重癥藥疹的一些問題前言藥疹是最常見的藥物過敏反應(yīng)之一,是通過注射、內(nèi)服、吸入等途徑使用藥物,引起的多種類型的皮膚黏膜反應(yīng)。藥疹類型有多形紅斑型、重癥多形紅斑型、Steven-John-son綜合征型(SJS)、中毒性表皮壞死松解型(TEN)、蕁麻疹型、猩紅熱樣或麻疹樣型、剝脫性皮炎或紅皮病型、固定型、紫癜型、濕疹樣型、光敏皮炎型、扁平苔癬樣型、痤瘡樣疹、血管炎型、急性泛發(fā)性發(fā)疹型膿皰病型等。本文重點討論病情嚴重、危及患者生命、需住院治療的重癥多形紅斑型藥診、SJS及TEN型藥疹。從多形紅斑到重癥多形紅斑,再到SJS,再到TEN,病情逐漸加重。重癥多形紅斑與SJS是否屬同一種類型,近年的文獻有爭論。但多數(shù)文獻還是將二者分別敘述,即認為二者是有區(qū)別的。多形紅斑病程1~4周,為急性自限性,對稱分布,易復(fù)發(fā)。損害限于皮膚或有一處黏膜,常為口腔黏膜,有糜爛;單個皮損至少持續(xù)1周。皮損圓形,邊界清楚,尼氏征陰性;愈合后無疤痕,可有炎癥后色素沉著。皮損面積小于10%體表面積。重癥多形紅斑型藥診前驅(qū)癥狀持續(xù)1~14天,呈流感樣癥狀,可突然高熱,全身大皰,皮損與多形紅斑類似,但更廣泛;具典型的肢端靶樣皮疹或高起的非典型靶樣皮損,可見水皰,有至少2處黏膜損害,可在皮損同時或先后于皮損發(fā)生;臟器受累少見,可累及肺、食道、腎臟。死亡率5%~10%[6]。SJS的特點SJS皮損多發(fā)生于面部及軀干,為融合性泛發(fā)性紫癜性斑疹或變平的非典型靶樣皮疹,或在紫紅斑或扁平不典型的靶形損害之上的廣泛小水泡;尼氏征陽性;癢,皮膚明顯觸痛,軀干比四肢多見;表皮剝脫范圍<10%體表面積;常伴發(fā)熱等全身癥狀及多器官受累。SJS的特點黏膜有至少2處的糜爛等損害,常見于唇、頰、腭及生殖道黏膜,唇部常覆蓋有特征性血痂,常導(dǎo)致進食及呼吸困難,流大量涎液;更重者累及牙齦、舌、喉、鼻腔、咽部、食道及呼吸道。最重者(占40%)累及球瞼結(jié)膜、肛門生殖器黏膜;疤痕愈合形成眼瞼外翻,重者致盲;喉、食道、氣管、肛門生殖道狹窄;可伴全身癥狀及多器官受累,死亡率10%。大皰性表皮壞死松懈性藥疹SJS與TEN重疊的皮損具SJS及TEN中所見特點,除黏膜損害外,表皮剝脫范圍在10%~30%。重癥多形紅斑、SJS及TEN的比較見表1。多形紅斑是否進展為重型不可預(yù)料。粒細胞減少預(yù)示預(yù)后不良,因為感染機會明顯增加。獲得性免疫功能喪失綜合征(AIDS)患者發(fā)病率明顯升高。預(yù)測死亡率

2000年Bastuji-GarinS建立了SCORTEN評分[7],用于評價病情嚴重程度及預(yù)測死亡率。首次評分應(yīng)在患者入院后24小時內(nèi)完成,入院第三天應(yīng)再次評分。隨分值增長,死亡率迅速增加[3,7]。其它增加死亡率的因素有血小板減少、白細胞減少、未及時入院、入院前使用過抗生素或皮質(zhì)類固醇激素等。SCORTEN評分標準共7項,每1項1分:①年齡>40歲;②心率>120次/分;③存在惡性腫瘤(包括血液系統(tǒng));④入院第一天表皮剝脫面積占體表面積>10%;⑤血尿素氮>10mmol/L;⑥血糖>14mmol/L;⑦血CO2<20mmol/L。4治療TEN的治療有兩個關(guān)鍵:首先是盡早停用致敏藥物,停藥越早,預(yù)后越好;其次是盡早進入燒傷治療單元,這有利于控制大面積皮膚損傷,明顯提高存活率,此觀點逐漸得到越來越多學(xué)者的推崇[2,3]。來自燒傷治療中心的報告:15例TEN未用輔助治療,如大劑量靜脈用免疫球蛋白、環(huán)孢素等,而只用燒傷治療治療TEN治療主要策略為一般治療,包括:植皮;補液、糾正電解質(zhì)紊亂;飲食療法;注意眼部、呼吸道護理;保持水電解質(zhì)平衡、營養(yǎng)及止痛;控制感染所用抗生素的選擇,應(yīng)依據(jù)反復(fù)多次多種標本細菌培養(yǎng)結(jié)果,如皮損分泌物、尿液、咽拭子、痰液、血液等;抗生素的經(jīng)驗性或預(yù)防性治療可致耐藥而增加死亡率;大量的皮損滲出導(dǎo)致藥物的喪失,故抗生素用量應(yīng)偏大[10]。治療是否將皮質(zhì)類固醇激素用于治療TEN,支持使用皮質(zhì)類固醇激素治療TEN者則認為,早期大劑量使用或沖擊治療是有效的,如靜脈用強的松1·5mg/(kg·d),連續(xù)3天,可以控制病情。使用皮質(zhì)類固醇激素治療TEN,死亡率低于SCORTEN預(yù)測[15]。來自法國和德國的迄今最大的隊列研究的結(jié)論是:激素治療明顯降低死亡率,281例TEN,死亡率為22%。靜脈用免疫球蛋白治療已有大劑量靜脈用免疫球蛋白治療TEN的報告[18~21]。靜脈用免疫球蛋白可通過其抗FasIgG阻斷Fas/FasL途徑,抑制角質(zhì)形成細胞凋亡。去掉抗FasIgG后,人血丙種球蛋白(IVIG)不能阻止細胞凋亡。非病例對照研究證明,大劑量靜脈用免疫球蛋白0·6~2g/(kg·d)可降低SJS/TEN死亡率。目前很多人認為IVIG的作用不能忽視,因為相比療效有爭論的療法,如潑尼松、環(huán)磷酰胺,IVIG有以優(yōu)點:毒性小;因SJS/TEN病情嚴重,用IVIG治療的效益/風(fēng)險比值較高;還可抗感染;由于許多患者的血容量減少,IVIG還可以增加血容量。治療去血漿療法去血漿療法的目的是去除血漿中的病原、不能透析的血漿因子如藥物、毒物、代謝產(chǎn)物、抗體、免疫復(fù)合物或致病細胞因子。迄今為止用于TEN的試驗治療結(jié)果評價不一。有人認為效果好、安全,可提高TEN患者存活率;也有人持相反觀點,認為效果不明顯,不能明顯提高患者存活率[3]。藥物超敏綜合征藥物超敏綜合征是具有藥物過敏和病毒感染復(fù)合特征的一種疾病,致敏藥物較為局限,具有遲發(fā)性、遷延性,常伴有重要臟器損害等特點。藥物超敏綜合征藥疹是由于藥物過敏引起的,但近年來對于重癥藥疹的臨床研究發(fā)現(xiàn),部分患者雖然祛除了致敏藥物,其病情仍進行性惡化,深入研究發(fā)現(xiàn),此類患者體內(nèi)存在潛伏感染病毒的再激活,常見者為人皰疹病毒6型(humanherpesvirus6,HHV-6)。這類藥疹的致敏藥物較為局限,潛伏期一般在服藥后3周以上,曾稱之為過敏綜合征。

常見致敏藥物為:卡馬西平(carbamazepine)、苯妥英(phenytoin)、苯巴比妥(phenobarbital)、左尼撒米(zonisamide)、DDS、柳氮磺吡啶(salazosulfapyridine)、美西律(mexiletine)、別嘌醇(allopurinol)和米諾環(huán)素(minocycline)。具有以下特點:①遲發(fā)性,多于開始服用致敏藥物之后的3周至數(shù)月(平均4周)發(fā)病,原則上認為服藥2周之內(nèi)發(fā)病者不屬于DHS;②癥狀遷延,臨床癥狀于停用致敏藥物之后仍持續(xù)存在,好轉(zhuǎn)常需1個月以上;③典型病例臨床表現(xiàn)為雙峰性,第1次高峰癥狀與藥物過敏相關(guān),而第2次高峰癥狀則與HHV-6再激活密切相關(guān),有別于一般的藥疹,投用致敏藥物之后立刻發(fā)病,一旦停藥迅速緩解。故可以認為DHS是一種具有特異征候的重癥藥疹。診斷標準1、投用某些特定藥物之后遲發(fā)性疾病，呈急速擴大的紅斑，多數(shù)患者進展為紅皮病2、停用致病藥物之后，癥狀遷延2周以上3、體溫高于38℃4、伴有肝功能損害5、伴有下列1項以上血液學(xué)改變：白細胞升高>11*109/

L;異形淋巴細胞（5%以上）；嗜酸性粒細胞升高>1500*106/