉明妍藥動學(xué)總論-緒論WhatisPharmacology?thestudyofhowdrugsaffectabiologicalsystemPharmacokineticsPharmacodynamics

WhatthebodydoestodrugWhatthedrugdoestobodyPharmacology藥動學(xué)總論-緒論藥動學(xué)總論-緒論Question:Pharmacokinetics?ClinicalPharmacokinetics?Same?藥動學(xué)總論-緒論藥物代謝動力學(xué)（藥動學(xué)、藥代動力學(xué)Pharmacokinetics，PK）研究藥物及其代謝物在體內(nèi)吸收、分布、轉(zhuǎn)化和排泄過程中，隨著時間不同，不斷進行運動變化規(guī)律的科研。PK是研究機體對藥物影響（處置Disposition）的一門科學(xué)。藥理學(xué)中的一部分。臨床藥物代謝動力學(xué)（ClinicalPharmacokinetics，CPK）藥物代謝動力學(xué)與臨床藥學(xué)及臨床醫(yī)學(xué)相結(jié)合的一門科學(xué)知識，是以人體為對象，研究藥物在人體的體內(nèi)過程及體內(nèi)藥物濃度隨時間的變化的規(guī)律。藥動學(xué)總論-緒論體內(nèi)藥物濃度隨時間變化的規(guī)律藥物在人體內(nèi)吸收、分布、代謝、排泄，應(yīng)用藥代動力學(xué)的原理設(shè)計和完善給藥方案。臨床藥代動力學(xué)(CLINICALPHARMACOKINETICS)藥動學(xué)總論-緒論臨床藥動學(xué)的主要任務(wù)通過臨床藥物代謝動力學(xué)，對藥物的安全性和有效性做出科學(xué)評價通過TDM，制定與調(diào)整給藥方案對藥物不良反應(yīng)的定量研究，保障用藥安全臨床咨詢與會診，合理使用藥物，提高藥物治療水平新藥開發(fā)與研究、改進藥物劑型、加強藥品管理、提高醫(yī)療質(zhì)量和醫(yī)藥研究水平藥動學(xué)總論-緒論

臨床藥動學(xué)的研究內(nèi)容臨床藥代動力學(xué)與生物利用度研究特殊人群的藥代動力學(xué)治療藥物監(jiān)測（TDM）藥物相互作用研究新藥開發(fā)與臨床評價藥動學(xué)總論-緒論一、臨床藥代動力學(xué)與生物利用度研究人體生物利用度（bioavailability）是反映制劑中主藥吸收進入人體體循環(huán)的相對量和速度的藥代動力學(xué)參數(shù)。生物等效性（bioequivalance）指一種藥物的不同制劑，在相同實驗條件下以相同劑量用于人體，其吸收程度和速度無顯著性差異。兩者概念不盡相同，但試驗方法基本一致。藥動學(xué)總論-緒論原創(chuàng)藥：是指已經(jīng)經(jīng)過全面的藥學(xué)、藥理學(xué)和毒理學(xué)以及臨床研究數(shù)據(jù)證實其安全有效性并首次被批準(zhǔn)上市的藥品藥學(xué)等效性：如果兩藥品含有相同量的同一活性成分，具有相同的劑型，符合同樣的或可比較的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則可以認(rèn)為他們是藥學(xué)等效的。治療等效性：如果兩制劑含有相同活性成分，并且臨床上顯示具有相同的安全性和有效性，可以認(rèn)為兩藥具有治療等效性基本相同藥物：如果兩個制劑具有相同數(shù)量且符合同一質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的活性成分，具有相同劑型，并且經(jīng)過證明具有生物等效性,則兩個制劑可以認(rèn)為是基本相同藥物。藥動學(xué)總論-緒論生物利用度（BA）和生物等效性（BE）的聯(lián)系和區(qū)別BA和BE均是評價制劑質(zhì)量的重要指標(biāo)BA強調(diào)反映藥物活性成分到達(dá)體內(nèi)循環(huán)的過程，是新藥研究過程中選擇最佳給藥途徑和確定用藥方案(如給藥劑量和給藥間隔)的重要依據(jù)之一。BE則重點在于以預(yù)先確定的等效標(biāo)準(zhǔn)和限度進行的比較，是保證含同一藥物活性成分的不同制劑質(zhì)量一致性的依據(jù)，是判斷后研發(fā)產(chǎn)品是否可替代已上市藥品使用的依據(jù)。藥動學(xué)總論-緒論遵循的原則《藥物試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（GoodClinicalPractice，GCP）是人體藥代動力學(xué)與生物利用度試驗必須遵循的原則1998年衛(wèi)生部批準(zhǔn)頒布保障受試者的權(quán)益保證臨床試驗的科學(xué)性藥動學(xué)總論-緒論受試者入選條件：一般情況應(yīng)選擇健康男性志愿者特殊作用的藥品，則應(yīng)根據(jù)具體情況選擇適當(dāng)受試志愿者，如婦科用藥，選擇健康女性志愿者試驗藥品可能引起受試者精神或軀體依賴性反應(yīng)時，則應(yīng)選擇需要該類藥品治療的患者。藥動學(xué)總論-緒論一般情況下，受試者應(yīng)具備的條件男性18～40周歲。同一批受試者年齡不宜相差10歲以上。體重：一般要求在標(biāo)準(zhǔn)體重±10％范圍內(nèi)；或體重指數(shù)BMI在20～24范圍內(nèi)。身體狀況：無心、肝、腎、消化道、神經(jīng)系統(tǒng)、精神異常及代謝異常等病史；體格檢查示血壓、心率、心電圖、呼吸狀況、肝、腎功能和血象無異常。藥動學(xué)總論-緒論試驗前兩周內(nèi)未服用任何其它藥物。簽署知情同意書。

受試者例數(shù)為18～24例絕對生物利用度試驗選用經(jīng)批準(zhǔn)上市的相同藥物靜脈注射劑作為參比制劑（1類新藥）。相對生物利用度試驗選用經(jīng)批準(zhǔn)上市的相同藥物相同劑型的主導(dǎo)產(chǎn)品作為參比制劑藥動學(xué)總論-緒論

對受試者的要求受試者于試驗前1日和試驗期內(nèi)均勿飲用酒類和咖啡類飲料；試驗前禁食過夜10小時。于次日早晨空腹服用受試制劑或參比制劑，用150～200ml溫開水送服；服藥2小時后方可再飲水，4小時后進統(tǒng)一餐。受試者服藥后應(yīng)避免劇烈運動，亦不得長時間臥床

藥動學(xué)總論-緒論生物等效性評價對受試制劑與參比制劑的生物等效性評價，應(yīng)從藥物吸收程度和吸收速度兩方面進行。藥代動力學(xué)參數(shù)AUC和Cmax，經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)換后進行交叉試驗的方差分析與雙單側(cè)t檢驗處理。若受試制劑AUC的90％可信限落在參比制劑80－125％范圍內(nèi)，Cmax的90％可信限落在70－143％范圍內(nèi)，Tmax經(jīng)非參數(shù)法檢驗無差異，可以認(rèn)定受試制劑與參比制劑生物等效。藥動學(xué)總論-緒論特異性首選色譜法如HPLC、GC、GC-MS或LC-MS等方法標(biāo)準(zhǔn)曲線與線性范圍必須用至少5個濃度建立標(biāo)準(zhǔn)曲線，應(yīng)使用與待測樣品相同生物介質(zhì)，線性范圍要能覆蓋全部待測濃度，不得用線性范圍外推的方法求算未知樣品的濃度。標(biāo)準(zhǔn)曲線不包括零點。藥動學(xué)總論-緒論高效液相色譜儀（HPLC）Waters600

多溶劑傳送系統(tǒng)有兩個工作泵組成,可控制兩種溶劑相互之間的比例，進行梯度洗脫

最大限度的提高色譜柱的選擇性，從而達(dá)到實驗所需的分離純化效果藥動學(xué)總論-緒論二、特殊人群的藥代動力學(xué)研究藥動學(xué)總論-緒論

三、治療藥物監(jiān)測(therapeuticdrugmonitoring，TDM)在藥代動力學(xué)原理指導(dǎo)下，應(yīng)用先進的分析技術(shù)，通過測定血液或其他體液中藥物濃度，從而獲得最佳給藥劑量，優(yōu)化個體化給藥方案的目的；也為藥物過量中毒檢測及病人是否遵醫(yī)囑用藥提供了重要的證據(jù)。

個體化用藥的科學(xué)依據(jù)在臨床上，TDM最早用于抗癲癇藥物。由于藥理遺傳學(xué)的環(huán)境千差萬別，造成了藥代動力學(xué)的明顯個體差異。同樣的血藥濃度，有人可有效控制癲癇，有人則可能出現(xiàn)中毒癥狀。在臨床上應(yīng)用了TDM后，小兒癲癇的完全控制率由39.2％提高到78.9％，初治癲癇患兒完全控制率可達(dá)83.3％，難治癲癇完全控制率可提高至55.7％。通過監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，一些原來治療無效者，并非對所有藥物不敏感，而是其血藥濃度過低或過高所致，經(jīng)ＴDＭ調(diào)整獲得有效血藥濃度后，仍能有效控制臨床發(fā)作。

藥動學(xué)總論-緒論正確診斷理想療效合理方案藥動學(xué)總論-緒論

四、藥物相互作用研究（drug-druginteraction,DDI）同服幾種藥品小心相互“打架”

長期以來，藥物相互作用一直沒有引起關(guān)注，成為了藥物不良反應(yīng)中的一大元兇。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)和藥學(xué)的發(fā)展，大大促進了患者的多藥并用。老年人，每天同時服用4~5種藥的情況極為普遍。國家食品藥品監(jiān)督管理局藥物評價中心孫忠實教授介紹，由于中藥的相互作用研究仍屬空白，醫(yī)學(xué)界將首先關(guān)注中藥之間以及中西藥之間的相互作用。中藥的配伍合理應(yīng)用不同藥物聯(lián)合應(yīng)用方面藥動學(xué)總論-緒論孫忠實教授資料美國，從1966~1996年的30年共39個前瞻性研究表明，住院者ADR發(fā)生率，嚴(yán)重的6.7%，致死的0.32%，僅1994年因此死亡106000例。占住院患者死因4~6位。在1980~1998年的近20年里，F(xiàn)DA將其批準(zhǔn)的13種新藥從市場撤出。有5種新藥在1997年11月~1998年12月一年中撤出。藥動學(xué)總論-緒論孫忠實教授資料上述13種藥審評同樣非常嚴(yán)格，最長審評時間75個月。Ⅱ期臨床觀察病例最少340例（芬氟拉明），最多5000例（特非那定）。上市后應(yīng)用人數(shù)最少60萬（美貝拉地爾），最多750萬（特非那定）。上市后壽命最短的4個月(替馬沙星等)，最長的290個月(芬氟拉明)，其它：特非那定為152個月，右芬氟拉明16個月，美貝拉地爾和溴芬酸為11個月。撤出因未預(yù)料的嚴(yán)重ADR，如2個減肥藥可致心瓣膜缺損。另一更重要原因是與其它藥物合用，發(fā)生了嚴(yán)重的不良代謝性DDI，如特非那定和美貝拉地爾。一些藥物單用是好藥，合用因代謝性DDI卻產(chǎn)生致命的ADR。藥動學(xué)總論-緒論美國死亡原因的第6位

JAMA279：1200-1205，1998心臟病743，460癌癥529，904中風(fēng)150，108肺病101，077事故90，523藥物不良反應(yīng)致死106，000

醫(yī)院因不良反應(yīng)浪費15~40億美元藥動學(xué)總論-緒論不良反應(yīng)醫(yī)院承認(rèn)有5%的發(fā)生率10%的住院病人經(jīng)歷過每年有700，000人受傷害/甚至死亡占醫(yī)院病人死因的4~6位51%的藥物會造成嚴(yán)重ADRs沒被發(fā)現(xiàn)直到上市藥動學(xué)總論-緒論

五、

新藥開發(fā)與臨床評價《藥品管理法實施條例》對“新藥”做出權(quán)威界定：“未曾在中國境內(nèi)上市銷售的藥品就是新藥”，這與原《藥品管理法》中關(guān)于新藥是指“在我國首次生產(chǎn)的藥品”的規(guī)定有很大的不同。

按照對“新藥”的這一規(guī)定，今后我國制藥企業(yè)首次生產(chǎn)國外已經(jīng)在中國上市銷售過的藥品將按照仿制藥品的要求申報審批。藥動學(xué)總論-緒論國家新藥審批辦法第十二條

規(guī)定新藥的臨床試驗分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期Ⅰ期臨床試驗是指初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價試驗。觀察人體對于新藥的耐受程度和藥物代謝動力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)Ⅱ期臨床試驗是指隨機盲法對照臨床試驗。對新藥有效性及安全性作出初步評價，推薦臨床給藥劑量

藥動學(xué)總論-緒論Ⅲ期臨床試驗是指擴大的多中心臨床試驗。應(yīng)遵循隨機對照原則，進一步評價有效性、安全性。Ⅳ期臨床試驗是指新藥上市后監(jiān)測。在廣泛使用條件下考察療效和不良反應(yīng)（注意罕見不良反應(yīng)）

為保證受試者的安全臨床研究期間若發(fā)生嚴(yán)重不良事件，承擔(dān)臨床研究的單位須立即采取必要的措施保護受試者安全，并在24小時內(nèi)向當(dāng)?shù)厥〖壦幤繁O(jiān)督管理部門和國家藥品監(jiān)督管理局報告在新藥完成臨床研究之后就可以按國家有關(guān)規(guī)定上市銷售藥動學(xué)總論-緒論

臨床前：動物藥代動力學(xué)，復(fù)方制劑中多組分對藥代動力學(xué)相互影響

I期:決定給藥方案,用法,用量,間隔時間

證實速釋,緩釋,控釋特征.II期:肝功差,腎功差,老人,進食影

III期:種族,代謝物,對藥酶的干擾藥動學(xué)總論-緒論CPK