第二十五章

抗高血壓藥第一節(jié)抗高血壓藥物分類第二節(jié)常用抗高血壓藥物第三節(jié)其他抗高血壓藥物第四節(jié)高血壓藥物治療的新概念重點(diǎn)難點(diǎn)熟悉了解掌握抗高血壓藥的分類、代表藥名和降壓機(jī)制，常用抗高血壓藥（利尿藥、鈣拮抗藥、β受體阻斷藥、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥、AT1受體拮抗藥）。其他抗高血壓藥物的特點(diǎn)。高血壓發(fā)病機(jī)制，高血壓治療的新概念。抗高血壓藥物分類第一節(jié)案例導(dǎo)入血壓值186/108(1944.3.27)210/110(1944.3.30)240/180(1945.4.12)Franlinroosevelt高血壓導(dǎo)致腦溢血死亡抗高血壓藥概念高血壓

（hypertension）收縮壓/舒張壓≥

140/90mmHg。是一種體循環(huán)以動脈壓升高為特征，可伴有心臟、血管、腦和腎臟等器官功能性或器質(zhì)性改變的全身性疾病?？垢哐獕核帲╝ntihypertensivedrugs）

能降低血壓，可用于高血壓治療的藥物。治療目的控制血壓減少心、腦、腎、眼并發(fā)癥降低死亡率血壓分類類別收縮壓（mmHg)舒張壓(mmHg)理想血壓<120<80正常血壓<130<85正常高值130~13985~89I級高血壓（輕度）140~15990~992級高血壓（中度）160~179100~1093級高血壓（重度）>=180>=110高血壓病因分類原發(fā)性高血壓：指原因不明的高血壓，占90%以上。原發(fā)性高血壓發(fā)病原因不明確，目前尚難根治但能被控制。通常所說的高血壓病就是指原發(fā)性高血壓。繼發(fā)性高血壓：血壓升高有明確的病因，占5%-10%?？赡苁抢^發(fā)于腎實(shí)質(zhì)疾病、腎血管病、內(nèi)分泌病變、妊娠或藥物以及其他原因，必須經(jīng)檢查排除繼發(fā)性高血壓后才能確診為“高血壓病”。高血壓的病因?yàn)槎嘁蛩?，可分為遺傳和環(huán)境兩個方面。高血壓是遺傳易感性和環(huán)境因素相互作用的結(jié)果。國際公認(rèn)的高血壓發(fā)病危險因素是超重、高鹽膳食、中度以上飲酒。我國流行病學(xué)研究也證實(shí)這三大因素與高血壓發(fā)病顯著相關(guān)。血壓形成的基本因素循環(huán)血容量心排出血量總外周阻力神經(jīng)調(diào)節(jié)：交感神經(jīng)系統(tǒng)(快、短期），阻力血管、心臟壓力中樞神經(jīng)節(jié)末梢遞質(zhì)釋放突觸后膜受體心臟、血管平滑肌收縮可樂定

-甲基多巴

莫索尼定美加明利血平胍乙啶

普萘洛爾

1哌唑嗪

1

拉貝洛爾肼屈嗪

硝普鈉硝苯地平米諾地爾血壓的調(diào)節(jié)體液調(diào)節(jié)：腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)腎臟鄰球

腎素

轉(zhuǎn)化酶

小動脈收縮

旁器

血管緊

血管緊

血管緊

張素原

張素Ⅰ

張素Ⅱ

醛固酮分泌→水鈉潴留

-R阻斷藥ACEI

(卡托普利)氯沙坦利尿藥(噻嗪類)血壓的調(diào)節(jié)如果血壓下降其它方式：血管內(nèi)皮因子調(diào)節(jié)RAS既存在于循環(huán)系統(tǒng)中，也存在于血管壁、心臟、中樞、腎臟和腎上腺等組織中，共同參與對靶器官的調(diào)節(jié)?？垢哐獕核幱址Q降壓藥，是一類能降低血壓，減輕靶器官損害的藥物。分類1.利尿藥2.交感神經(jīng)抑制藥

（1）中樞性降壓藥（2）神經(jīng)節(jié)阻斷藥（3）去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢阻斷藥（4）腎上腺素受體阻斷藥3.腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制藥（1）血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥（2）血管緊張素1型受體阻斷藥（3）腎素抑制藥4.鈣通道阻滯藥5.血管擴(kuò)張藥抗高血壓藥物分類

常用抗高血壓藥物第二節(jié)一、利尿藥降壓機(jī)制初期——血容量下降后期——血管壁細(xì)胞內(nèi)Na+減少藥物雙氫氯噻嗪（低劑量，K+）呋噻米（用于高血壓危象）吲達(dá)帕胺（復(fù)方）不良反應(yīng)低劑量副作用較少。長期大劑量用，低血鉀、高血糖、高血脂、高尿酸。利尿藥——?dú)渎揉玎和扑]的聯(lián)合治療方案有：①利尿劑(HCTZ)和β受體阻滯劑(BB)比索洛爾2.5、5或10mg/HCTZ6.25mg。

如果單用比索洛爾2.5mg或HCTZ6.25mg,大約只有10%～20%的患者達(dá)到目標(biāo)血壓,但兩者聯(lián)合使用,達(dá)標(biāo)率可增至70%。推薦的聯(lián)合治療方案有：②(HCTZ)和(ACEI)或(ARB)卡托普利25或50mg+HCTZ15或25mg。如單用卡托普利3～4次/天,但加用HCTZ后1次/天。國內(nèi)已有上市新產(chǎn)品海捷亞Hgzaar（氯沙坦鉀/氫氯噻嗪）:氯沙坦50mg或100mg/HCTZ12.5mg或25mg。利尿藥——?dú)渎揉玎憾?、鈣通道阻滯藥降壓機(jī)制抑制Ca2+內(nèi)流藥物硝苯地平（短效，輕、中、重度高血壓）尼群地平（中效，輕、中、重度高血壓）氨氯地平（長效，輕、中度高血壓）不良反應(yīng)反射性交感興奮、RAAS激活、頭痛、眩暈、心悸、踝部水腫，合用受體阻斷藥可增強(qiáng)療效、減輕不良反應(yīng)，如尼群洛爾片。鈣通道阻滯藥二氫吡啶環(huán)避光保存酯鍵易水解（Calciumchannelblockers）硝苯地平（nifedipine）又名硝苯吡啶,消心痛

屬于短效的鈣通道阻滯藥

本品遇光極不穩(wěn)定，分子內(nèi)部發(fā)生光化學(xué)歧化反應(yīng)，降解為硝基苯吡啶衍生物和亞硝基苯吡啶衍生物，均對人體有害，故在生產(chǎn)、儲存和使用過程中均應(yīng)遮光、密封。硝苯地平起效快、作用時間短，可口服、舌下含服血壓波動大，對靶器官的影響較大降壓時伴反射性心率加快，腎素活性增高短效制劑可加重心肌缺血，大劑量使用提高猝死率特點(diǎn)課堂討論：硝苯地平為何在生產(chǎn)、使用及貯存中應(yīng)注意避光？血管舒張頭痛、頭暈、臉部潮紅心悸，踝部水腫不良反應(yīng)短效制劑如硝苯地平因致血壓波動較大，不利于靶器官保護(hù)，現(xiàn)高血壓已不主張用短效的鈣通道阻滯藥，建議用硝苯地平緩釋劑(圣通平)和硝苯地平控釋劑(拜心通)。這兩種制劑起效緩慢，降壓平穩(wěn)，維持時間長達(dá)12－24小時，用于各級高血壓和心臟病防治。屬于長效鈣通道阻滯藥對血管平滑肌有較高的選擇性口服起效緩慢，降壓平穩(wěn)與利尿藥、β受體阻斷藥或ACHI合用療效更好特點(diǎn)氨氯地平(amlodipine,絡(luò)活喜)有逆轉(zhuǎn)血管肥厚作用長期應(yīng)用對腎血流量無影響，無水鈉潴留，無耐受性，對血脂無不良影響1次/天能持續(xù)降壓24小時，是目前治療高血壓的常用藥物。特點(diǎn)氨氯地平三、β腎上腺素受體阻斷藥降壓機(jī)制減少心輸出量；抑制腎素分泌；抑制外周交感張力；中樞降壓作用藥物普萘洛爾（非選擇性β受體阻斷藥，輕、中、重度高血壓）阿替洛爾（β1受體阻斷藥，輕、中、重度高血壓）

卡維地洛（α、β受體阻斷藥，輕、中度高血壓）不良反應(yīng)心血管反應(yīng)，誘發(fā)或加劇支氣管哮喘，反跳現(xiàn)象。Q：哮喘患者合并高血壓，可以選用普萘洛爾嗎？四、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥歷史1965Ferreira（巴西科學(xué)家）腹蛇多肽類毒素

ACE＝激肽酶II1971

Ondetti壬肽抗壓素1977

OndettiACE活性部位模型1981卡托普利至今

上市約18種左右，在研>80種ACEI與ACE的結(jié)合方式

OO－—CH2-CH-C-N-CH-C＝OCH3H＋S－Zn2＋血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥又稱ACE，活性部位，有兩個結(jié)合點(diǎn)，其中一個含Zn2+的是ACE抑制劑有效基團(tuán)的必須結(jié)合部位。ACEI的分類含巰或硫基（—SH）類卡托普利captopril含羧基（—COOH）類依那普利enalapril（前藥）含次膦酸基（POO—）類福辛普利fosinopril（前藥）ACEI降壓機(jī)制AngⅠ

BK

ACE

（激肽酶Ⅱ）AngⅡ

失活A(yù)T1ACEINOPGI2EDHF藥物卡托普利（短效，各型高血壓）依那普利（長效，各型高血壓）不良反應(yīng)干咳、血管神經(jīng)性水腫等。某患者，男性，70歲，患慢性腎炎5年，血壓165/105mmHg。醫(yī)囑給予卡托普利25mg，p.o，tid，螺內(nèi)酯20mg，p.o，bid，兩藥聯(lián)合應(yīng)用一周后，患者出現(xiàn)下肢軟弱無力，疲乏，感覺異常等癥狀。血鉀檢測結(jié)果為5.7mmol/L（血鉀正常參考值為3.50~4.50mmol/L）。課堂討論：1.上述患者用藥后出現(xiàn)上述癥狀和血鉀升高的可能原因是什么？2.本案例醫(yī)生開出的處方是否合理？理由是什么？課堂活動螺內(nèi)酯為保鉀利尿藥與卡托普利聯(lián)用，特別是在腎功能不好情況下易出現(xiàn)嚴(yán)重高血鉀，應(yīng)引起高度注意。停用螺內(nèi)酯，改用排鉀利尿藥，根據(jù)腎功能情況選用噻嗪類或袢利尿劑。參考答案五、AT1受體阻斷藥降壓機(jī)制選擇性阻斷AT1受體藥物氯沙坦（1995，第1個非肽類AT1受體阻斷藥，各型高血壓）坎替沙坦（各型高血壓）不良反應(yīng)較少，幾乎沒有血管神經(jīng)性水腫、干咳等不良反應(yīng)。ARB降壓機(jī)制AngⅠ

BK

ACE

（激肽酶Ⅱ）AngⅡ

失活A(yù)T1ACEINOPGI2EDHFARB血管緊張素Ⅱ?qū)T1和AT2受體的效應(yīng)血管緊張素IIAT1AT2增加血管收縮血管增生水、鈉+潴留醛固酮分泌心肌細(xì)胞增生增加交感神經(jīng)興奮血管擴(kuò)張生長抑制細(xì)胞凋亡AT1受體主要位于血管平滑肌、心肌、腎、肝、肺、腦及腎上腺皮質(zhì)AT2受體主要位于腎上腺髓質(zhì)和中樞AngⅡ的心血管作用都是激動AT1受體而產(chǎn)生的，因此阻斷AT1受體可產(chǎn)生舒張血管、抑制醛固酮分泌、逆轉(zhuǎn)心血管重構(gòu)等作用。ATⅡ受體阻斷藥ATⅡ受體阻斷藥高血壓主要是不能耐受ACEI所致干咳的患者，對原發(fā)性和高腎素型高血壓療效尤佳。心功能不全降低心臟負(fù)荷，改善心功能臨床用途

與ACEI類藥物比較僅作用于血管緊張素Ⅱ1型(AT1)受體,不影響AT2受體不影響ACEI介導(dǎo)的緩激肽降解，少有刺激性干咳。不良反應(yīng)副作用少，少有干咳及血管神經(jīng)性水腫等反應(yīng)。常見頭痛、眩暈。劑量過大可致低血壓和心動過速。禁用于妊娠婦女和腎動脈狹窄者。ATⅡ受體阻斷藥其他抗高血壓藥物第三節(jié)一、中樞性降壓藥藥理作用降壓作用靜注：BP先升后降，HR

，心輸出量

。

口服：BP。抑制胃腸分泌和運(yùn)動，

鎮(zhèn)靜作用。可樂定clonidine孤束核

2

受體（NTS

2

）+延髓嘴端腹外側(cè)區(qū)咪唑啉I1受體（RVLMI1）降壓機(jī)制

RVLMNTS臨床應(yīng)用中度高血壓戒毒、戒煙等不良反應(yīng)口干、嗜睡、停藥反應(yīng)選擇性作用于咪唑啉I1受體。很少嗜睡、口干。器官保護(hù)。

莫索尼定二、血管平滑肌擴(kuò)張藥肼屈嗪hydralazine：擴(kuò)張小動脈，一般不單獨(dú)應(yīng)用，多見于復(fù)方制劑中。硝普鈉sodiumnitroprusside

nitrovasodilators，NO供體藥

靜脈滴注給藥起效快，用于高血壓危象。三、神經(jīng)節(jié)阻斷藥本類有樟磺咪芬、美卡拉明等，因副作用較多，已較少應(yīng)用，僅限用于一些特殊情況。降壓機(jī)制：阻斷血管

1受體。降壓中等偏強(qiáng)，用于中度高血壓。不良反應(yīng)：首劑現(xiàn)象（firstdosephenomenon）。

部分病人首次使用可出現(xiàn)嚴(yán)重直立性低血壓、心怯、昏厥等，多發(fā)生在用藥1小時。可以采取首劑量減半或臥位或睡前服用。四、α1

腎上腺素受體阻斷藥哌唑嗪prazosin五、去甲腎上腺素能末梢阻斷藥降壓機(jī)制：單胺類遞質(zhì)耗竭。作為抗高血壓藥已少用。用于制備潰瘍病、單胺類耗竭模型。利舍平reserpine六、鉀通道開放藥降壓機(jī)制：鉀通道開放，細(xì)胞膜超極化，鈣內(nèi)流減少，平滑肌舒張。藥物：米諾地爾、吡那地爾、尼可地爾等。降壓時伴有反射性交感興奮、RAAS激活等。長期應(yīng)用出現(xiàn)皮膚毛發(fā)生長副作用，可被利用作為生發(fā)藥。血管緊張素原血管緊張素I（1-10）血管緊張素II（1-8）血管緊張素轉(zhuǎn)化酶1956AT2受體1993AT1受體1991腎素1898血管收縮鈉潴留心血管重構(gòu)細(xì)胞增殖交感神經(jīng)系統(tǒng)活性

抗增值凋亡分化拮抗藥氯沙坦，1995抑制藥卡托普利，1981抑制藥阿利吉侖，2007七、腎素抑制藥腎素抑制藥潛在優(yōu)越性七、腎素抑制藥腎素抑制劑阿利吉侖（aliskiren）與其他RAS抑制劑比較的優(yōu)缺點(diǎn)RAS抑制劑AngⅠAngⅡ腎素血漿腎素活性血漿