歡迎藥劑學(xué)會山東省第十四屆藥劑學(xué)術(shù)會議

薛曉霞

藥劑學(xué)會目錄對化學(xué)藥物口服緩釋制劑藥學(xué)研究難溶性藥物的制劑策略藥劑學(xué)會新藥研發(fā)的現(xiàn)狀口服緩釋制劑的特點(diǎn)及應(yīng)用關(guān)注的幾個(gè)藥學(xué)問題主要內(nèi)容藥劑學(xué)會新藥審評標(biāo)準(zhǔn)不斷提高新藥研發(fā)工作量不斷加大新藥研發(fā)的難度不斷增加研發(fā)成本大幅度提升研制周期延長政策的不連續(xù)性新藥研發(fā)的現(xiàn)狀隨著醫(yī)藥科技水平的不斷提高，人們的認(rèn)知能力研發(fā)能力不斷增強(qiáng)，新藥的審評標(biāo)準(zhǔn)也以更快的速度提升，總體指導(dǎo)的目的是：安全有效，質(zhì)量可控，這樣要求在研發(fā)思路上要跟上新藥審評的要求要求項(xiàng)目明細(xì)，量化有關(guān)物質(zhì)，含量的標(biāo)準(zhǔn)提高，工藝難度加大

直接原因：前期研發(fā)，后期放大生產(chǎn)動態(tài)檢查間接原因：因研發(fā)影響而影響大生產(chǎn)藥劑學(xué)會定義臨床應(yīng)用特點(diǎn)適用的范圍口服緩釋劑的特點(diǎn)及應(yīng)用口服緩釋制劑系指用藥后能在較長時(shí)間內(nèi)持續(xù)釋放藥物的制劑。緩釋制劑中的藥物按適當(dāng)?shù)乃俣染徛尫牛帩舛取胺骞取辈▌虞^小，可避免超過治療血藥濃度范圍的毒副作用，又能較長時(shí)間保持在有效濃度范圍之內(nèi)以維持療效。與普通制劑比較，緩釋制劑可延長治療作用持續(xù)時(shí)間，降低毒副作用，減少用藥次數(shù)，改善用藥的依從性。從治療學(xué)方面，毒性極大、治療窗很窄、血藥濃度與藥效沒有相關(guān)性的藥物不宜制成緩釋制劑。某些濃度依賴型抗生素，原則上不適宜制成緩釋制劑。從藥物理化性質(zhì)和生物藥劑學(xué)性質(zhì)方面，溶解度差、劑量很大、半衰期很短或很長、吸收不規(guī)則或吸收差、體內(nèi)吸收部位受限的藥物制成口服緩釋制劑應(yīng)特別慎重，必需充分考慮制成緩釋制劑后對釋放、吸收、蓄積效應(yīng)等的改變或影響。

藥劑學(xué)會1.立題依據(jù)要充分2.科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案3.原料的篩選4.選擇合適的原研產(chǎn)品5.釋放度的研究6.處方與制備工藝的研究7.常用技術(shù)8.穩(wěn)定性研究9.體內(nèi)試驗(yàn)結(jié)果關(guān)注的幾個(gè)藥學(xué)問題藥劑學(xué)會現(xiàn)在十分重視立題依據(jù)防止低水平重復(fù)。在實(shí)際工作中選擇：在臨床上確實(shí)需要申報(bào)廠家較少選擇有名副其實(shí)的高水平的原研產(chǎn)品從銷售網(wǎng)絡(luò)符合自己的主渠道如果說在研制的過程中，又有新的創(chuàng)新成分，能夠申報(bào)專利保護(hù)，對產(chǎn)品今后的招標(biāo)自主定價(jià)等都會有更好的期望知識產(chǎn)權(quán)、藥物特點(diǎn)、原料的情況有關(guān)物質(zhì)對照品情況市售樣品的情況標(biāo)準(zhǔn)的情況臨床使用情況等等并按照資料三的格式和內(nèi)容做好資料調(diào)研（一）立題依據(jù)要充分藥劑學(xué)會新藥研制的目的分為有純理論性的探索研究（學(xué)術(shù)研究性質(zhì)）、市場產(chǎn)品開發(fā)研究二者均需要建立充分、完整、客觀、科學(xué)評價(jià)指標(biāo)（二）科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案藥劑學(xué)會該問題是所有的仿制產(chǎn)品都存在的問題；原料的標(biāo)準(zhǔn)水平低于現(xiàn)行的制劑水平，有時(shí)相差較大，特別是有關(guān)物質(zhì)的限度（三）原料的篩選藥劑學(xué)會篩選國內(nèi)有合法來源原料的原則（參照國外原料標(biāo)準(zhǔn)）最好是有關(guān)物質(zhì)的個(gè)數(shù)少于原研產(chǎn)品有關(guān)物質(zhì)的單雜和總雜低于原研產(chǎn)品的實(shí)際圖譜

這樣才能保證在制劑不產(chǎn)生或少產(chǎn)生降解產(chǎn)物的前提下，圖譜的有關(guān)物質(zhì)不高于原研產(chǎn)品、制劑的質(zhì)量不低于原研產(chǎn)品，否則造成不必要的經(jīng)濟(jì)損失和浪費(fèi)（三）原料的篩選藥劑學(xué)會選擇實(shí)際意義上的原研至少三批以上的原研產(chǎn)品對比研究（四）選擇合適的原研產(chǎn)品原則上是仿產(chǎn)品不仿標(biāo)準(zhǔn)確定原研產(chǎn)品進(jìn)行充分研究體外釋放度是口服緩釋制劑處方工藝篩選的重要指標(biāo)研究釋放機(jī)理和模式，選擇相對應(yīng)的制劑技術(shù)藥劑學(xué)會1、釋放度研究的總體考慮釋放度系指緩釋制劑等在規(guī)定溶劑中釋放的速度和程度體外釋放度是：處方工藝篩選的重要指標(biāo)有效控制產(chǎn)品質(zhì)量驗(yàn)證批內(nèi)與批間產(chǎn)品質(zhì)量是否一致全面考核受試樣品與原研市售產(chǎn)品質(zhì)量是否一致（五）釋放度的研究藥劑學(xué)會1、釋放度研究的總體考慮所建立的釋放度測定方法的敏感性驗(yàn)證考察因素：釋放介質(zhì)的pH轉(zhuǎn)速體積有時(shí)還需結(jié)合體內(nèi)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行綜合分析（五）釋放度的研究藥劑學(xué)會2、體外釋藥行為的研究2.1不同條件下不同釋藥特性的考察2.2釋藥模型研究2.3釋藥重現(xiàn)性和均一性的考察2.4釋放度檢測設(shè)備的差異（五）釋放度的研究藥劑學(xué)會固體制劑與注射液不同，由于固體制劑只能得到其成分，具體的處方只能進(jìn)行試驗(yàn)與研究緩釋制劑應(yīng)盡可能多的從資料和市售樣品中捕捉信息詳細(xì)研究不單純是研究所得到的數(shù)據(jù)同時(shí)必須關(guān)注檢測過程的現(xiàn)象為處方工藝設(shè)計(jì)提供依據(jù)（六）處方與制備工藝研究藥劑學(xué)會1、劑型、規(guī)格確定劑型：片劑和膠囊（填充緩釋小丸或顆粒）及其他有緩釋顆粒、緩釋混懸劑等規(guī)格確定：每日用藥劑量一般應(yīng)與普通制劑相同特殊情況下增加或減少劑量，應(yīng)有充分的依據(jù)（由于緩釋制劑的生物利用度偏低，需要增加劑量補(bǔ)充）在確定每日用藥劑量后可根據(jù)擬定的每日給藥次數(shù)及具體劑型的特點(diǎn)確定制劑的規(guī)格（六）處方與制備工藝研究藥劑學(xué)會（六）處方與制備工藝研究2、處方的初步設(shè)計(jì)處方工藝研究前工作：充分了解原料藥的性質(zhì)設(shè)計(jì)制定幾種基本合理的處方篩選和優(yōu)化處方口服緩釋制劑中是否包含速釋部分及所占比例藥劑學(xué)會3.工藝設(shè)計(jì)和研究工藝設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)注意：具體品種的特點(diǎn)選擇適宜的制備工藝小試設(shè)備和生產(chǎn)設(shè)備對接的可能性詳細(xì)考察可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的環(huán)節(jié)和工藝參數(shù)在工藝研究的過程中：釋放度也是重要評價(jià)指標(biāo)驗(yàn)證釋放度檢查方法的合理可行性并進(jìn)一步完善發(fā)現(xiàn)主要的影響因素，為工藝放大打好基礎(chǔ)（六）處方與制備工藝研究藥劑學(xué)會4.工藝的放大4.1關(guān)鍵工藝參數(shù)的控制確定影響制劑質(zhì)量的關(guān)鍵工藝因素以及關(guān)鍵工藝參數(shù)的范圍4.2緩釋制劑的質(zhì)量：對多批的小試、中試規(guī)模和工業(yè)生產(chǎn)規(guī)模的產(chǎn)品進(jìn)行全面的質(zhì)量對比研究，積累數(shù)據(jù)，以進(jìn)一步驗(yàn)證工藝的合理性（六）處方與制備工藝研究藥劑學(xué)會1、薄膜包衣技術(shù)2、骨架技術(shù)3、滲透泵技術(shù)4、其他技術(shù)（七）常用技術(shù)藥劑學(xué)會1、薄膜包衣技術(shù)薄膜包衣技術(shù)是常用的緩釋制劑制備技術(shù)之一，片劑、顆粒、小丸甚至藥物粉末均可包衣。膜包衣技術(shù)通過包衣膜控制藥物擴(kuò)散到胃腸液的速度，控制和調(diào)節(jié)制劑中藥物的釋放速度。藥物性質(zhì)、包衣材料的種類、衣膜的組成、包衣厚度和包衣工藝等是決定制劑緩釋效果的主要因素。緩釋用包衣材料一般為水不溶性高分子材料，目前比較常用的有滲透型丙烯酸樹脂和乙基纖維素等。除包衣材料外，包衣液處方中一般還包括溶劑（分散介質(zhì)）、增塑劑、致孔劑、抗粘劑、著色劑、穩(wěn)定劑等其他輔料，應(yīng)根據(jù)包衣材料的特點(diǎn)進(jìn)行篩選，以獲得合適的滲透性和機(jī)械性能。（七）常用技術(shù)藥劑學(xué)會2、骨架技術(shù)骨架技術(shù)是指藥物和一種或多種惰性固體骨架材料通過壓制或融合技術(shù)等制成片狀、小粒或其他形式的制劑，常用的是骨架片。根據(jù)骨架材料的不同，一般分為親水凝膠骨架、生物溶蝕性骨架和不溶性骨架。其中，親水凝膠骨架和生物溶蝕性骨架同屬于溶蝕性骨架。（七）常用技術(shù)藥劑學(xué)會（七）常用技術(shù)3、滲透泵技術(shù)

滲透泵技術(shù)是利用滲透壓差為驅(qū)動力并結(jié)合半透膜控制藥物釋放的技術(shù)。目前應(yīng)用較多的是滲透泵片。滲透泵片由藥物、滲透壓活性物質(zhì)和推動劑等組成，并用半透膜材料進(jìn)行包衣，包衣膜上有釋藥孔。常用的半透膜材料有醋酸纖維素類等。滲透壓活性物質(zhì)常用鹽類、糖類，如氯化鈉、蔗糖等。推動劑常為可溶脹物質(zhì)，如聚氧乙烯、羥丙甲纖維素等。服用后，胃腸液通過半透膜進(jìn)入片內(nèi)，藥物溶解后，依靠片劑內(nèi)外的滲透壓差及推動劑的作用，通過釋藥孔（激光打孔或微孔）均勻恒速地釋放。藥劑學(xué)會（七）常用技術(shù)4、其他技術(shù)近年來還出現(xiàn)了基于胃內(nèi)滯留技術(shù)、生物粘附技術(shù)、離子交換技術(shù)等開發(fā)的緩釋制劑。在口服緩釋制劑具體品種的研制過程中，需要結(jié)合藥物的特點(diǎn)、可采用的輔料、制劑設(shè)備等情況，選擇確定或研究建立適當(dāng)?shù)闹苽浼夹g(shù)藥劑學(xué)會若穩(wěn)定性研究結(jié)果顯示口服緩釋制劑的釋放度隨貯存時(shí)間有較大變化，應(yīng)分析產(chǎn)生變化的原因及對體內(nèi)釋放行為的可能影響，必要時(shí)應(yīng)修改完善處方工藝，同時(shí)必須關(guān)注包裝材料、貯藏條件對產(chǎn)品的影響在穩(wěn)定性考察指標(biāo)方面，除一般性指標(biāo)外，還應(yīng)重點(diǎn)考察釋放度的變化，有的品種如單硝酸異山梨酯，由于有較強(qiáng)的親水性，存在明顯的析品現(xiàn)象，容易造成突釋，另外有的難溶性藥物需要增溶的，往往隨時(shí)間的推移，釋放度降低甚至造成釋放不完全（八）穩(wěn)定性研究藥劑學(xué)會1、體內(nèi)研究的基本要求緩釋制劑因不同注冊分類，有不同的要求：注冊分類5的緩釋制劑（新的緩釋制劑），需要進(jìn)行與原劑型單次及多次給藥的人體生物利用度對比研究，以驗(yàn)證緩釋制劑的體內(nèi)藥代動力學(xué)特征；此外，還需進(jìn)行與治療學(xué)相關(guān)的臨床試驗(yàn)，以驗(yàn)證緩釋制劑的臨床優(yōu)勢注冊分類6的緩釋制劑（仿制的緩釋制劑），則應(yīng)進(jìn)行與被仿品的人體生物等效性研究（九）體內(nèi)試驗(yàn)結(jié)果藥劑學(xué)會2、生物利用度、生物等效性研究的變動2.1如果緩釋制劑的體內(nèi)試驗(yàn)結(jié)果顯示雖然達(dá)到了一定的緩釋效果，但藥物釋放比預(yù)期目標(biāo)偏快，可通過調(diào)整完善處方降低其釋放速度。2.2為降低體內(nèi)試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)，提高把握度，也可以選擇兩種或三種不同釋藥速度（釋藥速度分別在釋放度限度的低、中、高限）的處方同時(shí)進(jìn)行體內(nèi)試驗(yàn)，比較其體內(nèi)血藥濃度-時(shí)間曲線。（九）體內(nèi)試驗(yàn)結(jié)果藥劑學(xué)會目錄對化學(xué)藥物口服緩釋制劑藥學(xué)研究難溶性藥物的制劑策略藥劑學(xué)會根據(jù)藥物的溶解度和膜通透性，將藥物分為4類，即生物藥劑學(xué)分類體系(BCS):難溶性藥物的制劑策略I類（高溶解度，高通透性）II類（低溶解度，高通透性）III類（高溶解度，低通透性）IV類（低溶解度，低通透性）藥劑學(xué)會納米結(jié)晶混懸液制劑聚合物膠束制劑微乳與自微乳制劑納米粒脂質(zhì)體制劑固體分散體與包合物難溶性藥物的制劑策略藥劑學(xué)會簡稱納米混懸劑，是指不借任何載體，由純的藥物粒子在少量的穩(wěn)定劑的作用下高度分散在介質(zhì)中形成的亞微粒膠體分散系統(tǒng)，微粒一般在10-1000nm范圍。該技術(shù)產(chǎn)生于上世紀(jì)90年代，雖然起步較晚，但應(yīng)用較快，已上市產(chǎn)品有5種。納米結(jié)晶混懸劑（nanocrystalsuspension）藥劑學(xué)會優(yōu)點(diǎn)適用范圍廣

納米混懸技術(shù)可以適用于所有的難溶性藥物，可以解決水溶性和脂溶性都很差的藥物的制劑問題，通過選擇適當(dāng)?shù)娜軇恍┧苄蕴貏e好的藥物也可以制成納米混懸液，達(dá)到緩釋的效果。生物利用度高

納米化的藥物粒子，增加了藥物的溶解速度，藥物的溶解度也得到了提高，改善了藥物的吸收，提高了藥物的生物利用度；藥物納米粒子對生物膜具有良好的黏附性，可以延長藥物在生物粘膜的滯留時(shí)間，增加了藥物的吸收時(shí)間。后續(xù)可改良性納米混懸液還可以和傳統(tǒng)的制劑相結(jié)合，經(jīng)過后序加工制成片劑、膠囊、丸劑等劑型，也可以經(jīng)過干燥處理，制成粉針劑，提高制劑的穩(wěn)定性。藥劑學(xué)會優(yōu)點(diǎn)安全性高與載體亞微粒給藥系統(tǒng)相比，納米混懸液沒有任何載體，不但簡化了制劑制備工藝，降低了生產(chǎn)成本，而且提高了用藥安全性；納米混懸液的載藥量為100%，使得給藥體積大大減少，提高了機(jī)體的耐受性。靶向性可以通過改變粒徑實(shí)現(xiàn)藥物的緩釋或速釋，達(dá)到不同的治療目的。市場前景好納米混懸液沒有任何載體，不涉及包封率問題，簡化了制劑制備工藝，降低了生產(chǎn)成本；易于工業(yè)生產(chǎn)，自該項(xiàng)技術(shù)問世以來，短短十幾年間已經(jīng)有多項(xiàng)專利，近20種產(chǎn)品已被開發(fā)上市或在進(jìn)行臨床研究。藥劑學(xué)會

制備方法高壓均質(zhì)法濕磨法沉淀法藥劑學(xué)會通常這種方法是先把難溶性藥物溶解到一種良溶劑中，然后再攪拌下把溶液加入到可與第一種溶劑互相混溶或部分混溶的另一種不良溶劑（即非溶劑）中，由于藥物在不良溶劑中是不溶解的，這樣就使得藥物迅速達(dá)到過飽和狀態(tài)，藥物迅速析出細(xì)小顆粒形成膠體分散體。沉淀法藥劑學(xué)會濕磨法該法需要在含有玻璃或氧化鋯珠的球磨機(jī)里研磨藥物的水混懸液。藥物微粒被滾動的研磨珠子研磨幾天后形成納米粒（<400nm）。研磨效率取決于藥物的性質(zhì)、介質(zhì)和穩(wěn)定劑。西羅莫司是第一個(gè)FDA批準(zhǔn)的由ElanDrugDelivery采用NanoCrystals制備的納米藥物。研磨材料會引入污染，批與批之間存在差異性，同時(shí)由于在水性環(huán)境中研磨幾天可能會存在微生物學(xué)的問題。缺點(diǎn)

藥劑學(xué)會高壓均質(zhì)技術(shù)，即DissoCubes技術(shù)，將藥物粉末分散在表面活性劑的水溶液中，通過高壓均質(zhì)機(jī)形成納米混懸液。高壓均質(zhì)機(jī)的空穴力足夠?qū)⑺幬飶奈⒘７鬯闉榧{米粒。高壓均質(zhì)法藥劑學(xué)會ExampleI西羅莫司（商品名Rapamune）是第一個(gè)被FDA批準(zhǔn)應(yīng)用納米晶體技術(shù)制備的藥物，為免疫抑制劑，2000年由惠氏公司上市。西羅莫司原先的制劑是口服液，必須放在冰箱內(nèi)儲藏。采用納米晶體技術(shù)制備的西羅莫司片劑，方便患者的攜帶和儲藏。每片包含了1-2mg西羅莫司納米晶體，為了避免納米晶體在壓片過程中聚集而使粒徑增大，控制納米晶體在整個(gè)片劑中的濃度為1%（W/W)以下，使西羅莫司的生物利用度比溶液劑至少提高了21%。藥劑學(xué)會非諾貝特非諾貝特（商品名Tricor）是抗高膽固醇藥，由雅培公司于2004年2月上市。利用納米晶體技術(shù)使藥物納米化，增加了溶解度，減少食物效應(yīng)的影響。原先的普通制劑需要在飯后服用，而Tricor可以不受此影響，能顯著提高患者用藥的依從性。ExampleII藥劑學(xué)會納米結(jié)晶混懸液制劑聚合物膠束制劑微乳與自微乳制劑納米粒脂質(zhì)體制劑固體分散體與包合物難溶性藥物的制劑策略藥劑學(xué)會當(dāng)表面活性劑的正吸附到達(dá)飽和后繼續(xù)加入表面活性劑，其分子則轉(zhuǎn)入溶液中，因其親油基團(tuán)的存在，水分子與表面活性劑分子相互間的排斥力遠(yuǎn)大于吸引力，導(dǎo)致表面活性劑分子自身依賴范德華力相互聚集，形成親油基向內(nèi)，親水基向外的表面活性劑分子締合體，稱為膠束（micelle）

膠束

藥劑學(xué)會結(jié)構(gòu)：聚合物在結(jié)構(gòu)上可以劃分出親水部分和疏水部分。聚合物在水溶液中能形成具有球形內(nèi)核-外殼結(jié)構(gòu)的共聚物膠束，其疏水部分構(gòu)成內(nèi)核，親水部分形成外殼。

聚合物膠束藥劑學(xué)會增大難溶藥物的溶解度：為難溶性藥物可以聚集于聚合物的疏水內(nèi)核區(qū)域，使藥物增溶。粒徑小：膠束的粒徑較小，一般<100nm，納米級的粒徑、疏水核芯加上親水性的膠束外殼，從而不易被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬，而達(dá)到靶向性，長循環(huán)等。

特點(diǎn)藥劑學(xué)會載體材料構(gòu)成兩性嵌段共聚物的親水區(qū)的材料主要是聚乙二醇（PEG）或聚氧乙烯，構(gòu)成疏水區(qū)的材料主要是聚氧丙烯、聚苯乙烯、聚乳酸等。由于合成時(shí)可以控制親水段和疏水段的長度及摩爾比，可制得不同親水-疏水平衡的共聚物。若形成比較穩(wěn)定的膠束，PEG段的分子量通常在1000-15000范圍，而疏水段的分子量與此相當(dāng)或稍小。聚合物膠束藥劑學(xué)會PE-PEG（聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺）是一類優(yōu)良的膠束材料，因二?；鵓E雖短小，但疏水性特別強(qiáng)，而PEG段形成良好的親水外殼，容易在水溶液中自組裝成為穩(wěn)定的PE-PEG膠束被釋放到1mg/L任然穩(wěn)定。

PEG-PLA：兩性霉素B的聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物膠束，對其物理化學(xué)性質(zhì)和體外釋藥特性進(jìn)行評價(jià)，結(jié)果兩性霉素B在其中釋放緩慢，可以作為疏水性藥物的長循環(huán)載體。普朗尼克類的兩親性載體材料經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)有抑制P-gp蛋白發(fā)揮多藥耐藥性MDR的作用。聚氧乙烯-聚乙烯基亞胺和聚氧乙烯-聚精氨酸。聚合物膠束藥劑學(xué)會聚合物膠束的形成過程是一種自組裝過程，由于疏水作用、靜電作用和氫鍵及分子間作用力，在水性環(huán)境中能自組裝形成疏水集團(tuán)在內(nèi)、親水基團(tuán)在外的聚合物膠束。聚合物膠束的形成藥劑學(xué)會根據(jù)自組裝形成膠束的原理不同，作為藥物載體的聚合物膠束大致可分為：嵌段聚合物膠束接枝共聚物膠束聚電解質(zhì)共聚物膠束非共價(jià)鍵膠束聚合物膠束的種類藥劑學(xué)會當(dāng)兩親性嵌段共聚物（即同時(shí)具有親水鏈和疏水鏈）置于一個(gè)對親水鏈和疏水鏈具有不同溶解能力的溶劑中時(shí)，共聚物的親水、疏水嵌段的溶解性存在極大差異，在水性環(huán)境中能自組裝形成膠束。這種膠束具有相對較窄的粒徑分布及獨(dú)特的核-殼結(jié)構(gòu)，在水性環(huán)境中疏水基團(tuán)凝聚成內(nèi)核并被親水性鏈段構(gòu)成的柵欄所包圍。對含有親水性（如聚乙二醇，PEG）的嵌段聚合物來說，疏水鏈段常為聚乳酸PLA、聚己內(nèi)酯（PLC）或聚賴氨酸（PLys）等，它們與PEG一起構(gòu)成各種兩嵌段（AB）或三嵌段（BAB）兩性聚合物，可形成各種膠束，擴(kuò)大了載藥量。PLA、PLC、PLys等形成膠束的疏水核，而親水性嵌段PEP形成膠束的外殼，可產(chǎn)生長循環(huán)的作用。嵌段聚合物膠束藥劑學(xué)會如果接枝共聚物是由疏水的骨架鏈和親水的支鏈構(gòu)成，該接枝共聚物分散在水中就會自組裝形成具有核殼結(jié)構(gòu)的納米粒子，粒子內(nèi)核由疏水骨架鏈組成，而外殼則是親水的支鏈。或反過來在親水的主鏈上接枝疏水鏈同樣可得到膠束，如在線形聚乙烯亞胺（LPEI）上接枝疏水烷基鏈獲得了親水主鏈朝外，疏水烷基鏈自組裝形成的核殼結(jié)構(gòu)聚合物膠束。接枝共聚物膠束藥劑學(xué)會一些水溶性嵌段共聚物在水溶液中可通過靜電作用、氫鍵作用或金屬配位作用力的聚集形成膠束。柔性親水性聚合物嵌段（通常是PEG）組裝形成束縛鏈狀的致密柵欄，包裹在內(nèi)核外，維持膠束的空間穩(wěn)定性。內(nèi)核由共聚物的部分嵌段聚集形成，凝聚成核的過程是分子間力（包括疏水作用、靜電作用、金屬絡(luò)合作用及嵌段共聚物間氫鍵作用）作用的結(jié)果。聚電解質(zhì)膠束藥劑學(xué)會物理包裹法1.自組裝溶劑蒸發(fā)法將聚合物材料與藥物溶于有機(jī)溶劑中，再緩慢加入于攪拌的水中，形成聚合物膠束后，加熱將有機(jī)溶劑蒸發(fā)除去，即得。2.透析法將水溶性差的藥物和聚合物溶于與水互溶的有機(jī)溶劑，攪拌過夜，用水透析除去有機(jī)溶劑，冷凍干燥即得膠束。3.乳化-溶劑揮發(fā)法將難溶藥物溶解到氯仿等有機(jī)溶劑中，同時(shí)將材料以合適方法制成澄清的聚合物膠束水溶液，再在劇烈攪拌下將有機(jī)溶液倒入聚合物膠束溶液中，形成O/W型乳狀液，繼續(xù)攪拌使有機(jī)溶液揮發(fā)，濾去游離的藥物及其他小分子后，冷凍干燥即得。載藥聚合物膠束的制備方法藥劑學(xué)會化學(xué)結(jié)合法：利用藥物與聚合物疏水鏈上的活性基團(tuán)發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，將藥物共價(jià)結(jié)合在聚合物上，所制得載藥聚合物膠束，可有效避免腎排泄及網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吸收，提高生物利用度。但是本法需要有能夠反應(yīng)的活性基團(tuán)，應(yīng)用上受到限制。載藥聚合物膠束的制備方法藥劑學(xué)會ExampleI紫杉醇（paclitaxel）為二萜紫杉烷類抗癌藥物，臨床用于治療卵巢癌、乳腺癌和非小細(xì)胞肺癌等。由于紫杉醇口服幾乎不吸收，現(xiàn)臨床應(yīng)用的紫杉醇注射液均以聚氧乙烯蓖麻油和無水乙醇（50：50）為助溶載體，前者有促進(jìn)組胺釋放的作用，常引起嚴(yán)重的過敏反應(yīng)，同時(shí)市售產(chǎn)品缺乏腫瘤靶向性，高劑量易產(chǎn)生不良反應(yīng)。因此，進(jìn)一步開發(fā)紫杉醇新劑型在臨床上具有重要的意義。藥劑學(xué)會Zhang等用普朗尼克聚合物p123和F127制備紫杉醇（PTX）混合膠束，PTX水中的溶解度從原來的0.3ug/mL增加到249.4ug/mL，PTX溶解度增加了近830倍。將所制的P123膠束，小鼠尾靜脈后，能夠增加藥物在血液中的滯留時(shí)間，并且藥物在腎臟、卵巢、子宮和肺中的濃度增大。藥劑學(xué)會在嵌段共聚物的合成中，有機(jī)溶劑的影響；某些嵌段共聚物不能生物降解或是降解時(shí)間過長，在體內(nèi)蓄積的影響；與藥物結(jié)合的過程中，用物理方法制備的膠束藥物突釋問題，以化學(xué)鍵合藥物本身的藥