內(nèi)科學(xué)第七版下

①有伴性不完全顯性遺傳的家族史，自幼發(fā)病。②有HA的臨床表現(xiàn)

和實(shí)驗(yàn)室證據(jù)（見(jiàn)第一節(jié)），有G6PD活性缺乏的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果。③抗人

球蛋白試驗(yàn)陰性，外周血涂片無(wú)異形紅細(xì)胞，溫育后紅細(xì)胞滲透性瞻性

正常；無(wú)異常血紅蛋白病，可排除其他溶血性貧血的可能。具備以上三

點(diǎn)即可診斷紅細(xì)胞（36PI）缺乏癥。臨床類(lèi)型如下。

（一）蠶豆病（favism）

廣東、四川、廣西、湖南、江西等地農(nóng)村常見(jiàn)，機(jī)制不明。男多于女，

成年人發(fā)病低于小兒，3歲以上兒童占70%左右。

L發(fā)生于每年的3~5月間蠶豆成熟季節(jié)。40%的患者有家族史可查。

2.在食新鮮蠶豆后幾小時(shí)（最短2小時(shí)）至幾天（一般1?2天，最長(zhǎng)15

天）突然發(fā)作，呈現(xiàn)急性血管內(nèi)溶血的臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果（具體內(nèi)

容見(jiàn)第一節(jié)）。其嚴(yán)重程度與食蠶豆的量無(wú)關(guān)。從發(fā)病到尿隱血轉(zhuǎn)陰、溶

血停止約7天，溶血呈自限性。

3.G6PD活性在正常水平的10%以下，海因小體是本類(lèi)溶血的特征。

（二）藥物誘發(fā)的HA

服藥（抗瘧藥如伯氨唾、撲瘧瞳琳等、磺胺類(lèi)如磺胺甲嗯喋、柳氮磺毗

咤等、解熱鎮(zhèn)痛藥如阿司匹林、乙酰苯胺等、硝基吠喃類(lèi)如吠喃妥因、

吠喃喋酮等、氨苯颯、維生素K、丙磺舒、對(duì)氨基水楊酸、奎尼丁、氯霉

素等）或接觸樟腦丸后1?3天出現(xiàn)急性血管內(nèi)溶血的臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室

檢查結(jié)果（見(jiàn)第一節(jié)），溶血貧血程度與酶缺陷程度及藥物劑量有關(guān)。溶血

持續(xù)約7天，有自限性。20天后即使繼續(xù)用藥，溶血也有緩解趨勢(shì)。這是

由于骨髓代償增生，大量新生紅細(xì)胞具有較強(qiáng)的G6PD活性之故。G6PD

缺乏的新生兒可發(fā)生HA,癥狀可因注射維生素K或接觸樟腦丸而加重，

需與新生兒同種免疫性溶血鑒別。

【治療】

脫離可能誘發(fā)溶血的因素。如停止服用可疑的藥物和蠶豆，不要接觸

樟腦丸，控制感染，注意糾正水電解質(zhì)酸堿失衡和腎功能不全等。輸紅

細(xì)胞及使用糖皮質(zhì)激素可改善病情，慢性患者可使用葉酸。脾切除效果

不佳?；急静〉男律鷥喊l(fā)生HA伴核黃疸，可換血，光療或苯巴比妥注射。

第四節(jié)血紅蛋白病

血紅蛋白是一種由血紅素和珠蛋白組成的結(jié)合蛋白。珠蛋白有兩種肽

鏈，一種是a鏈，由141個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成；另一種是非a鏈(G、7及8

鏈)，各有146個(gè)氨基酸殘基，各種肽鏈有固定的氨基酸排列順序。a鏈

基因位于16號(hào)染色體，13、6、7鏈基因位于11號(hào)染色體。每一條肽鏈

和一個(gè)血紅素連接，構(gòu)成一個(gè)血紅蛋白單體。人類(lèi)血紅蛋白由2對(duì)(4條)

血紅蛋白單體聚合而成。正常人出生后有三種血紅蛋白：①血紅蛋白

A(HbA)：為成人主要的血紅蛋白，占95%以上，由一對(duì)a鏈和一對(duì)13鏈

組成(azj3z)；②血紅蛋白Az(HbA2)：由一對(duì)a鏈和一對(duì)占鏈組成(az6z),占

血紅蛋白的2%?3%；③胎兒血紅蛋白(HbF)：由一對(duì)a鏈和一對(duì)7鏈組

成(azyz),出生6個(gè)月后含量?jī)H1%左右。

血紅蛋白病(hemoglobinopathy)是一組遺傳性溶血性貧血。分為珠蛋白

肽鏈分子結(jié)構(gòu)異常和珠蛋白肽鏈合成數(shù)量異常(地中海貧血)兩大類(lèi)。

珠蛋白肽鏈分子結(jié)構(gòu)異常

珠蛋白肽鏈分子結(jié)構(gòu)異常多數(shù)不伴功能改變，以下幾種有臨床意義。

第六章溶血性貧血

（一）鐮狀細(xì)胞貧血

因p珠蛋白鏈第6位谷氨酸被繳氨酸替代所致，又稱(chēng)血紅蛋白s（HbS）

病。本病主

要見(jiàn)于黑人。HbS在缺氧情況下分子間相互作用，成為溶解度很低的

螺旋形多聚體，使紅細(xì)胞扭曲成鐮狀細(xì)胞（鐮變）。這類(lèi)細(xì)胞變形性差，在

微循環(huán)內(nèi)易被淤滯而破壞，發(fā)生

HA?；颊叱錾??4個(gè)月即有黃疽、貧血及肝、脾大，發(fā)育較差。

因鐮狀細(xì)胞阻塞微循

環(huán)而引起的臟器功能障礙，可表現(xiàn)為腹痛、氣急、腎區(qū)痛和血尿?；?/p>

者常因再障危象、貧血加重，并發(fā)感染而死亡。體外重亞硫酸鈉鐮變?cè)?/p>

驗(yàn)時(shí)可見(jiàn)大量鐮狀紅細(xì)胞，有助于診斷。雜合子紅細(xì)胞內(nèi)HbS濃度較低，

除在缺氧情況下一般不發(fā)生鐮變和貧血，臨床無(wú)癥狀或偶有血尿、脾梗

死等表現(xiàn)。本病無(wú)特殊治療，宜預(yù)防感染和防止缺氧。溶血發(fā)作時(shí)可予

供氧、補(bǔ)液和輸血等。

（二）不穩(wěn)定血紅蛋白病

約有120余種，但發(fā)病率低。不穩(wěn)定血紅蛋白的a或p珠蛋白肽鏈與

血紅素緊密結(jié)合的氨基酸發(fā)生替代或缺失，使之易受氧化而丟失血紅素,

結(jié)果珠蛋白鏈在細(xì)胞內(nèi)發(fā)生沉淀，形成海因小體?；颊吆Ｒ蛐◇w生成試

驗(yàn)陽(yáng)性，異丙醇試驗(yàn)及熱變性試驗(yàn)陽(yáng)性。應(yīng)與紅細(xì)胞（2,6PI）缺乏癥及其他

血紅蛋白病鑒別。控制感染和避免服用磺胺類(lèi)及其他氧化藥物，可防止

病情加重。脾切除可使紅細(xì)胞壽命延長(zhǎng)，溶血減輕，但對(duì)重型患者可能無(wú)

效。

（三）血紅蛋白M（HbM）病

HbM共發(fā)現(xiàn)5種，其中4種的a或B肽鏈中的近端或遠(yuǎn)端組氨酸由酪

氨酸替代。本病的發(fā)病率很低，僅發(fā)現(xiàn)雜合子?；颊呖捎邪l(fā)維，高鐵血

紅蛋白增高，但一般不超過(guò)

30%。溶血多不明顯，紅細(xì)胞內(nèi)也不形成海因小體。有異常血紅蛋白

吸收光譜。本癥須與獲得性高鐵血紅蛋白血癥及由NADH（還原型輔酶1）

高鐵血紅蛋白還原酶缺乏引起的先天性高鐵血紅蛋白血癥相區(qū)別?；颊?/p>

不需治療。

（四）氧親和力異常的血紅蛋白病

珠蛋白異常影響血紅蛋白分子的四級(jí)結(jié)構(gòu)，氧親和力可比正常HbA增

高4?6倍，氧解離曲線左移。重者可引起組織缺氧和代償性紅細(xì)胞增多

癥。但白細(xì)胞和血小板均不增多，家族中有同樣疾病的患者，可與真性

紅細(xì)胞增多癥相區(qū)別。

（五）其他

HbE病為我國(guó)最常見(jiàn)的異常血紅蛋白病，廣東及云南省多見(jiàn)。純合子

僅有輕度HA,呈小細(xì)胞低色素性，靶形細(xì)胞可達(dá)25%?75%。

用限制性DNA片斷多態(tài)性連鎖分析和PCR分析等對(duì)父母均患異常血紅

蛋白病的胎兒作產(chǎn)前診斷，可防止嚴(yán)重的珠蛋白肽鏈結(jié)構(gòu)異常的胎兒出

生。

二、珠蛋白肽鏈合成數(shù)量異常（地中海貧血）

地中海貧血（thalassemia）亦譯為海洋性貧血，是血紅蛋白的珠蛋白肽鏈

有一種或幾種的合成受到部分或完全抑制所引起的遺傳性HAo

（一）僅地中海貧血

a珠蛋白基因缺失或缺陷，導(dǎo)致a珠蛋白鏈合成減少或缺乏，稱(chēng)為a

地中海貧血。主要分布在東南亞，特別是泰國(guó)以及意大利、希臘等地中

海地區(qū)。我國(guó)廣西發(fā)病率為14.9%,廣東為4.II%。

1.靜止型或標(biāo)準(zhǔn)型a地中海貧血如果4個(gè)a基因僅缺失1個(gè)，表現(xiàn)

為靜止型；如缺失2個(gè)則為標(biāo)準(zhǔn)型。新生兒期血紅蛋白電泳HbBart（譏）

低于5%?15%,幾個(gè)月后消失?；颊邿o(wú)癥狀。經(jīng)煌焦油藍(lán)溫育后，少數(shù)

紅細(xì)胞內(nèi)有血紅蛋白H包涵體。血紅蛋白電泳無(wú)異常發(fā)現(xiàn)。

2.血紅蛋白H（HbH）病4個(gè)a基因缺失3個(gè)則為血紅蛋白H（融）病。新

生兒期

血紅蛋白電泳HbBart達(dá)25%,發(fā)育中HbBart為HbH替代。貧血輕

到中度，伴肝脾大和黃疽，少數(shù)貧血可達(dá)重度。感染或服用氧化劑藥物

后，貧血加重。紅細(xì)胞低色素性明顯，靶形細(xì)胞可見(jiàn)，多少不一。紅細(xì)

胞滲透性脆性降低。溫育后煌焦油藍(lán)染色可見(jiàn)大量HbH包涵體。HbH在

pH8.6或8.8行血紅蛋白電泳時(shí)，向陽(yáng)極方向移動(dòng)，泳速快于｝tbA。

3.血紅蛋白Bar?t胎兒水腫綜合征父母雙方均為a地中海貧血，胎

兒4個(gè)a基因全

部缺失。a鏈絕對(duì)缺乏，7鏈自相聚合成HbBar。t（y4）。臨床上表現(xiàn)為

血紅蛋白Bart胎兒水腫綜合征，是。海洋性貧血中最嚴(yán)重的類(lèi)型。胎兒

蒼白，全身水腫伴腹水，肝、脾顯著腫大；血紅蛋白電泳見(jiàn)Hb：Bart占

80%?100%,HbBart氧親和力高，致使組織嚴(yán)重缺氧，胎兒多在妊娠

30—40周于宮內(nèi)死亡或產(chǎn)后數(shù)小時(shí)死亡。

（二）D地中海貧血

j3珠蛋白基因缺陷導(dǎo)致p珠蛋白鏈合成減少或缺乏，稱(chēng)為p地中海貧

血。世界上至少有L5億人攜帶一種8珠蛋白基因缺陷。多見(jiàn)于地中海

區(qū)域、中東各國(guó)和東南亞。在我國(guó)13地中海貧血最多見(jiàn)于西南和華南一

帶，其次為長(zhǎng)江以南各地，北方很少見(jiàn)。

B地中海貧血是常染色體顯性遺傳。如果父母雙方均為p地中海貧血

雜合子，子女的1/4從雙親均遺傳到B地中海貧血基因,表現(xiàn)為純合子（重

型），2/4從父母一方遺傳到p地中海貧血基因，表現(xiàn)為雜合子（輕型），

另1/4正常?；颊遖鏈相對(duì)增多，未結(jié)合的a鏈自聚成不穩(wěn)定的。聚合

體，在幼紅細(xì)胞內(nèi)沉淀，形成包涵體，引起膜的損害而致溶血。7和6鏈

代償合成，致｝tbA2（a282）和HbF（0127z）增多，HbF的氧親和力高，將加重組

織缺氧。

1.輕型臨床可無(wú)癥狀或輕度貧血，偶有輕度脾大。血紅蛋白電泳HbA2

大于3.5%（4%?8%）,HbF正?；蜉p度增加（小于5%）。父或母為口地

中海貧血雜合子。

2.中間型貧血中度，脾大?？梢?jiàn)靶形細(xì)胞，紅細(xì)胞呈小細(xì)胞低色素

性，HbF可達(dá)10%o少數(shù)有輕度骨骼改變，性發(fā)育延遲。

3.重型（Cooley貧血）患兒出生后半年逐漸蒼白，貧血進(jìn)行性加重,

有黃疸及肝、脾大。生長(zhǎng)發(fā)育遲緩，骨質(zhì)疏松，甚至發(fā)生病理性骨折;

額部隆起，鼻梁凹陷，眼距增寬，呈特殊面容。血紅蛋白低于60g/

呈小細(xì)胞低色素性貧血。靶形細(xì)胞在10%?35%。骨髓紅系細(xì)胞極度增

生，細(xì)胞外鐵及內(nèi)鐵增多。血紅蛋白電泳HbF高達(dá)30%?90%,HbA多

低于40%甚至O%。紅細(xì)胞滲透性脆性明顯減低。x線檢查見(jiàn)顱骨板障增

厚，皮質(zhì)變薄，骨小梁條紋清晰，似短發(fā)直立狀。父母雙方都有p地中海

貧血。

地中海貧血是遺傳性疾病，除了根據(jù)臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果進(jìn)行

表型診斷外，基因診斷能在DNA水平，轉(zhuǎn)錄(mRNA)和轉(zhuǎn)錄后(蛋白)水平

上對(duì)地中海貧血提出診斷意見(jiàn)。

【治療和預(yù)防】

輕型地中海貧血一般不需治療。對(duì)誘發(fā)溶血的因素如感染等應(yīng)積極防

治。脾切除適用輸血量不斷增加，伴脾功能亢進(jìn)及明顯壓迫癥狀者。青

少年應(yīng)采用高量輸血療法，保持血紅蛋白在110g/I。~130g/lo,以保

證比較正常的生長(zhǎng)發(fā)育。為了減少輸血反應(yīng)，可使用濾

去白細(xì)胞和血小板的濃集紅細(xì)胞，并可用鐵螫合劑去鐵胺

(deferoxamine)促進(jìn)鐵的排泄。已有地中海貧血患者應(yīng)用異基因骨髓移植

獲得成功的報(bào)道。雖然輕型患者不需治療，但患者問(wèn)婚配可能產(chǎn)生重型

的純合子患兒，產(chǎn)前基因診斷可有效預(yù)防嚴(yán)重地中海貧血胎兒出生，故

對(duì)計(jì)劃生育和遺傳保健有重要意義。

第五節(jié)自身免疫性溶血性貧血

第六章溶血性貧血

自身免疫性溶血性貧血(autoimmunehemolyticanemia,AIHA)系免疫識(shí)

別功再巨菜亂，自身抗體吸附于紅細(xì)胞表面而引起的一種HA。根據(jù)致病

抗體作用于紅細(xì)胞時(shí)所需溫度的不同，AIHA分為溫抗體型和冷抗體型兩

種。

一、溫抗體型AIHA

抗體為IgC；或C3,少數(shù)為IgM。37℃最活躍，為不完全抗體，吸附

于紅細(xì)胞的表面。致敏紅細(xì)胞易被巨噬細(xì)胞所破壞，部分膜被破壞可形

成球形紅細(xì)胞。IgG和C3抗體同時(shí)

存在可引起比較嚴(yán)重的溶血。

原因不明的原發(fā)性AIHA占45%。繼發(fā)性的病因有：①感染，特別是

病毒感染；②結(jié)締組織病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，潰瘍性

結(jié)腸炎等；③淋巴增殖性疾病，如慢性淋

巴細(xì)胞白血病、淋巴瘤、骨髓瘤等；④藥物，如青霉素，頭抱菌素,

甲基多巴，氟達(dá)拉賓等。

【臨床表現(xiàn)和診斷】

急性型多發(fā)生于小兒伴病毒感染者，偶也見(jiàn)于成人。起病急驟，有寒

戰(zhàn)、高熱、腰背痛、嘔吐。嚴(yán)重時(shí)，有休克、昏迷。多數(shù)溫抗體型AIHA

起病緩慢，成人多見(jiàn)，無(wú)性別差異。表現(xiàn)為虛弱及頭昏。體征包括皮膚

黏膜蒼白，黃疸；輕中度脾大(50%),質(zhì)較硬，無(wú)壓痛；中度肝大(30%),

肝質(zhì)地硬但無(wú)壓痛。貧血程度不一，系正常細(xì)胞貧血，外周血片可見(jiàn)球

形細(xì)胞。1/3的患者血片中可見(jiàn)數(shù)量不等的幼紅細(xì)胞。網(wǎng)織紅細(xì)胞增高,

個(gè)別可高達(dá)O.50o急性溶血階段白細(xì)胞增多。約10%?20%的患者合

并免疫性血小板減少，稱(chēng)為Evans綜合征；骨髓有核細(xì)胞增生，以幼紅細(xì)

胞增生為主。

直接法抗人球蛋白試驗(yàn)（Coombs試驗(yàn)）是測(cè)定吸附在紅細(xì)胞膜上的不

完全抗體和補(bǔ)體較敏感的方法,是診斷AIHA的重要依據(jù)。在生理鹽水內(nèi)，

吸附不完全抗體或補(bǔ)體的致敏紅細(xì)胞并無(wú)凝集，因?yàn)椴煌耆贵w是單價(jià)

的。加入完全、多價(jià)的抗人球蛋白抗體后，后者與不完全抗體Fc段相結(jié)

合，起搭橋作用，可導(dǎo)致致敏紅細(xì)胞相互凝集，即直接Coombs試驗(yàn)陽(yáng)性。

根據(jù)加入的抗人球蛋白不同，可鑒別使紅細(xì)胞致敏的是IgG抗體還是C3o

間接抗人球蛋白試驗(yàn)則可測(cè)定血清中游離的IgG或C3。

如有溶血性貧血，Coombs試驗(yàn)陽(yáng)性，近4個(gè)月內(nèi)無(wú)輸血或可疑藥物

服用史；冷凝集素效

價(jià)正常，可以考慮溫抗體型AIHA的診斷。Coombs試驗(yàn)陰性，但臨床

表現(xiàn)較符合，糖皮質(zhì)激素或切脾有效，除外其他HA（特別是遺傳性球形細(xì)

胞增多癥），可診斷為Uoombs試驗(yàn)陰性的AIHA。排除各種繼發(fā)性AIHA

的可能，無(wú)病因查到者診斷為原發(fā)性AII-{A。繼發(fā)性AIHA必須明確引起溶

血的誘發(fā)疾病，可依據(jù)原發(fā)病的臨床表現(xiàn)和有關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查加以鑒別。

【治療】

（一）腎上腺糖皮質(zhì)激素

潑尼松1?1.5mg/（kg?d）分次口服。如治療3周無(wú)效，則更換其他

療法。紅細(xì)胞數(shù)恢復(fù)正常后，維持治療劑量1個(gè)月。然后緩慢減量，小

劑量潑尼松（5?10mg/d）持續(xù)至少6個(gè)月。82%的患者可獲早期全部或部

分緩解，但僅有13%?16%的患者在撤除糖皮質(zhì)激素后能獲長(zhǎng)期緩解。

作用機(jī)制：①抑制抗體產(chǎn)生，②減低抗體對(duì)紅細(xì)胞膜上抗原的親和力,

③減少巨噬細(xì)胞上的1g（二及C3受體，或抑制受體與紅細(xì)胞相結(jié)合。大劑

量免疫球蛋《!芝毫患第六篇

血液系統(tǒng)疾病

白靜脈注射或血漿置換術(shù)也可取得一定療效，但作用不持久。

（二）脾切除

脾是產(chǎn)生抗體的器官，又是致敏紅細(xì)胞的主要破壞場(chǎng)所。溫抗體型

AIHA切脾后，雖然紅

細(xì)胞仍被致敏，但抗體對(duì)紅細(xì)胞壽命的影響卻減小了，術(shù)后有效率為

60%。間接抗人球蛋白試

驗(yàn)陰性或抗體為IgG型者，切脾療效可能較好。術(shù)后復(fù)發(fā)病例再用糖

皮質(zhì)激素治療，仍可有效。

（三）免疫抑制劑

指征：①糖皮質(zhì)激素和脾切除都不緩解者；②脾切除有禁忌者；③潑

尼松量需10mg/d以上才能維持緩解者。常用達(dá)那喋，霉酚酸酯（MMF、，

驍悉），抗C【）20的單抗（ritux—：imab,美羅華），硫噪喋吟，環(huán)磷酰胺

等，可與激素同用?？偗煶碳s需半年左右。任何一種免疫抑制劑試用4

周如療效不佳，應(yīng)改用其他制劑。療程中須觀察藥物的不良反應(yīng)。

（四）貧血較重者應(yīng)輸洗滌紅細(xì)胞。

（五）繼發(fā)性AI姒積極尋找病因，治療原發(fā)病。

二、冷抗體型AIHA

冷抗體主要是?IgM,是完全抗體，20℃時(shí)最活躍。

1.冷凝集索綜合征常繼發(fā)于支原體肺炎及傳染性單核細(xì)胞增多癥。

遇冷后冷凝集素性IgM可直接在血循環(huán)發(fā)生紅細(xì)胞凝集反應(yīng)，導(dǎo)致血管

內(nèi)溶血。臨床表現(xiàn)為耳、鼻尖、足

趾、手指等部位發(fā)組，受暖后消失。伴貧血、血紅蛋白尿等。血清中

可測(cè)到高滴度的冷凝集素。

2.陣發(fā)性冷性血紅蛋白尿患者另有一特殊冷抗體，稱(chēng)為D—L抗體(lg()),

多繼發(fā)于病毒或梅毒感染?；颊哂隼淇梢鹧t蛋白尿，伴發(fā)熱，腹痛，

腰背痛，惡心，嘔吐等，反復(fù)發(fā)作者可有脾大，黃疸，含鐵血黃素尿等。

其冷熱溶血試驗(yàn)(D—L試驗(yàn))陽(yáng)性，即20℃以下時(shí)冷抗體吸附于紅細(xì)胞上

并激活補(bǔ)體，當(dāng)溫度達(dá)37℃時(shí)即發(fā)生溶血。

保暖是冷抗體型AIHA最重要的治療措施，輸血時(shí)血制品應(yīng)預(yù)熱到37℃

后方可輸入。激素療效不佳，切脾無(wú)效，免疫抑制治療是主要的治療選

擇。血漿置換時(shí)，需用5%的白蛋白作置換液，以避免血漿中的補(bǔ)體加劇

溶血。

第六節(jié)陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿

陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿(paroxysmalnoelurnalhemoglobintlria,PNH)

是一種獲

得性造血干細(xì)胞良性克隆性疾病。由于紅細(xì)胞膜有缺陷，紅細(xì)胞對(duì)激

活補(bǔ)體異常敏感。臨床上表現(xiàn)為與睡眠有關(guān)、間歇發(fā)作的慢性血管內(nèi)溶

血和血紅蛋白尿，可伴有全血細(xì)胞減少或反復(fù)血栓形成。

【病因和發(fā)病機(jī)制】

紅細(xì)胞膜上有抑制補(bǔ)體激活及膜反應(yīng)性溶解的蛋白質(zhì)共有十余種，均

通過(guò)糖化肌醇磷脂(glycosylphosphatidylinositabGPI)連接蛋白錨連在細(xì)胞

膜上，統(tǒng)稱(chēng)為GPI錨連膜

蛋白。其中以C【）55及c1）59最重要。c【955在補(bǔ)體激活的c3、C5

轉(zhuǎn)化酶水平起抑制作用。0）59可以阻止液相的補(bǔ)體C9轉(zhuǎn)變成膜攻擊復(fù)合

物。PNH患者的紅細(xì)胞、粒細(xì)胞、單核細(xì)胞及淋巴細(xì)胞上GPI錨連膜蛋白

部分或全部喪失，提示PNH是一種造血干細(xì)胞水平基因突變所致的疾病。

患者體內(nèi)紅細(xì)胞部分正常，部分是對(duì)補(bǔ)體敏感的PNH細(xì)胞。后者的數(shù)量

決定了血紅蛋白尿發(fā)作的頻度。

【臨床表現(xiàn)】

解章溶血性觸。黔

反，丙向III宰，平齡仕zu?4u歹乙1日J(rèn),另任顯者多于文任。

（一）血紅蛋白尿

血紅蛋白尿?yàn)槭装l(fā)癥狀者占1/4,尿液外觀為醬油或紅葡萄酒樣；伴

乏力、胸骨后及腰腹疼痛、發(fā)熱等。輕型血紅蛋白尿僅表現(xiàn)為尿隱血試

驗(yàn)陽(yáng)性。因?yàn)檠a(bǔ)體作用最適宜的pH是6.8?7.0,而睡眠時(shí)呼吸中樞敏

感性降低，酸性代謝產(chǎn)物積聚，所以血紅蛋白尿常

與睡眠有關(guān)，早晨較重，下午較輕。此外，感染、月經(jīng)、輸血、手術(shù)、

情緒波動(dòng)、飲酒、疲勞或服用鐵劑、維生素c、阿司匹林、氯化鐵等，也

都可誘發(fā)血紅蛋白尿。

（二）血細(xì)胞減少

可有不同程度貧血，中性粒細(xì)胞減少及功能缺陷可致各種感染，血小

板減少可有出血傾向。有的患者全血細(xì)胞減少，稱(chēng)再障一PNH綜合征。

（三）血栓形成

血栓形成與溶血后紅細(xì)胞釋放促凝物質(zhì)及補(bǔ)體作用于血小板膜，促進(jìn)

血小板聚集有關(guān)。肝靜脈血栓形成（Budd_Chiari綜合征）較常見(jiàn)，其次為腸

系膜、腦靜脈和下肢深靜脈。我國(guó)患者血栓形成相對(duì)少見(jiàn)。

【實(shí)驗(yàn)室檢查】

L）血象

因尿鐵丟失過(guò)多，呈小細(xì)胞低色素性貧血，中到重度。血片中有紅細(xì)

胞碎片。半數(shù)有全血細(xì)胞減少。

（二）骨髓象

骨髓增生活躍，尤以幼紅細(xì)胞為甚。晚期增生低下。

（三）血管內(nèi)溶血檢查（見(jiàn)第一節(jié)）

（四）特異性血清學(xué)試驗(yàn)

1.酸溶血試驗(yàn)（Ham試驗(yàn)）患者紅細(xì)胞與含5%鹽酸的正常同型血清

混合，pH

6.4,37℃孵育2小時(shí)，溶血明顯。本試驗(yàn)特異性高，敏感性差。

2.蛇毒因子溶血試驗(yàn)蛇毒因子能通過(guò)補(bǔ)體交替途徑，使補(bǔ)體敏感的

紅細(xì)胞發(fā)生溶血。本試驗(yàn)特異性強(qiáng)，敏感性優(yōu)于酸溶血試驗(yàn)。

3.熱溶血試驗(yàn)和蔗糖溶血試驗(yàn)因特異性差，常作為篩選方法。

（五）流式細(xì)胞術(shù)測(cè)CD55和Cl）59

紅細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的細(xì)胞膜上的Q）55

和C【）59表達(dá)下降。

【診斷與鑒別診斷】

有.PNHI臨床表現(xiàn)，有肯定的血管內(nèi)溶血實(shí)驗(yàn)室根據(jù)；酸溶血、蛇

毒因子溶血或尿含鐵血黃素試驗(yàn)中有任兩項(xiàng)陽(yáng)性即可診斷。流式細(xì)胞術(shù)

發(fā)現(xiàn)粒細(xì)胞的CD55和c【）59表達(dá)下降，是診斷本病比較特異和敏感的指

標(biāo)。本病需與自身免疫性HA,尤其是陣發(fā)性冷性血紅蛋白尿或冷凝集素

綜合征相鑒別。有低色素性貧血時(shí)，應(yīng)與缺鐵性貧血及血紅蛋白病相鑒

別。全血細(xì)胞減少時(shí)，要考慮PNH一再生障礙性貧血的可能。

【治療】

盡量避免感染、勞累等誘發(fā)因素，以免加重PNH的病情。

（一）支持療法

1.輸血應(yīng)輸經(jīng)生理鹽水洗滌3次的紅細(xì)胞，以免血漿中補(bǔ)體引起溶

血。

2.雄激素司坦嗖醇等刺激紅細(xì)胞生成，減少輸血次數(shù)。

3.鐵劑小劑量治療（常規(guī)量的1/3?1/10）,如有溶血應(yīng)停用。

第六篇血液系統(tǒng)疾病

（二）控制急性溶血

1.右旋糖醉輸入6%右旋糖醉70約500~1000ml有抑制PNH紅細(xì)胞

溶血的作用，適用于伴有感染、外傷、輸血反應(yīng)和腹痛危象者。

2.口服碳酸氫鈉或靜脈滴注5%碳酸氫鈉。

3.糖皮質(zhì)激素潑尼松20?30mg/d,緩解后減量并維持2?3個(gè)月。

（三）血管栓塞的防治

口服華法林，注意過(guò)量使用有出血的危險(xiǎn)。

（四）其他

：Ect]lizumab是抗C5的單克隆抗體，阻止膜攻擊復(fù)合物的形成。

PNH是干細(xì)胞疾病，

異基因骨髓移植有可能治愈本病。

【預(yù)后】

本病中位存活期約10年，取決于：①對(duì)補(bǔ)體敏感的細(xì)胞數(shù)量；②骨

髓增生不良的程度；③血栓形成的程度和頻度。腦血管意外、腎衰竭，

轉(zhuǎn)變成急性白血病或再生障礙性貧血可引起死亡。少數(shù)患者可轉(zhuǎn)化為骨

髓纖維化癥，或疾病隨著時(shí)間而減輕，達(dá)到不同程度的緩解。

（謝毅）

第七章白細(xì)胞減少和粒細(xì)胞缺乏癥

白細(xì)胞減少（leukopenia）指外周血白細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)持續(xù)低于4.0X10。

/Lo外周血中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)，在成人低于2.OXlOo/L時(shí)，在兒

童210歲低于1.8X10o/L或歲低于1.5X10o/L時(shí)，稱(chēng)為中

性粒細(xì)胞減少（net』tropenia）；嚴(yán)重者低于0.5X10。/L時(shí)，

稱(chēng)為粒細(xì)胞缺乏癥（agranulocytosis）。

【病因和發(fā)病機(jī)制】

從中性粒細(xì)胞發(fā)生的過(guò)程看，在骨髓中可為干細(xì)胞池（多能造血干細(xì)胞

一粒系定向祖細(xì)胞）、分裂池（原始粒細(xì)胞一中幼粒細(xì)胞）、貯存池（晚幼粒

細(xì)胞一成熟粒細(xì)胞）。成熟

的中性粒細(xì)胞多貯存于骨髓，是血液中的島?10倍，可隨時(shí)釋放人血。

中性粒細(xì)胞至血液后，一半附于小血管壁，稱(chēng)為邊緣池；另一半在血液

循環(huán)中，稱(chēng)為循環(huán)池。結(jié)合中性粒細(xì)胞的細(xì)胞動(dòng)力學(xué)，根據(jù)病因和發(fā)病

機(jī)制可大致分為三類(lèi)：中性粒細(xì)胞生成缺陷，破壞或消耗過(guò)多，分布異

常。

(一)中性粒細(xì)胞生成缺陷

1.生成減少

(1)細(xì)胞毒性藥物、化學(xué)毒物、電離輻射是引起中性粒細(xì)胞減少的最常

見(jiàn)原因，可直接作用于干細(xì)胞池和分裂池，破壞、損傷或抑制造血干/

祖細(xì)胞及早期分裂細(xì)胞。某些藥物可干擾蛋白質(zhì)合成或細(xì)胞復(fù)制，作用

呈劑量依賴性，另一些藥物的作用與劑量無(wú)關(guān)，可能是由于過(guò)敏或免疫

因素引起?？蓪?dǎo)致中性粒細(xì)胞減少的藥物見(jiàn)表6—7—1。

表6—7—I可導(dǎo)致白細(xì)胞減少的常用藥物

類(lèi)別

藥物

細(xì)胞毒性藥

解熱鎮(zhèn)痛藥

抗生素

抗結(jié)核藥

抗瘧藥

抗病毒藥

抗甲狀腺藥

降血糖藥

抗驚厥/癲癇藥

抗組胺藥

降壓藥

抗心律失常藥

免疫調(diào)節(jié)藥

抗精神病藥

利尿藥

其他

烷化劑、抗代謝藥、慈環(huán)類(lèi)抗生素、長(zhǎng)春屬類(lèi)生物堿、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑

制劑等

阿司匹林、氨基比林、安乃近、口引噪美辛、布洛芬等

氯霉素、磺胺類(lèi)、滅滴靈、青霉素及其他8內(nèi)酰胺類(lèi)等

異煙腓、對(duì)氨水楊酸、氨硫胭、利福平、乙胺丁醇等

氯口奎、伯氨喳、乙胺喀咤等

更昔洛韋等

甲基硫氧口密咤、丙基硫氧喀咤、甲硫咪噪等

甲苯磺丁胭、氯磺丙胭等

苯妥英鈉、苯巴比妥、卡馬西平等

苯海拉明、氯苯毗胺等

利血平、腓屈嗪、甲基多巴、卡托普利等

普魯卡因胺、奎尼丁、普奈洛爾、安搏律定等

硫喋喋吟、左旋咪喋、麥考酚嗎乙酯等

氯丙嗪、三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥等

乙酰喋胺、氫氯（I塞嗪等

碎劑、沙利度胺及衍生物、硼替佐米、西咪替丁、青霉胺、甲氧普胺

等

（2）影響造血干細(xì)胞的疾病如再生障礙性貧血.，骨髓造血組織被白血病、

骨髓瘤及轉(zhuǎn)移瘤細(xì)胞浸潤(rùn)等，由于中性粒細(xì)胞生成障礙而引起減少。某

些先天性中性粒細(xì)胞減少癥患者，如周期性中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)病機(jī)

制可能是由于造血干細(xì)胞缺陷而導(dǎo)致中性粒細(xì)胞生成減少。

⑶異常免疫和感染致中性粒細(xì)胞減少是通過(guò)綜合性機(jī)制起作用的，異

常免疫因素弋?：蘸帚六扁皿披系統(tǒng)糕楠jijjj

（如抗造血前體細(xì)胞自身抗體）及感染時(shí)產(chǎn)生的負(fù)性造血調(diào)控因子的作

用是其中重要的機(jī)制。

2.成熟障礙維生素Bm葉酸缺乏或代謝障礙，急性白血病，骨髓增生

異常綜合征等由于粒細(xì)胞分化成熟障礙，造血細(xì)胞阻滯于干細(xì)胞池或分

裂池，且可以在骨髓原位或釋放入血后不久被破壞，出現(xiàn)無(wú)效造血。

（二）中性粒細(xì)胞破壞或消耗過(guò)多

1?免疫性因素中性粒細(xì)胞與抗粒細(xì)胞抗體或抗原抗體復(fù)合物結(jié)合

而被免疫細(xì)胞或免疫器官破壞，見(jiàn)于自身免疫性粒細(xì)胞減少、各種自身

免疫性疾?。ㄈ缦到y(tǒng)性紅斑狼瘡、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、Felty綜合征）及同種免疫

性新生兒中性粒細(xì)胞減少。某些非細(xì)胞毒藥物或病原微生物（如肝炎病毒）

進(jìn)入機(jī)體形成的半抗原能與粒細(xì)胞的蛋白質(zhì)結(jié)合為全抗原，從而誘發(fā)產(chǎn)

生針對(duì)該抗原的抗體使粒細(xì)胞被破壞。

2.非免疫性因素病毒感染或敗血癥時(shí)，中性粒細(xì)胞在血液或炎癥部

位消耗增多；脾腫大導(dǎo)致脾功能亢進(jìn)，中性粒細(xì)胞在脾內(nèi)滯留、破壞增

多。

(三)中性粒細(xì)胞分布異常

1.中性粒細(xì)胞轉(zhuǎn)移至邊緣池導(dǎo)致循環(huán)池的粒細(xì)胞相對(duì)減少，但粒細(xì)

胞總數(shù)并不減少，故多稱(chēng)為假性粒細(xì)胞減少?？梢?jiàn)于異體蛋白反應(yīng)、內(nèi)

毒素血癥。

2.粒細(xì)胞滯留循環(huán)池其他部位，如血液透析開(kāi)始后2?15分鐘滯留

于肺血管內(nèi)；脾腫大，滯留于脾臟。

【臨床表現(xiàn)】

根據(jù)中性粒細(xì)胞減少的程度可分為輕度21.OXlOo/L,中度(O.5?

1.O)X10o/L和

重度<O.5X10o/Io,重度減少者即為粒細(xì)胞缺乏癥。輕度減少

的患者臨床上不出現(xiàn)特殊癥

狀，多表現(xiàn)為原發(fā)病癥狀。中度和重度減少者易發(fā)生感染和出現(xiàn)疲乏、

無(wú)力、頭暈、食欲減退等非特異性癥狀。常見(jiàn)的感染部位是呼吸道、消

化道及泌尿生殖道，.可出現(xiàn)高熱、黏

膜壞死性潰瘍及嚴(yán)重的敗血癥、膿毒血癥或感染性休克。粒細(xì)胞嚴(yán)重

缺乏時(shí)，感染部位不能形成有效的炎癥反應(yīng)，常無(wú)膿液，x線檢查可無(wú)炎

癥浸潤(rùn)陰影；膿腫穿刺可無(wú)膿液。

【實(shí)驗(yàn)室檢查】

血常規(guī)檢查發(fā)現(xiàn)有白細(xì)胞減少，中性粒細(xì)胞減少，淋巴細(xì)胞百分比相

對(duì)增加。骨髓涂片因粒細(xì)胞減少原因不同，骨髓象各異。

【特殊檢查】

腎上腺素試驗(yàn)：腎上腺素促使邊緣池中性粒細(xì)胞進(jìn)入循環(huán)池。從而鑒

別假性粒細(xì)胞減少。中性粒細(xì)胞特異性抗體測(cè)定：包括白細(xì)胞聚集反應(yīng)、

免疫熒光粒細(xì)胞抗體測(cè)定法，以判斷是否存在抗粒細(xì)胞自身抗體。

【診斷和鑒別診斷】

根據(jù)血常規(guī)檢查的結(jié)果即可作出白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少或粒細(xì)

胞缺乏癥的診斷。為排除檢查方法上的誤差，必要時(shí)要反復(fù)檢查。

要仔細(xì)鑒別白細(xì)胞減少和中性粒細(xì)胞減少的病因。有感染史，隨訪血

常規(guī)檢查數(shù)周后白細(xì)胞恢復(fù)正常，骨髓檢查無(wú)特殊發(fā)現(xiàn)者要考慮感染引

起的反應(yīng)性白細(xì)胞減少。腎上腺素試驗(yàn)陽(yáng)性者提示有粒細(xì)胞分布異常的

假性粒細(xì)胞減少的可能。有家族史懷疑周期性中性粒細(xì)胞減少者，成人

應(yīng)每周檢查血象2次，連續(xù)6?9周；兒童每周檢查血象1次，連續(xù)4周。

以明確中性粒細(xì)胞減少發(fā)生速度、持續(xù)時(shí)間和周期性。有藥物、毒物或放

射線的接觸史或放化療史者應(yīng)考慮相關(guān)疾病診斷。有類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及

其他結(jié)締組織疾病史，存在抗白細(xì)胞自身抗體者，可能是自身免疫性疾

病在血液系統(tǒng)的臨床表現(xiàn)。伴脾大，骨髓粒系增

第七章白細(xì)胞減少和粒細(xì)胞缺乏痙

生有伺胖切再笆冗迓即日J(rèn)再笆。疥巴輻、腫月翠腫大，胸骨雎痛者

要注意外刷血象和骨髓象有無(wú)

白血病、轉(zhuǎn)移瘤等細(xì)胞浸潤(rùn)。如伴有紅細(xì)胞和血小板減少，應(yīng)考慮各

種全血細(xì)胞減少疾病可能，如巨幼細(xì)胞貧血，再生障礙性貧血和骨髓增

生異常綜合征等。

【治療】

（一）病因治療

對(duì)可疑的藥物或其他致病因素，應(yīng)立即停止接觸。繼發(fā)性減少者應(yīng)積

極治療原發(fā)病，急性白血病、自身免疫性疾病、感染等經(jīng)過(guò)治療病情緩

解或控制后，粒細(xì)胞可以恢復(fù)正常。脾功能亢進(jìn)者可考慮脾切除。

(二)防治感染

輕度減少者不需特別的預(yù)防措施。中度減少者感染率增加，應(yīng)減少出

入公共場(chǎng)所，并注意保持皮膚和口腔衛(wèi)生，去除慢性感染病灶。粒細(xì)胞

缺乏者應(yīng)急診收入院治療，采取無(wú)菌隔離措施，防止交叉感染。感染者

應(yīng)行血、尿、痰及感染病灶分泌物的細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)及影像學(xué)檢查，

以明確感染類(lèi)型和部位。在致病菌尚未明確之前，可經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用覆蓋革

蘭陰性菌和革蘭陽(yáng)性菌的廣譜抗生素治療，待病原和藥敏結(jié)果出來(lái)后再調(diào)

整用藥。若3?5天無(wú)效，可加用抗真菌治療。病毒感染可加用抗病毒藥

物。靜脈用免疫球蛋白有助于重癥感染的治療。

(三)重組人粒細(xì)胞集落刺激因子(rhGCSF)和重組人粒細(xì)胞一巨噬細(xì)胞

集落刺激因子(rhGM—CSF)

治療粒缺患者療效明確，可縮短粒缺的病理，促進(jìn)中性粒細(xì)胞增生和

釋放，并增強(qiáng)其吞噬殺菌及趨化功能。常用劑量為2?10ug/。(kg?d),

常見(jiàn)的副作用有發(fā)熱、肌肉骨骼酸痛、皮疹等。

碳酸鋰有刺激骨髓生成粒細(xì)胞的作用，常用量O.6?O.9g/d,副

作用為輕度胃灼熱

感、惡心乏力等，腎臟疾患者慎用。

(四)免疫抑制劑？

自身免疫性粒細(xì)胞減少和免疫介導(dǎo)機(jī)制所致的粒細(xì)胞缺乏可用糖皮

質(zhì)激素等免疫抑制劑治療。其他原因引起的粒細(xì)胞減少，則不宜采用。

【預(yù)防】

放射線及苯等化學(xué)毒物接觸者和使用易引起粒細(xì)胞減少的藥物者，須

定期檢查血常規(guī)，以及時(shí)診治。有藥物過(guò)敏史或發(fā)生過(guò)用藥后粒細(xì)胞減

少者，應(yīng)避免服用同類(lèi)藥物。

【預(yù)后】

與粒細(xì)胞減少的病因及程度、持續(xù)時(shí)間、進(jìn)展情況、能否及時(shí)去除以

及控制感染，恢復(fù)中性粒細(xì)胞數(shù)量的治療措施有關(guān)。輕、中度者，若不

進(jìn)展則預(yù)后較好。粒細(xì)胞缺乏癥者病死率較高。

(吳德沛)

第八章骨髓增生異常綜合征

骨髓增生異常綜合征(myelodysplasticsyndromes,MDS)是一組異質(zhì)性

疾病，起源

于造血干細(xì)胞，以病態(tài)造血，高風(fēng)險(xiǎn)向急性白血病轉(zhuǎn)化為特征，表現(xiàn)

為難治性一系或多系細(xì)胞減少的血液病。任何年齡男、女均可發(fā)病，約

80%患者大于60歲。

【病因和發(fā)病機(jī)制】

原發(fā)性MDS的病因尚不明確，繼發(fā)性MDS見(jiàn)于烷化劑、放射線、有

機(jī)毒物等密切接觸者。

通過(guò)G6PD同工酶、限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性分析等克隆分析技術(shù)研究

發(fā)現(xiàn)，MDS是起源于造血干細(xì)胞的克隆性疾病。異?？寺〖?xì)胞在骨髓中

分化、成熟障礙，出現(xiàn)病態(tài)造血，在骨髓原位或釋放入血后不久被破壞,

導(dǎo)致無(wú)效造血。部分MDS患者可發(fā)現(xiàn)有原癌基因突變(如N—ms基因突

變)或染色體異常僅口+8、-7),這些基因的異常可能也參與MDS的發(fā)生和

發(fā)展。MDS終末細(xì)胞的功能，如中性粒細(xì)胞超氧陰離子水平、堿性磷酸酶

也較正常低下。

【分型及臨床表現(xiàn)】

FAB協(xié)作組主要根據(jù)MDS患者外周血、骨髓中的原始細(xì)胞比例、形態(tài)

學(xué)改變及單核細(xì)胞數(shù)量，將MDS分為5型:難治性貧血(refractoryanemia,

RA)、環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞性難治性貧血(RAwithringedsideroblasts,RAS)、難

治性貧血伴原始細(xì)胞增多(RAwithexcessblasts,RAEB)、難治性貧血伴原始

細(xì)胞增多轉(zhuǎn)變型(RAEBintransformation,RAEB—t)、慢性粒一單核細(xì)胞性

白血病(chronicmyelomonocyticleukemia,CMML),MDS的分型見(jiàn)表6—8

表6-8-1MDS的FAB、WHO分型

WHO提出了新的MDS分型標(biāo)準(zhǔn)，認(rèn)為骨髓原始細(xì)胞達(dá)20%即為急性

白血病，將RAEB-t歸為急性髓系白血病(AML),并將CMMI。歸為MDS

/MPD(骨髓增生異常綜合征/骨髓增殖性疾病),保留了FAB的RA、RAS、

RAEB；并且將RA或RAS中伴有2系或3系增生異常者單獨(dú)列為難治性細(xì)

胞減少伴多系增生異常(refractorycytopeniawith

multilineagedysplasia,RCMD),將僅有5號(hào)染色體長(zhǎng)臂缺失的RA獨(dú)立

為5q—綜合征；還新增加了MDS未能分類(lèi)(u-MDS)。目前臨床MDS分型

中平行使用著FAB和wHo第，博骨髓增生異常綜攝赫蒸鄉(xiāng)

環(huán)準(zhǔn)，見(jiàn)表6—8-

幾乎所有的MDS患者有貧血癥狀，如乏力、疲倦。約60%的MDs患

者有中性粒細(xì)胞減少，由于同時(shí)存在中性粒細(xì)胞功能低下，使得MI）S患

者容易發(fā)生感染，約有20%的MDS死于感染。40%?60%的.[VII）S患者

有血小板減少，隨著疾病進(jìn)展可出現(xiàn)進(jìn)行性血小

板減少。

RA和RAS患者多以貧血為主，臨床進(jìn)展緩慢，中位生存期3?6年,

白血病轉(zhuǎn)化率約5%?15%。RAEB和RAEB—t多以全血細(xì)胞減少為主，

貧血、出血及感染易見(jiàn)，可伴有脾腫大，病情進(jìn)展快，中位生存時(shí)間分

別為12個(gè)月、5個(gè)月，白血病轉(zhuǎn)化率高達(dá)40%、60%。

C：MMI一以貧血為主，可有感染和出血，脾腫大常見(jiàn)，中位生存期

約20個(gè)月，約30%

轉(zhuǎn)變?yōu)锳MIL,o

【實(shí)驗(yàn)室檢查】

（一）血象和骨髓象

50%?70%的患者為全血細(xì)胞減少。一系減少的少見(jiàn)，多為紅細(xì)胞減

少。骨髓增生度多在活躍以上，1/3?1/2達(dá)明顯活躍以上，少部分呈

增生減低。多數(shù)MDS患者出現(xiàn)兩系以上病態(tài)造血，見(jiàn)表6—8—2。

表6—8—2MDS的常見(jiàn)病態(tài)造血

（二）細(xì)胞遺傳學(xué)改變

40%?70%的MI）S有克隆性染色體核型異常，多為缺失性改變，以+8、

—5/5q->.—7/7q->20q—最為常見(jiàn)。

（三）病理檢查

正常人原粒和早幼粒細(xì)胞沿骨小梁內(nèi)膜分布，MI)S患者在骨小梁旁區(qū)

和間區(qū)出現(xiàn)3?5個(gè)或更多的呈簇狀分布的原粒和早幼粒細(xì)胞，稱(chēng)為不

成熟前體細(xì)胞異常定位(abnormallocalizationofimmatureprecur-sor,

ALIP)O

(四)造血祖細(xì)胞體外集落培養(yǎng)

Ml)s患者的體外集落培養(yǎng)常出現(xiàn)集落“流產(chǎn)”，形成的集落少或不能

形成集落。粒一單核祖細(xì)胞培養(yǎng)常出現(xiàn)集落減少而集簇增多，集簇/

集落比值增高。

【診斷】

根據(jù)患者血細(xì)胞減少和相應(yīng)的癥狀，及病態(tài)造血、細(xì)胞遺傳學(xué)異常、

病理學(xué)改變、體外造血祖細(xì)胞集落培養(yǎng)的結(jié)果，Ml)s的診斷不難確立。

雖然病態(tài)造血是MDS的特征，但有病態(tài)造血不等于就是MI)S。MI)S的

診斷尚無(wú)“金標(biāo)準(zhǔn)”，是一個(gè)除外性診斷，常應(yīng)與以下疾病鑒別：

(一)再生障礙性貧血(AA)

《鄉(xiāng)I、j第六篇血液系統(tǒng)疾病iiijjj

常須與RA鑒別。RA的網(wǎng)織紅細(xì)胞可正常或升高，外周血可見(jiàn)到有核

紅細(xì)胞，骨髓病態(tài)造血明顯，早期細(xì)胞比例不低或增加，染色體異常，

而AA無(wú)上述異常。-

(二)陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥(PNH)

也可出現(xiàn)全血細(xì)胞減少和病態(tài)造血，但PNH檢測(cè)可發(fā)現(xiàn)Q)55?、Cl)59?

細(xì)胞減少，卜tam試驗(yàn)陽(yáng)性及血管內(nèi)溶血的改變。

(三)巨幼細(xì)胞性貧血

MDS患者細(xì)胞病態(tài)造血可見(jiàn)巨幼樣變，易與巨幼細(xì)胞性貧血混淆，但

后者是由于葉酸、維生素B。z缺乏所致，補(bǔ)充后可糾正貧血，而MDS

的葉酸、維生素Biz不低，以葉酸、

維生素B。z治療無(wú)效。

(四)慢性粒細(xì)胞性白血病(CML)

CMI,的，Ph染色體、BCR_.ABL融合基因檢測(cè)為陽(yáng)性，而CMML

則無(wú)。

【治療】？

MDS尚無(wú)滿意的治療方法，MI-)S國(guó)際預(yù)后積分系統(tǒng)(IPSS)是依據(jù)患者

血細(xì)胞減少的數(shù)量、骨髓中原始細(xì)胞比例及染色體核型評(píng)價(jià)預(yù)后，是指

導(dǎo)治療的一個(gè)基本工具，低危。分；中危一l(lnt-l)O.5?1分；中危一

2(lnt-2)1.5?2分；高危22.5分(表6—8—3)。

對(duì)于低?；蛘逫nt-1級(jí)患者治療主要是改善生活質(zhì)量，采用支持治

療、促造血、誘導(dǎo)分化和生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑等治療，而Int—2級(jí)和高危組

M12)S主要是提高存活，采用AMI。的聯(lián)合

化療方案和造血干細(xì)胞移植。

表6-8—3.MI)S的國(guó)際預(yù)后積分系統(tǒng)(IPSS)

注:?中性粒細(xì)胞5X100/L,血紅蛋白<100g/L,血小板<100

XlOo/L

(一)支持治療

對(duì)于嚴(yán)重貧血和有出血癥狀者可輸注紅細(xì)胞和血小板。粒細(xì)胞減少和

缺乏者應(yīng)注意防治感染。長(zhǎng)期輸血者應(yīng)注意使用除鐵治療。

（二）促造血治療

能使部分患者改善造血功能?？墒褂眯奂に?，如司坦哇醇、11一庚酸

睪丸酮等；造血生長(zhǎng)因子，如G—CSFr、紅細(xì)胞生成素（Epo）等。

（三）誘導(dǎo)分化治療

可使用全反式維A酸和1,25—（oH）z—D3,少部分患者血象改善。造

血生長(zhǎng)因子（如G—

CSF聯(lián)合Epo）也有誘導(dǎo)分化劑作用。

（四）生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑

沙利度胺及其衍生物對(duì)5q一綜合征有較好療效。免疫抑制治療低危

組MI）S目前尚有爭(zhēng)論。

第八章

（五）去甲基化藥物

MDs抑癌基因啟動(dòng)子存在DNA高度甲基化，可以導(dǎo)致基因緘默，去

甲基化藥物5—氮雜胞昔能夠減少患者的輸血量，提高生活質(zhì)量，延遲

向AML轉(zhuǎn)化，但對(duì)總生存率沒(méi)有影響j地西他濱作用機(jī)制與5一氮雜胞

昔類(lèi)似,CR率約14%。

（六）聯(lián)合化療

對(duì)于臟器功能良好的MDs患者可考慮聯(lián)合化療，如慈環(huán)類(lèi)抗生素聯(lián)合

阿糖胞昔，預(yù)激化療部分患者能獲一段緩解期。MDs化療后骨髓抑制期

長(zhǎng)，要注意加強(qiáng)支持治療和隔離保護(hù)。

｛七）異基因造血干細(xì)胞移植

這是目前唯一能治愈MDs的療法。由于MDs多為老年患者，移植相

關(guān)死亡率偏高，低?；颊呒韧^少移植。近來(lái)隨著降低強(qiáng)度的非清髓性

造血干細(xì)胞移植技術(shù)日益成熟，移植能用于更多低危MDs患者。IPS<Int

一2和高危者，尤其是年輕、原始細(xì)胞增多和伴有

預(yù)后不良染色體核型者首先應(yīng)考慮是否移植。

(吳德沛)

第九章白血病

第一節(jié)概述

白血病(leukemia)是一類(lèi)造血干細(xì)胞的惡性克隆性疾病，因白血病細(xì)

胞自我更新增強(qiáng)、增殖失控、分化障礙、凋亡受阻，而停滯在細(xì)胞發(fā)育

的不同階段。在骨髓和其他造血組織中，白血病細(xì)胞大量增生累積，使

正常造血受抑制并浸潤(rùn)其他器官和組織。

根據(jù)白血病細(xì)胞的成熟程度和自然病程，將白血病分為急性和慢性兩

大類(lèi)。急性白血病(AL)的細(xì)胞分化停滯在較早階段，多為原始細(xì)胞及早期

幼稚細(xì)胞，病情發(fā)展迅速，自然病程僅幾個(gè)月。慢性白血病(CL)的細(xì)胞分

化停滯在較晚的階段，多為較成熟幼稚

細(xì)胞和成熟細(xì)胞，病情發(fā)展緩慢，自然病程為數(shù)年。其次，根據(jù)主要

受累的細(xì)胞系列可將AL分為急性淋巴細(xì)胞白血病(簡(jiǎn)稱(chēng)急淋白血病或急淋,

actltelymphoblasticleukemia,ALL)和急性髓細(xì)胞白血病(簡(jiǎn)稱(chēng)急粒白血病

或急粒，actltemyeloidleukemia,AMI一)。CL則分為慢性髓細(xì)胞白血病(簡(jiǎn)

稱(chēng)慢粒白血病或慢粒，chronicmyeloidleukemia,

)，慢性淋巴細(xì)胞白血病(簡(jiǎn)稱(chēng)慢淋白血病或慢淋，

(2MI0chronic

lymphoblastoiclellkemia,

CLL)及少見(jiàn)類(lèi)型的白血病如：毛細(xì)胞白血病(hairycellleukemia,HCL)、

幼淋巴細(xì)胞白血病(prolymphocytelet~kemia,PLL)等。

【發(fā)病情況】

我國(guó)白血病發(fā)病率約為2.76/10萬(wàn)。在惡性腫瘤所致的死亡率中，

白血病居第6位(男)和第8位(女)；兒童及35歲以下成人中，則居第1位。

我國(guó)AL比CL多見(jiàn)(約5.5：1),其中AMI。最多(1.62/10萬(wàn))，其

次為ALL

(0.69/10萬(wàn))，(；Ml,(0.36/10萬(wàn))，CLL少見(jiàn)(0.05/10萬(wàn))。

男性發(fā)病率略高于女性

成人中以多見(jiàn)。兒童以多見(jiàn)。隨年

(1.81：l)oALAMI.ALLCML

齡增長(zhǎng)而發(fā)病率逐漸升高。CLL在50歲以后發(fā)病才明顯增多。

我國(guó)白血病發(fā)病率與亞洲其他國(guó)家相近，低于歐美國(guó)家。尤其是CLL

不足白血病的5%,而在歐美國(guó)家則占25%?30%。

【病因和發(fā)病機(jī)制】

人類(lèi)自血病的病因尚不完全清楚。

(一)生物因素

主要是病毒和免疫功能異常。成人T細(xì)胞白血病/淋巴瘤(ATL)可由人

類(lèi)T淋巴細(xì)胞病毒I型(humanTlymptlocytot.roptlicviruSI工，HTLV_J)所

致。病毒感染機(jī)體后，作為內(nèi)源性病毒整合并潛伏在宿主細(xì)胞內(nèi)，一旦

在某些理化因素作用下，即被激活表達(dá)而誘發(fā)白血病；或作為外源性病

毒由外界以橫向方式傳播感染，直接致病。部分免疫功能異常者，如某

些自身免疫性疾病患者白血病危險(xiǎn)度會(huì)增加。

（二）物理因素

包括X射線、7射線等電離輻射。早在1911年首次報(bào)道了放射工作者

發(fā)生白血病的病例。據(jù)國(guó)外調(diào)查的資料證實(shí)，1929—1942年放射科醫(yī)師

白血病的發(fā)病率為非放射科醫(yī)師的10倍，而后隨著對(duì)防護(hù)的重視和防護(hù)

措施的不斷完善，發(fā)病率漸減少。日本廣島及長(zhǎng)崎受原子彈襲擊后，幸

存者中自血病發(fā)病率比未受照射的人群高30倍和17倍，患者多為AL和

（此外，過(guò)去對(duì)強(qiáng)直性脊柱炎用放射治療，真性紅細(xì)胞增多癥用船

3MIOOP

治療，二iii爨鬻穢瓣i白血痛囂冷

其白血病發(fā)病率也較對(duì)照組高。研究表明，大面積和大劑量照射可使

骨髓抑制和機(jī)體免疫

力下降，DNA突變、斷裂和重組，導(dǎo)致白血病的發(fā)生。

（三）化學(xué)因素

多年接觸苯以及含有苯的有機(jī)溶劑與白血病發(fā)生有關(guān)。早年制鞋工人

（接觸含苯膠水）的發(fā)病率高于正常人群的3?20倍。有些藥物可損傷造血

細(xì)胞引起白血病，如氯霉素、保泰

松所致造血功能損傷者發(fā)生白血病的危險(xiǎn)性顯著增高；乙雙嗎琳是乙

亞胺的衍生物，具有極

強(qiáng)的致染色體畸變和致白血病作用，與白血病發(fā)生有明顯關(guān)系。抗腫

瘤藥物中烷化劑和拓?fù)?/p>

異構(gòu)酶H抑制劑被公認(rèn)為有致白血病的作用?；瘜W(xué)物質(zhì)所致的白血病

以AMI。為多。

（四）遺傳因素

家族性白血病約占白血病的千分之七。單卵攣生子，如果一個(gè)人發(fā)生

白血病，另一個(gè)人的發(fā)病率為1/5,比雙卵攣生者高12倍?！荆﹐wns綜

合征（唐氏綜合征）有21號(hào)染色體三體改變，其白血病發(fā)病率達(dá)50/10萬(wàn),

比正常人群高20倍。先天性再生障礙性貧血（Fanconi貧血）、Bloom綜合

征（侏儒面部毛細(xì)血管擴(kuò)張）、共濟(jì)失調(diào)一毛細(xì)血管擴(kuò)張癥及先天性免疫球

蛋白缺乏癥等白血病發(fā)病率均較高，表明白血病與遺傳因素有關(guān)。

（五）其他血液病

某些血液病最終可能發(fā)展為白血病，如骨髓增生異常綜合征、淋巴瘤、

多發(fā)性骨髓瘤、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥等。

一般說(shuō)來(lái)，白血病發(fā)生至少有兩個(gè)階段：①各種原因所致的單個(gè)細(xì)胞

原癌基因決定性的突變，導(dǎo)致克隆性的異常造血細(xì)胞生成；②進(jìn)一步的

遺傳學(xué)改變可能涉及一個(gè)或多個(gè)癌基因的激活和抑癌基因的失活，從而

導(dǎo)致白血病。通常理化因素先引起單個(gè)細(xì)胞突變，爾后因機(jī)體遺傳易感

性和免疫力低下，病毒感染、染色體畸變等激活了癌基因（如ras家族），

并使部分抑癌基因失活（如P53突變或失活）及凋亡抑制基因（如bcl—2）過(guò)

度表達(dá)，導(dǎo)致突變細(xì)胞凋亡受阻，惡性增殖。

第二節(jié)急性白血病

AL是造血干細(xì)胞的惡性克隆性疾病，發(fā)病時(shí)骨髓中異常的原始細(xì)胞及

幼稚細(xì)胞（白血病細(xì)胞）大量增殖并抑制正常造血，廣泛浸潤(rùn)肝、脾、淋巴

結(jié)等各種臟器。表現(xiàn)為貧血、出血、感染和浸潤(rùn)等征象。

【分類(lèi)】

國(guó)際上常用的法美英FAB分類(lèi)法將AL分為ALL及AML兩大類(lèi)。

AML共分8型。

MO（急性髓細(xì)胞白血病微分化型,minimally出ffel。entiatedAML）骨

髓原始細(xì)胞>；30%,無(wú)嗜天青顆粒及AHer。小體，核仁明顯，光鏡下

髓過(guò)氧化物酶（MP（））及蘇丹黑B陽(yáng)性細(xì)胞&忙3%；在電鏡下，MP（）陽(yáng)性；

C【）33或CDI3等髓系標(biāo)志可呈陽(yáng)性，淋系抗原通常為陰性。血小板抗原

陰性。

Ml（急性粒細(xì)胞白血病未分化型，AMI.withoutmatur8tion）原粒細(xì)胞

（I型+H

型，原粒細(xì)胞漿中無(wú)顆粒為?型，出現(xiàn)少數(shù)顆粒為n型）占骨髓非紅系

有核細(xì)胞（NEC,指不包括漿細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、組織嗜堿細(xì)胞、巨噬細(xì)胞

及所有紅系有核細(xì)胞的骨髓有核細(xì)胞計(jì)數(shù)）的90%以上，其中至少3%以

上細(xì)胞為MP（）陽(yáng)性。

：Mz（急性粒細(xì)胞白血病部分分化型,AMLwith123.8turation）原粒

細(xì)胞占骨髓NEC的30%?89%,其他粒細(xì)胞>10%,單核細(xì)胞

《!多綴第六篇血液系統(tǒng)疾病jjojjj：jjjjjjj：j

M3（急性早幼粒細(xì)胞白血病aeutepromyelocy畦cleukemia,AF*L）骨髓

中以顆粒增多

的早幼粒細(xì)胞為主，此類(lèi)細(xì)胞在NEC中>30%。

M4（急性粒一單核細(xì)胞白血病，acutemyelomonocyticleukemia,AMML）

骨髓中原始細(xì)胞占NEC的30%以上，各階段粒細(xì)胞占30%?80%,各階

段單核細(xì)胞>20%。

MEo（.AML謝theosinophilia）除上述M4型各特點(diǎn)外，嗜酸I生粒細(xì)

胞在NE（:中25%。

M5（急性單核細(xì)胞白血病acutemonocyticoleukemia,AMoL）骨髓NEC

中原單核、幼單核及單核細(xì)胞280%。如果原單核細(xì)胞280%為：M5a、

cl-.80%為M5b。

M6（紅白血病,erythroletlkemia,EL）骨髓中幼紅細(xì)胞250%,NEC中

原始細(xì)胞（I型+11型）230%°

M7（急性巨核細(xì)胞白血病，acutemegakaryoblasticleukemia,AMeL）

骨髓中原始巨核細(xì)胞230%。血小板抗原陽(yáng)性，血小板過(guò)氧化酶陽(yáng)性。

ALL共分3型。

Lo：原始和幼淋巴細(xì)胞以小細(xì)胞（直徑W12/~m）為主。

L：：原始和幼淋巴細(xì)胞以大細(xì)胞（直徑>12弘m）為主。

k（Burkitt型）：原始和幼淋巴細(xì)胞以大細(xì)胞為主，大小較一致，細(xì)胞內(nèi)

有明顯空泡，胞漿嗜堿性，染色深。

wHo髓系和淋巴腫瘤分類(lèi)法（2001）將患者I臨床特點(diǎn)與形態(tài)學(xué)

（motphology）和細(xì)胞化學(xué)、免疫學(xué)（immunology）、細(xì)胞遺傳學(xué)（cytogenetics）

和分子生物學(xué)（?molectalar。biology）結(jié)合起來(lái)，形成MIC：M分型。如APL

的診斷，更強(qiáng)調(diào)染色體核型和分子學(xué)結(jié)果。在FAB分類(lèi)基礎(chǔ)上增設(shè)了有

特定細(xì)胞遺傳學(xué)和基因異常的AMI八伴多系增生異常的AML和治療相

關(guān)的AML等三組白血病亞型。

【臨床表現(xiàn)】

AL起病急緩不一。急者可以是突然高熱，類(lèi)似“感冒”，也可以是嚴(yán)

重的出血。緩慢者常為臉色蒼白、皮膚紫瘢，月經(jīng)過(guò)多或拔牙后出血難

止而就醫(yī)時(shí)被發(fā)現(xiàn)。

（一）正常骨髓造血功能受抑制表現(xiàn)

1.貧血部分患者因病程短，可無(wú)貧血。半數(shù)患者就診時(shí)已有重度貧

血，尤其是繼發(fā)于MI）S者。

2.發(fā)熱半數(shù)患者以發(fā)熱為早期表現(xiàn)?？傻蜔?，亦可高達(dá)39?40℃以

上，伴有畏寒、出汗等。雖然白血病本身可以發(fā)熱，但高熱往往提示有

繼發(fā)感染。感染可發(fā)生在各個(gè)部位，以口腔炎、牙齦炎、咽峽炎最常見(jiàn)，

可發(fā)生潰瘍或壞死；肺部感染、肛周炎、肛旁膿腫亦常見(jiàn)，嚴(yán)重時(shí)可致

敗血癥。最常見(jiàn)的致病菌為革蘭陰性桿菌，如肺炎克雷伯桿菌、銅綠假

單胞菌、大腸桿菌、產(chǎn)氣