序病毒性肝炎嚴(yán)重危害人類健康。2016年世界衛(wèi)生組織(WHO)提出2030年消除病毒性肝炎的目標(biāo),中國也制定了《中國病毒性肝炎防治規(guī)劃(2017-2020年)?。我國約有一億病毒性肝炎人群,消除病毒性肝炎任務(wù)艱巨,需要政府、醫(yī)務(wù)人員及全社會共同努力。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的進(jìn)展,慢性肝炎的診療新技術(shù)、新理念和新方法不斷更新,而當(dāng)今互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)療和在線學(xué)習(xí)作為新興媒體形式,為廣大一線醫(yī)生提供了學(xué)習(xí)交流平臺。"雨露肝霖"在這此背景下應(yīng)運(yùn)而生,立足原創(chuàng),聚焦病毒性肝炎前沿進(jìn)展,利用新媒體優(yōu)勢,響應(yīng)廣大肝病醫(yī)生的需求,受到了肝病領(lǐng)域?qū)＜覀兊膹V泛認(rèn)可。在慢性丙肝可治愈的今天,"雨露肝霖"主攻慢性乙型肝炎領(lǐng)域,探索慢性乙型肝炎臨床治愈新途徑,研究診療熱點(diǎn)難點(diǎn),分享最新資訊、項(xiàng)目進(jìn)展、新藥信息等,致力于成為肝病醫(yī)生的強(qiáng)大學(xué)術(shù)助手。"雨露肝霖"創(chuàng)立至今,陸續(xù)創(chuàng)建了多個特色記】、【肝霖直播】、臨床治愈集結(jié)號】、【慢乙肝相關(guān)項(xiàng)目進(jìn)展】等,全方位傳遞慢性乙肝領(lǐng)域新進(jìn)展。此外"雨露肝霖"從微信公眾平臺起步,已發(fā)展為涵蓋視頻號、健康界、微博、知乎、小紅書、抖音、快手等十余個平臺的新媒體矩陣品牌,擁有近16萬用戶,年度閱讀量超5000萬。2024年,"雨露肝霖"十周年之際,推出肝病知識一站式分享與下載的小程序肝霖知享站。"雨露肝霖"還作為專業(yè)醫(yī)學(xué)媒體支持三大肝病國際會議,進(jìn)一步提升影響力。近年來,中國肝炎防治基金會發(fā)起了多項(xiàng)旨在實(shí)現(xiàn)慢乙肝臨床治愈和預(yù)防肝癌的全國性項(xiàng)目,如"珠峰項(xiàng)目","綠洲項(xiàng)目","未名項(xiàng)目","幸福一生"項(xiàng)目等;中聯(lián)肝健康促進(jìn)中心發(fā)起的"領(lǐng)航項(xiàng)目","乙肝臨床治愈星光計(jì)劃",關(guān)注慢乙肝特殊人群治療策略;國家衛(wèi)生健康委醫(yī)院管理研究所面向全國啟動乙肝臨床治愈門診規(guī)范化建設(shè)與能力提升項(xiàng)目",旨在推動慢乙肝規(guī)范化治療、提高醫(yī)生臨床治愈技能。"雨露肝霖"緊跟項(xiàng)目進(jìn)展,及時報道,并開展系列線上教育活動,提升基層一線骨干醫(yī)生的診療水平。為了及時梳理每年的慢性乙肝領(lǐng)域的進(jìn)展,方便一線專家和骨干醫(yī)生們的閱讀和研究,自2020年起,每年出版《雨露肝霖白皮書》及季度《肝霖薈萃》,線上線下廣泛傳播,獲全體肝病領(lǐng)域?qū)＜液歪t(yī)務(wù)人員們的一致好評。2024年,乙肝診療進(jìn)展迅速,學(xué)術(shù)成果豐碩,"雨露肝霖"原創(chuàng)內(nèi)容豐富全面,系統(tǒng)匯編入《2024年度雨露肝霖白皮書》,現(xiàn)分享給廣大專家和一線醫(yī)生朋友們。"雨露肝霖"不僅傳播肝病領(lǐng)域的新技術(shù)、新方法和新進(jìn)展,還推進(jìn)肝病基礎(chǔ)和臨床研究的融合,促進(jìn)專家交流學(xué)習(xí),及時分享最新的診療技術(shù)和理念。希望"雨露肝霖"進(jìn)一步組織好專家團(tuán)隊(duì),吸引更多醫(yī)生參與,總結(jié)經(jīng)驗(yàn),不斷完善,進(jìn)一步提高我國病毒性肝炎和肝病的臨床診治水平,造福廣大患者。中國科學(xué)院院士主任醫(yī)師、教授解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心感染病醫(yī)學(xué)部主任國家感染病臨床研究中心主任2025年3月5日2024年第十屆"絲路肝病"學(xué)術(shù)會議(2024年10月17日第十屆"絲路肝病"學(xué)術(shù)會議(2024年10月17日-19日,陜西西安)◆2024中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會學(xué)術(shù)年會(2024年10月25日-27日,福建廈門)第五屆國際醫(yī)療質(zhì)量與安全大會暨中國醫(yī)療技術(shù)大會(2024年9月27-29日,四川成都)◆2024中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會感染性疾病防控分會學(xué)術(shù)會議暨第七屆中國感染學(xué)術(shù)會議◆2024中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會感染性疾病防控分會學(xué)術(shù)會議暨第七屆中國感染學(xué)術(shù)會議(2024年11月8-10日,廣東廣州)◆2024年美國肝病研究學(xué)會年會(AASLD)(2024年11月15-18日,美國圣地亞哥)◆中華醫(yī)學(xué)會第十八次感染病學(xué)學(xué)術(shù)會議(2024年11月21日-23日,湖南長沙)8月:◆《中國乙型肝炎病毒母嬰傳播防治指南(2024年版)》發(fā)布◆《成人乙型肝炎病毒感染篩查、檢測及管理專家建議》發(fā)布12月:◆第十一屆華夏上海肝病暨肝衰竭論壇(2024年12月7日-12月:◆第十一屆華夏上海肝病暨肝衰竭論壇(2024年12月7日-8日,上海)第十六屆慢性病毒性肝炎抗病毒治療難點(diǎn)和熱點(diǎn)學(xué)術(shù)會議(2024年12月13日-15日,云南昆明)◆2024肝病新藥聯(lián)盟年會暨減重新藥論壇(2024年12月13日-14日,上海)7月:2024年7月28日第14個世界肝炎日主題:消除肝炎,積極行動2024加速消除乙型肝炎學(xué)術(shù)會議(2024年7月13日,北京)1期刊導(dǎo)讀】臨床治愈率超50%核苷經(jīng)治慢乙肝患者和非活動性HBSAg攜帶狀態(tài)人群基于聚乙二醇干擾素u治療編者:目前,已有大量研究證實(shí)核苷(NA)經(jīng)治慢乙肝患者和非活動性HBSAg攜帶人群(IHCs)基于聚乙二醇干擾素u(PEGIFNu)治療的臨床治愈率較高,且基線HBSAg水平越低臨床治愈率越高,更多研究仍在不斷夯實(shí)中。近期,來自重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院的石小楓教授團(tuán)隊(duì)發(fā)表研究,結(jié)果表明IHCs和NA經(jīng)治患者基于PEGIFN治療48周的HBSAg清除率分別為65.5%和52.9%?；€HBSAg水平、第12周24周時HBSAg較基線下降是HBSAg清除的獨(dú)立預(yù)測因素。兩類人群中基線HBSAg<100IU/mL的HBSAg清除率近80%。研究方法:回顧性納入2019年6月至2021年9月在重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院就診的141例IHCs和164例NA經(jīng)治患者。IHCs納入標(biāo)準(zhǔn)參照2019年版慢乙肝防治指南,HBSAg<1000IU/mL、HBeAg陰性/抗-HBe陽性、HBVDNA<2000IU/mL,ALT正常的初治患者。NA經(jīng)治患者符合條件如下:NA治療1年以上、HBSAg<1000IU/mL、HBeAg陰性,且HBVDNA<2000IU/mL。IHCs分為PEGIFN治療組(66例)和未治療組(75例),NA經(jīng)治患者分為NA加用PEGIFN組(85例)和NA單藥組(79例)。主要療效指標(biāo)是48周和72周時HBSAg清除率、HBSAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率和病毒學(xué)應(yīng)答。次要療效指標(biāo)是生化指標(biāo)(ALT和AST)、血常規(guī)、血糖、甲狀腺功能正常?；颊呋€:除年齡外,四組患者的基線特征,包括性別、ALT、AST、HBVDNA、HBSAg、白細(xì)胞、AFP和纖維化評分基本匹配。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn),PEGIFN治療組的年齡顯著低于未治療組(P=0.005)?；颊呋€研究結(jié)果:1.IHCS和NA經(jīng)治患者基于PEGIFNU治療48IHCs經(jīng)PEGIFN單藥治療48周的HBSAg清除率達(dá)65.5%(36/55),NA經(jīng)治患者經(jīng)NA加2用PEGIFNu治療48周的HBSAg清除率達(dá)52.9%(37/70),兩組之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。隨訪至72周,IHCs的HBSAg清除率仍維持65.5%,顯著高于NA經(jīng)治患者(47.1%,P=0.041))。NA單藥組和未治療組在48周和72周時均未獲得HBSAg清72周內(nèi)的HBSAg清除率2.IHCS和NA經(jīng)治患者基于PEGIFNU治療48基于PEGIFNa治療48周,IHCs的HBSAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率達(dá)47.3%(26/55),NA經(jīng)治患者的 HBSAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率達(dá)34.3%(24/70)。隨訪至72周時,IHCs和NA經(jīng)治患者的HBSAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別為45.5%(25/55)和32.9%(23/70),二者 均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。NA單藥組和未治療組均未獲得HBSAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。結(jié)果表明,與NA單藥治療或未治療相比,PEGIFN治療可以顯著提高HBSAg清除率和HBSAg血清轉(zhuǎn)換率(P均<0.001)。72周內(nèi)的HBSAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率按基線HBSAg水平進(jìn)行分層,IHCs中基線HBSAg<100,100-500和500-1000IU/mL經(jīng)PEGIFN治療的HBSAg清除率分別為81.1%(30/37),33.3%(5/15)和33.3%(1/3),且HBSAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別為51.4%(19/37),33.3%(5/15)和33.3%(1/3)。NA經(jīng)治患者中基線HBSAg<100IU/mL經(jīng)加用PEGIFNu治療的HBSAg清除率達(dá)73.0% (27/37),顯著高于基線HBSAg水平為100-500IU/mL(24%,6/25)和500-1000IU/mL(0.0%,0/8)的患者。HBSAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率也是同樣的趨勢。進(jìn)一步分析,IHCs和NA經(jīng)治患者中分別有70.3%(26/37)和67.6%(25/37)在PEGIFN治療24周內(nèi)獲得臨床治愈,兩組之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。按基線HBSAg水平分層的(A)HBSAg清除率和(B)4.基線HBSAg水平、第12周/24周時HBSAg較接受PEGIFNα治療的患者HBSAg水平較基線顯著下降,尤其是第12周和第24周時。然而,NA單藥組和未治療組的HBSAg水平無明顯變化。第12周和第24周時HBSAg較基線下降超過80% (OR=4.221,p=0.029)和98%(OR=50.815,p=0.006)是HBSAg清除的獨(dú)立預(yù)測因素。對于第12周HBSAg水平下降超過80%的患者,HBSAg清除率可達(dá)88.6%(62/70)。72周內(nèi)的HBSAg水平動態(tài)變化單因素和多因素logistic回歸分析顯示,基線HBSAg水平、第12周24周時HBSAg較基線下降是HBSAg清除的獨(dú)立預(yù)測因素。基線HBSAg水3平最佳cut-off值為72IU/mL(AUROC為0.770,敏感性為77.5%,特異性為69.7%)。單因素和多因素分析HBSAg清除的預(yù)測因素(A)及預(yù)測模型(B)肝霖君有話說:本研究再次證實(shí)了NA經(jīng)治患者和IHCs基于PEGIFN治療可獲得較高的臨床治愈率,超50%。且基線HBSAg水平越低實(shí)現(xiàn)臨床治愈的可能性更大,IHCs和NA經(jīng)治患者中基線HBSAg<100ru/mL的HBSAg清除率近80%基線HBSAg水平、第12周24周時HBSAg較基線下降是HBSAg清除的獨(dú)立預(yù)測因素,并得到了廣泛的驗(yàn)證。為進(jìn)一步追求臨床治愈的持久性,鞏固治療一定時間及HBSAb高水平將更有利于維持長久的HBSAg清除,降低疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險。參考文獻(xiàn):wenc,wangy,TianH,etal·clinicalcureinducedbypegylatedinterferonu-2bintheadvantagedpopulationofchronichepatitisBVirusinfection:aretrospectivecohortstudy[J].FrontcellInfectMicrobiol,2023,13:1332232.4【期刊導(dǎo)讀】HBSAg清除后接種乙肝疫苗有利于提高【期刊導(dǎo)讀】HBSAg清除后接種乙肝疫苗有利于提高HBSAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率及抗-HBs水平編者:當(dāng)前慢乙肝理想治療目標(biāo)是實(shí)現(xiàn)臨床治愈,隨著對臨床治愈的深入研究,臨床治愈率不斷提升的同時維持臨床治愈持久性也是重要的臨床需求。已有多項(xiàng)研究表明鞏固治療時間、治療結(jié)束時HBSAb水平、乙肝疫苗等與更佳的臨床治愈持久性相關(guān)。近期,來自首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院的陳新月教授團(tuán)隊(duì)發(fā)表研究,結(jié)果顯示HBSAg清除后接種乙肝疫苗有利于提高HBSAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率及抗-HBs≥100IU/L的比例,其中疫苗接種次數(shù)之9劑的患者,HBSAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率和抗-HBs≥100ru/L分別高達(dá)91.5%和85.8%。研究方法:回顧性納入2010年9月至2022年1月就診于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院,基于IFNu(大多為PEGIFN)治療實(shí)現(xiàn)臨床治愈的慢乙肝患者?；颊吣挲g為16-65歲,每6個月至少隨訪1次。乙肝臨床治愈定義為HBSAg<0.05ru/mL、HBeAg陰性、HBVDNA低于檢測下限,ALT正常。HBSAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換定義為HBSAg<0.05IU/mL且抗-HBs≥10IU/L。2022年通過在線問卷調(diào)查形式,收集臨床治愈患者的乙肝疫苗接種情況。問卷內(nèi)容包括HBSAg清除后是否使用過乙肝疫苗、疫苗類型和劑量、接種次數(shù)以及與疫苗接種相關(guān)的不良反應(yīng)。通過實(shí)驗(yàn)室信息系統(tǒng)和醫(yī)療記錄獲取IFN治療持續(xù)時間、HBSAg清除后鞏固治療時間以及不同時間節(jié)點(diǎn)的抗HBs水平?；颊呋€:共收集320份有效問卷,其中194例患者為男性,126例患者為女性?；颊咂骄挲g為38.28±9.68歲,IFN中位治療時間為84周,87.5%的患者在HBSAg清除后接受IFNu鞏固治療12周以上?；颊甙凑誋BSAg清除后是否接種乙肝疫苗進(jìn)行分組,分為接種組(219例)和未接種組(101例)。所有接種的疫苗均為重組乙肝疫苗(20yg劑),中位接種次數(shù)為9劑(1-12劑),接種間隔時間為2-4周?；颊呋€研究結(jié)果:血清學(xué)轉(zhuǎn)換率及抗-HBS水平接種組的HBSAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為78.1%,顯5著高于未接種組的41.6%(p<0.001)。進(jìn)一步按抗-HBs≥100IU/L和≥300IU/L水平分層,比較兩組抗-HBs水平的差異。接種組抗-HBs≥100IU/L和≥300IU/L的患者比例分別為71.2%和56.2%,均顯著高于未接種組的32.7%和17.8%(allp<0.001)。結(jié)果表明乙肝疫苗接種不僅可以提高HBSAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率,還可以提高抗-HBs水平。比較接種組與未接組的抗-HBS水平換率和抗-HBS水平之100IU/L分別高達(dá)91.5%和85.8%接種不同類型的乙肝疫苗之間的HBSAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率和抗-HBs水平(≥100IU/L)無顯著性差異。對接種次數(shù)進(jìn)行分層,接種次數(shù)29劑的患者,HBSAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率高達(dá)91.5%,其中85.8%的患者抗-HBs水平≥100IU/L,均顯著高于接種1-8劑患者的67.9%和52.6%(allp<0.001)。疫苗接種次數(shù)與抗-HBS水平的關(guān)系種是抗-HBS之100IU/L的獨(dú)立預(yù)測因素進(jìn)一步分析總?cè)巳?包括接種組和未接種組)抗-HBs水平的影響因素,如性別、年齡、IFN治療時間、鞏固治療時間和疫苗接種情況等。結(jié)果顯示,對于抗-HBs水平≥100IU/L分組的影響因素更顯著。單因素分析顯示,抗-HBs≥100IU/L的患者更年輕,接受IFNu鞏固治療超過12周,并且使用疫苗的患者比例更高。Logistic回歸分析顯示,年齡較小、IFN鞏固治療12周以上及疫苗接種是抗-HBs≥100IU/L的獨(dú)立預(yù)測因素。疫苗接種的優(yōu)勢比(OR)為4.427,是影響HBs≥100IU/L的最重要因素(P<0.001)?？?cè)巳嚎?HBS水平的影響因素分析肝霖君有話說:已有多項(xiàng)研究表明HBSAg清除患者通過接種乙肝疫苗可促進(jìn)抗-HBs產(chǎn)生及水平的提高。本研究再次證實(shí),HBSAg清除后接種乙肝疫苗顯著提高HBSAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率及抗-HBs之100IU/L的比例。乙肝疫苗接種次數(shù)與其密切相關(guān),其中接種次數(shù)之9劑的患者,HBSAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率和抗-HBs≥100IU/L分別高達(dá)91.5%和85.8%。因此,對于HBSAg接近清除或已經(jīng)清除的慢乙肝患者,如果有條件注射乙肝疫苗,也是提升HBSAg清除持久性的一種策略。參考文獻(xiàn):LiuY,RenS,MaL,etal·clinicalstudyofhepatitisBVaccineinachievinghepatitisBSurfaceantibodyseroconversioninpatientswithfunctionalcure[J].BrazJInfectDis,2023,27(6):103703.6【期刊導(dǎo)讀]王福生院士團(tuán)隊(duì):免疫活動期慢乙肝兒童越早治療,臨床治愈率越高編者。。:全球每年約有200萬5歲以下兒童感染HBV,其中90%-95%的兒童為慢乙肝。兒童感染HBV后可能存在顯著肝臟病理學(xué)變化,有研究表明未治療的慢乙肝兒童中,有相當(dāng)比例存在中重度肝臟炎癥或肝纖維化,部分甚至肝硬化。2022年版《慢性乙型肝炎防治指南》建議免疫活動期患兒應(yīng)及時接受抗病毒治療,已有薈萃分析表明,免疫活動期慢乙肝兒童接受干擾素a(IFN)和核苷(酸)類似物(NAs)聯(lián)合治療比單藥治療的療效更好。近期,來自中國人民解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心的王福生院士和張敏主任團(tuán)隊(duì)(共一作:張敏主任、李靜博士)在HepatologyInternational發(fā)表成果,研究顯示:免疫活動期慢乙肝兒童接受抗病毒治療(主要為基于IFN治療)24-36個月,1-7歲患兒的累積HBVDNA清除率、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率和HBSAg清除率均顯著高于7-16歲患兒。患兒年齡越低,累積HBSAg清除率越高,1-3歲組和3-7歲組分別可達(dá)62.6%和41.1%。研究方法:一項(xiàng)回顧性研究于2014年6月至2021年9月納入372例1-16歲的免疫活動期慢乙肝兒童。納入標(biāo)準(zhǔn)為:HBSAg陽性≥6個月;HBVDNA>2x104rumL;HBeAg持續(xù)陽性;至少3-6個月內(nèi)連續(xù)2次檢測ALT水平符合診斷標(biāo)準(zhǔn)(>60U/L);兒童父母/監(jiān)護(hù)人出具書面知情同意書。所有患兒均接受抗病毒治療,IFN的療程一般為24個月,NAs最長為36個月,每3個月定期隨訪,隨訪36個月。采用3種不同的抗病毒方案:a:141例接受IFN聯(lián)合NAs治療。b:179例接受IFN單藥治療。其中,治療6個月后HBVDNA下降≥2log1O(閾值為40IU/mL)的53例患兒,繼續(xù)IFN單藥治療18個月。治療6個月后HBVDNA下降<2log1O的126例患兒,加入拉米夫定(LAM,≤2歲)或恩替卡韋(ETV,>2歲)治療。C:52例在基線時接受NAs單藥治療。其中31例在治療6個月后接受IFN聯(lián)合NAs治療,另外21例完成36個月NAs單藥治療?；颊咛卣?中位年齡為4.60歲(IQR:2.68-8.22歲),64.2%(239例)為男孩,67.7%(252例)為基因型C型。血清HBSAg、HBVDNA和ALT的中位基線水平分別為4·9log1oIU/mL、7.65log1oIUmL和120.00U/L。69.3%(228例)的患兒肝臟炎癥分級≥2,47.4%(156例)的患兒肝纖維化分期≥2。第36個月時,患兒的累積HBVDNA清除率、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率和HBSAg清除率分別為91.4%、70.7%和39.0%,在3種抗病毒方案中均無顯著差異(P均>0.05)。7表1:不同抗病毒方案組的基線特征根據(jù)年齡分為A組(1-<7歲,n=256)和B組(≥7-16歲,n=116)。經(jīng)PSM分析,PSM-A組(n=79)和PSM-B組(n=79)的性別、基線HBSAg、ALT水平、炎癥分級、肝纖維化分期,以及抗病毒方案均無顯著差異。表2:不同年齡組的基線特征研究結(jié)果:1.1-7歲免疫活動期慢乙肝兒童經(jīng)抗病毒治療后,HBVDNA清除率可達(dá)90%以上在治療的前6個月,A組和B組的HBVDNA水平急劇下降,到第12個月時,降至接近正常水平,第24個月時A組的HBVDNA水平低于B組,但沒有顯著差異(p=0.078,圖1a)。獲得臨床治愈的患兒在第6個月后的HBVDNA水平顯著低于未治愈患兒(圖1b)。在第6、12、24和36個月,A組的HBVDNA清除率顯著高于B組,分別為28.9%VS.19.0%、61.7%VS.38.8%、87.9%VS.77.6%、93.8%VS.86.2% (圖1C);在PSM組中也有類似結(jié)果(圖1d)。第36個月時,年齡較小的分組HBVDNA清除率(1-<3歲組:93.9%,3-<7歲組:93.6%)高于年齡較大的分組(7-<12歲組:80.0%,12-16歲組:91.8%,圖1e)。圖1:免疫活動期慢乙肝兒童HBVDNA水平的動態(tài)變化2.接受抗病毒治療的低齡、免疫活動期慢乙肝兒A組的基線HBeAg水平顯著高于B組(P=0.004),到第24個月時,A組的HBeAg水平顯著下降(P=0.003,圖2a)。在A組中,獲得臨床治愈的患兒HBeAg水平在開始治療時顯著更高,但到第12個月時,降至顯著低于未治愈組(P=0.013,圖2b)。在B組中,治愈組與未治愈組在前24個月內(nèi)HBeAg水平無顯著差異,直到第24個月,治愈組的HBeAg水平顯著低于未治愈組(P<0.001,圖2C)?？?HBe的臨界值指數(shù)(CO)降至<1表明其已變?yōu)殛栃?。在?2個月內(nèi),A組的抗-HBe降幅顯著大于B組,到第24個月時,A組和B組的抗8-HBe中位COI值均降至<1,在治愈組與未治愈組之間無差異(圖2d,e,f)。第6個月時,A組的累積HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為B組的1.81倍(25.0VS.13.8%;P=0.014),在第12、24和36個月時,兩組之間持續(xù)存在差異,在PSM分析中也發(fā)現(xiàn)了年齡差異(圖2g,h)。這些研究表明,相比7-16歲患兒,1-<7歲患兒的累積HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率更高。另外,隨著基線年齡的增加,累積HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率下降,1-<3歲組、3-<7歲組、7-<12歲組、12-16歲組分別為87.0%、73.1%、65.5%、39.3%(圖2i)。圖2:免疫活動期慢乙肝兒童HBeAg和抗-HBe水平的動態(tài)變化3.免疫活動期慢乙肝兒童開始治療時的年齡越小,臨床治愈率越高,1-3歲組可達(dá)62%開始治療后,A組和B組的HBSAg水平持續(xù)下降,并且A組的HBSAg水平下降比B組更明顯,下降速度也明顯更快(圖3a)。無論是A組還是B組,治愈組的HBSAg水平下降速度均快于未治愈組(圖3b、C)。A組的抗-HBs水平在開始治療后持續(xù)快速升高,到第6個月時顯著高于B組 (P=0.002,圖3d)。A組中治愈組的抗-HBs水平顯著高于未治愈組(圖3e),而B組在前12個月,治愈組與未治愈組的抗-HBs水平?jīng)]有顯著差異 (圖3f)。隨訪結(jié)束時,所有患兒的累積HBSAg清除率為39.0%(145/372)。在A組中,50.8%(130/256)的患兒獲得HBSAg清除,顯著高于B組的12.9%(15/116,p<0.001,圖3g)。隨著基線年齡的增加,累積HBSAg清除率下降。1-3歲組、3-7歲組、7-<12歲組、12-16歲組分別為62.6%、41.1%、25.5%、1.6%(圖3i)。圖3:免疫活動期慢乙肝兒童HBSAg和抗-HBS水平的動態(tài)變化肝霖君有話說:開始治療時的年齡是影響慢乙肝兒童臨床治愈的重要因素,已有研究表明慢乙肝兒童年齡越小、臨床治愈率越高。在本研究中,同樣證實(shí)了低齡兒童更容易實(shí)現(xiàn)臨床治愈,<3歲兒童的臨床治愈率超過60%。本研究采用了3種不同的抗病毒方案,其中超過90%的患兒接受基于IFN治療。隨著聚乙二醇干擾素(PEGIFN)的上市,血藥濃度更穩(wěn)定,注射頻率降低,使用更方便。多項(xiàng)研究表明慢乙肝兒童基于PEGIFN治療的臨床治愈率高達(dá)50%。目前慢乙肝兒童增量減少但存量大,據(jù)估計(jì)2021年我國約有250萬兒童感染HBV,應(yīng)盡早對9低齡患兒開展合理的抗病毒治療,有利于降低疾病進(jìn)展風(fēng)險,追求更高的臨床治愈率。由北京陳菊梅公益基金會發(fā)起的"兒童慢性乙型肝炎抗病毒治療研究(萌芽)項(xiàng)目"正在全國開展,幫助更多患兒獲益。參考文獻(xiàn):zhangM,LiJ,XuZQ,etal·FunctionalcureisassociatedwithyoungerageinchildrenundergoingantiviraltreatmentforactivechronichepatitisB[J].HepatolInt,2024.【期刊導(dǎo)讀聚乙二醇干擾素-2b聯(lián)合恩替卡韋治療有利于慢乙肝兒童實(shí)現(xiàn)臨床治愈編者:干擾素u(IFN)和核苷(酸)類似物(NAs)是慢乙肝抗病毒治療的主要藥物,兩者的作用機(jī)制不同,IFN具有免疫調(diào)節(jié)和直接抗病毒的雙重作用,NAs能有效抑制HBVDNA復(fù)制。多項(xiàng)證據(jù)表明慢乙肝兒童接受IFNa與NAs聯(lián)合治療的療效更佳,并且基于聚乙二醇干擾素a(peg-IFNu)的治療策略可獲得更高的臨床治愈率。近期,來自成都市公共衛(wèi)生臨床醫(yī)療中心的黃亮教授、張鴻教授、曾義嵐教授團(tuán)隊(duì)在FrontiersinImmunology發(fā)表成果,研究顯示:慢乙肝兒童接受peg-IFNu-2b與恩替卡韋聯(lián)合治療后,HBSAg清除率超30%。年齡<10歲、基線HBSAg低水平、基線ALT高水平、第12周HBSAg下降>1log1O的慢乙肝兒童HBSAg清除率更高。研究方法:該研究納入2021年至2023年在成都市公共衛(wèi)生臨床醫(yī)療中心接受peg-IFNu-2b(每周180g/1.73m2)與恩替卡韋(ETV,每天0.0015mg)聯(lián)合治療的慢乙肝兒童。納入標(biāo)準(zhǔn)為年齡在3-18歲之間診斷為HBV感染,無明顯肝硬化癥狀,無其他顯著基礎(chǔ)疾病(如精神疾病、甲狀腺功能障礙、眼底異?；蜃陨砻庖咝约膊?。將患兒分為以下三組:HBSAg未清除組(A組,經(jīng)抗病毒治療未實(shí)現(xiàn)HBSAg清除)、HBSAg清除組(B組,經(jīng)抗病毒治療實(shí)現(xiàn)HBSAg清除)、停止治療組(C組,經(jīng)醫(yī)生決定停止治療)?；€特征:共納入76例患兒,中位年齡為8歲(范圍:3-18歲),其中男孩45例。所有患兒均為中國公民:藏族20例,漢族56例。治療前,HBVDNA平均水平為6.5lognoIU/mL,HBSAg中位水平為12323IU/mL,ALT中位水平為25IU/L。.按照該院標(biāo)準(zhǔn)(ALT閾值為37IU/L),有59.2%(45/76)的患兒ALT水平正常。治療前,中性粒細(xì)胞(NEU)和血小板(PLT)計(jì)數(shù)均在正常范圍內(nèi)。基線特征的單因素分析表明,三組患兒的HBSAg水平和log1OHBVDNA值存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,而其他特征沒有顯著差異。表1:慢乙肝兒童的基線特征研究結(jié)果:1.慢乙肝兒童經(jīng)peg-IFNU-2b聯(lián)合ETV治療后,臨床治愈率超30%平均治療時間為401.99天(±147.08天),31.6% (24/76)的患兒實(shí)現(xiàn)HBSAg清除,HBSAg清除的中位時間為245.5天(149-354天)。26.3%(20/76)的患兒在HBSAg未清除的情況下仍積極治療,42.1%(32/76)的患兒經(jīng)醫(yī)生決定而停止治療。共有48例(63%)患兒的治療持續(xù)時間超過48周。表2:慢乙肝兒童聯(lián)合治療的療效2.年齡,基線病毒載量、HBS,Ag和ALT水平,第基線競爭風(fēng)險模型顯示,年齡≥10歲的亞分布風(fēng)險比(SHR)為0.243(P=0.002),表明≥10歲的患兒實(shí)現(xiàn)HBSAg清除的可能性較低。HBSAg<1500IU/mL的SHR為2.643(P=0.022),表明HBSAg<1500IU/mL的患兒更有可能實(shí)現(xiàn)HBSAg清除?；€病毒載量的SHR為0.835(P=0.043),表明基線病毒載量較高的患兒實(shí)現(xiàn)HBSAg清除的可能性較低?；€ALT水平的SHR為1.005(P=0.000),表明基線ALT水平較高的患兒更有可能實(shí)現(xiàn)HBSAg清除。對治療的早期應(yīng)答可能影響HBSAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換,因此建立早期應(yīng)答模型,結(jié)果發(fā)現(xiàn)第12周HBSAg下降>1log1o與治療期間HBSAg清除相關(guān)。表3:競爭風(fēng)險模型根據(jù)年齡(≥10歲VS.<10歲)對患兒進(jìn)行分層,log-rank分析顯示,<10歲的患兒曲線下面積(AUC)更大(2=9.36,P=0.0022),表明<10歲的患兒實(shí)現(xiàn)HBSAg清除的概率更高。根據(jù)基線HBSAg水平(<1500IUmLVS.≥15IUmL)對患兒進(jìn)行分層,log-rank分析顯示,基線HBSAg水平≥1500rumL的患兒AUC較小(X2=4.7,P=0.0302),表明這類患兒的HBSAg清除率較低。圖2:kaplan-Meier分析不同基線HBSAg水平的慢乙肝兒童根據(jù)第12周時HBSAg水平較基線的降幅(>1logioVs·≤1log10)進(jìn)行分層,1og-rank分析顯示,HBSAg水平較基線下降>1logo的患兒AUC更大 (X2=4.57,P-0.0326),表明這類患兒的HBSAg清除率更高。圖3:kaplan-Meier分析較基線HBSAg水平不同降幅的慢乙肝兒童在24例獲得HBSAg清除的患兒中,11例在治療結(jié)束后完成HBSAb的隨訪檢測。有75%的患兒HBSAb為陽性(≥10mIU/mL),這些患兒的初始HBSAb中位水平為51.13mIU/mL。治療后平均間隔75.83天,HBSAb中位水平上升至304mIU/mL (檢測上限為1000mIU/mL)。3.慢乙肝兒童接受peg-IFNU-2b與ETV聯(lián)合治療的安全性良好在76例慢乙肝兒童中,3例(4%)患兒在治療期間出現(xiàn)甲狀腺功能障礙,導(dǎo)致暫時停止治療,而后恢復(fù)并繼續(xù)治療。對于ALT水平升高、NEU和PLT計(jì)數(shù)下降的患兒在隨訪期間均恢復(fù)至基線水平。其他輕微不良反應(yīng)包括發(fā)熱、食欲不振、皮疹和疲勞。表4:血常規(guī)主要安全參數(shù)分析肝霖君有話說:本研究采用聚乙二醇干擾素u-2b(peg-IFNu-2b),其半衰期較長,血藥濃度穩(wěn)定,注射頻率低,較普通IFN更具優(yōu)勢。多項(xiàng)研究表明慢乙肝兒童接受基于peg-IFN治療的臨床治愈率高達(dá)50%。年齡是慢乙肝兒童臨床治愈的重要因素,已有研究證實(shí)慢乙肝兒童開始治療時的年齡越小,臨床治愈率越高。在本研究中,也表明了年齡<10歲的兒童更容易實(shí)現(xiàn)臨床治愈。2021年,我國約有250萬兒童感染HBV,應(yīng)盡早對乙肝兒童開展合理的抗病毒治療,有利于提高臨床治愈機(jī)會、降低疾病進(jìn)展風(fēng)險。由北京陳菊梅公益基金會發(fā)起的"兒童慢性乙型肝炎抗病毒治療研究(萌芽)項(xiàng)目"正在全國開展,該項(xiàng)目的最新階段性數(shù)據(jù)表明基于peg-IFNu的聯(lián)合治療策略有利于提升慢乙肝兒童的臨床治愈率,幫助更多患兒獲益。參考文獻(xiàn):HuangL,zhangH,kangXT,etal·Efficacyofpegylatedinterferonu-2bplusentecavirtherapyandpredictorsoftreatmentsuccessinchildrenwithchronic【期刊導(dǎo)讀]聚乙二醇干擾素U-2b聯(lián)合TAF治療慢乙肝兒童療效和安全性良好·編者:WHO提出到2030年5歲以下兒童HBSAg流行率的目標(biāo)為0.1%,目前我國約為0.3%,因此對慢乙肝兒童開展合理的抗病毒治療尤為重要。干擾素u(IFN)和核苷(酸)類似物(NAs)是慢乙肝抗病毒治療的主要藥物,已有研究表明慢乙肝兒童接受IFN與NAs聯(lián)合治療的療效更好,并且基于聚乙二醇干擾素c(PEGIFNu)治療的臨床治愈率更高。最新發(fā)布的《兒童慢性乙型肝炎防治專家共識》對于慢乙肝兒童使用抗病毒藥物給出了更多的推薦意見。近期,來自鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院的曾慶磊教授和余祖江教授、解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心的王福生院士聯(lián)合在BMCInfectiousDiseases發(fā)表成果,研究顯示:PEGIFN-2b聯(lián)合TAF治療慢乙肝兒童的療效和安全性良好,這為未來的臨床實(shí)踐和針對慢乙肝兒童臨床治愈的研究設(shè)計(jì)提供參考。研究方法:該病例系列研究納入2019年5月至2023年8月在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院就診的10例未經(jīng)治療、HBeAg陽性慢乙肝兒童(均小于8歲)。所有患兒均接受PEGIFNu-2b(18μg'1.73m2,每周)聯(lián)合TAF(25mgd)治療,具有較強(qiáng)免疫清除特征(高ALT水平,伴或不伴有低水平的HBVDNA、HBeAg和HBSAg)的患兒接受初始聯(lián)合治療 (9/10),而具有較弱免疫清除特征(低ALT水平、伴或不伴有高水平的HBVDNA、HBeAg和HBSAg)的患兒初始接受TAF單藥治療,再序貫PEGIFN2b治療(1/10)?；颊咛卣?4例獲得臨床治愈的慢乙肝兒童均為母嬰傳播感染HBV,無臨床癥狀,HBeAg陽性?；純旱哪挲g分別為2、4、8、6歲,ALT水平分別為80、47、114、40U/L,HBVDNA水平分別為71200000、93000000、8220、96700O00IU/mL,HBSAg水平分別為39442.8、15431.2、22、33013.1IU/mL。其中3例患兒(No.1-3)接受初始TAF聯(lián)合PEGIFN-2b治療,1例患兒(No.4)接受TAF序貫PEGIFNu-2b治療。表1:4例臨床治愈慢乙肝兒童的基線特征研究結(jié)果:1.4/10慢乙肝兒童經(jīng)PEGIFNU-2b聯(lián)合治療獲得臨床治愈截至2024年4月,在10例患兒中有4例經(jīng)平均治療31.5個月(18-42個月)后獲得臨床治愈。在TAF聯(lián)合PEGIFNα2b治療3-6個月后,3例患兒(No.1-3)實(shí)現(xiàn)HBVDNA檢測不到。No.4患兒由于家鄉(xiāng)新冠疫情封鎖,在接受TAF單藥治療的前21個月無法進(jìn)行隨訪,在治療第21個月時實(shí)現(xiàn)HBVDNA檢測不到和HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。在TAF聯(lián)合PEGIFNu-2b治療24、18和30個月后,3例患兒(No.1-3)均獲得HBeAg清除,僅No.2患兒獲得持續(xù)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。No.3患兒的HBSAg水平最低(22IU/mL),但治療時間最長。No.1-3患兒在隨訪第9個月獲得HBSAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換,HBSAb水平分別為991.1、53.5和29.4mIU/mL。No.4患兒在隨訪第9個月維持HBSAg清除,但未獲得HBSAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。圖2:基線、臨床治愈和隨訪第9個月時兒童的體重變化圖3:基線、臨床治愈和隨訪第9個月時兒童的身高變化肝霖君有話說:慢乙肝兒童臨床治愈的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)正在不斷積累,多項(xiàng)證據(jù)表明慢乙肝兒童接受PEGIFN治療可獲得超50%的臨床治愈率。《兒童慢性乙型肝炎防治專家共識》推薦HBeAg陽性和HBeAg陰性的慢乙肝兒童,無論年齡大小,均應(yīng)抗病毒治療,并且3歲及以上兒童可使用PEGIFN。年齡是影響慢乙肝兒童臨床治愈的重要因素,已有研究證實(shí)慢乙肝兒童的年齡越小,臨床治愈率越高,1-3歲兒童的累積HBSAg清除率可高達(dá)90%。目前慢乙肝兒童增量減少但存量大,盡早對低齡兒童展開合理的抗病毒治療,有利于追求更高的臨床治愈率。由北京陳菊梅公益基金會發(fā)起的"兒童慢性乙型肝炎抗病毒治療研究(萌芽)項(xiàng)目"正在全國開展,助力更多患兒盡早獲益。圖1:圖1:4例臨床治愈慢乙肝兒童在治療和隨訪期間的病毒學(xué)變化F/U:隨訪2.PEGIFNU-2b聯(lián)合TAF治療慢乙肝兒童的安全性良好在治療期間,患兒均出現(xiàn)輕度或中度不良反應(yīng),包括流感樣癥狀、厭食和疲勞等,8/10患兒出現(xiàn)可逆性生長遲緩,隨訪第9個月,3例臨床治愈的患兒(No.1-3)均達(dá)到甚至超過預(yù)期的生長參數(shù),其中No.3患兒長高了17厘米。參考文獻(xiàn):zengQL,chenRY,LvXy,etal.Functionalcureinducedbytenofoviralafenamidepluspeginterferon-alpha-2binyoungchildrenwithchronichepatitisB:acaseseriesstudy[J].BMCInfectDis,2024,24(1):830.【期刊導(dǎo)讀】慢性HBV感染女性產(chǎn)后采用基于聚乙二醇干擾素0-2b治療48周的HBSAg清除率達(dá)50%編者:母嬰傳播是HBV傳播的主要途徑之一,而我國是全世界母嬰傳播感染負(fù)擔(dān)最重的國家,其比例高達(dá)30%-50%。近期,《中國乙型肝炎病毒母嬰傳播防治指南(2024年版)》的發(fā)布,對慢乙肝孕產(chǎn)婦的關(guān)注度不斷提升。多項(xiàng)研究顯示慢乙肝孕婦產(chǎn)后易出現(xiàn)肝炎發(fā)作,機(jī)體免疫被激活,有利于抗病毒治療以追求臨床治愈。煥生項(xiàng)目慢性HBV感染女性產(chǎn)后臨床治愈研究,旨在建立基于聚乙二醇干擾素a(peg-IFN)應(yīng)答的治療優(yōu)化方案,為這一特殊人群早期獲得臨床治愈提供可能。近期,西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院陳天艷教授團(tuán)隊(duì)發(fā)表了有關(guān)這類人群的回顧性隊(duì)列研究,結(jié)果表明慢性HBV感染女性產(chǎn)后采用基于peg-IFNu-2b治療24周的HBSAg清除率達(dá)30.95%,治療48周的HBSAg清除率可達(dá)50.00%,均顯著高于核苷(NAs)單藥治療組。研究方法:回顧性隊(duì)列研究納入2018年1月至2022年12月期間在西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院就診的HBV感染產(chǎn)后婦女150例。納入標(biāo)準(zhǔn)如下:1)產(chǎn)后12-72周的慢性HBV感染女性,HBSAg陽性6個月,且基線HBSAg≤3000IUmL;2)基線HBeAg陰性;3)基線HBVDNA2000IU/mL;4)隨訪時間48周。妊娠期間曾接受過NAs治療的患者在產(chǎn)后繼續(xù)接受NAs治療,根據(jù)患者意愿選擇是否加用peg-IFNu-2b治療,并依此進(jìn)行分組。47例接受peg-IFNu-2b治療[peg-IFNu(+)組],103例未接受peg-IFNu-2b治療[peg-IFN(-)組]。peg-IFNu-2b療程至少48周,若48周內(nèi)實(shí)現(xiàn)HBSAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換可停止治療,中位療程為48(36-80)周。主要療效指標(biāo)是48周時HBSAg清除和血清學(xué)轉(zhuǎn)換率。產(chǎn)后肝炎定義為產(chǎn)后12周內(nèi)ALT>2ULN(40U/L)?；颊呋€:傾向評分匹配(PSM)前,兩組患者年齡、基線HBSAg具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。peg-IFNu (+)組從產(chǎn)后到開始peg-IFN治療的中位時間為11.93(8.27-14.37)個月。PSM后,兩組患者的基線特征無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異?；颊呋€研究結(jié)果:療48周的HBSAg清除率可達(dá)50%PSM后,peg-IFNu(+)組第24周時的HBSAg清除率和血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別達(dá)30.95%和21.43%,顯著高于peg-IFNu(-)組(均為2.38%)。peg-IFN (+)組的HBSAg降幅更大[1.03(0.47,2.69)VS.0.04(-0.07,0.25)log1oIU/mL,p<0.001].24周時兩組HBVDNA檢測不到的比率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。PSM前后peg-IFNU(+)組和peg-IFNU(-)組的臨床結(jié)局PSM后,peg-IFNu(+)組第48周時的HBSAg清除率和血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別達(dá)50.00%和38.10%,顯著高于peg-IFNa(-)組的7.14%和2.38%(p均<0.001)。peg-IFN(+)組中HBSAg下降幅度更大 [1.61(1.07,3.21)vs.0.07(-0.09,0.24)lognoIU/mL,p<0.001],HBVDNA檢測不到的比率顯著更高 (95.24%VS.71.43%,P=0.013)。PSM后兩組第24周和第48周時(A)HBSAg較基線下降幅度;(B)HBSAg清除率;(C)HBSAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率;(D)HBVDNA檢測不到的比率多因素logistic回歸分析,基線HBSAg水平 (OR:0.051,95%CI:0.003-0.273)、24周HBSAg水平(OR:0.214,95%CI:0.033-0.616)、24周HBSAg下降幅度(OR:4.682,95%CI:1.624-30.198)和產(chǎn)后肝炎(OR:21.181,95%CI:1.872-633.801)與peg-IFNu-2b治療48周的HBSAg清除獨(dú)立相關(guān)。peg-IFNU-2b治療48周時HBS,Ag清除的預(yù)測因素模型ROC分析曲線顯示,基線HBSAg<182IUmL、第24周HBSAg<4IU/mL和24周HBSAg下降> 12IU/mL均可獨(dú)立預(yù)測HBSAg清除。peg-IFNU-2b治療48周時HBSAg清除的預(yù)測模型肝霖君有話說:本研究顯示慢性HBV感染女性產(chǎn)后基于peg-IFNu-2b治療48周的HBSAg清除率高達(dá)50%。基線HBSAg水平、24周HBSAg水平及其下降幅度和產(chǎn)后肝炎可預(yù)測HBSAg清除。慢性HBV感染女性產(chǎn)后易出現(xiàn)ALT急性升高、肝炎發(fā)作,預(yù)示機(jī)體免疫功能激活,此時若給予合理的抗病毒治療,可能更有利于追求臨床治愈。我國正在開展的另一項(xiàng)慢性HBV感染產(chǎn)婦干擾素療效研究"陽光工程"項(xiàng)目,其階段性數(shù)據(jù)同樣表明慢乙肝孕婦產(chǎn)后采用基于peg-IFN治療平均9個多月可獲得超過40%的HBSAg清除率。因此,對于慢乙肝孕婦產(chǎn)后肝炎發(fā)作可盡早干預(yù),通過優(yōu)化抗病毒治療方案,助力慢性HBV感染女性盡早獲益。參考文獻(xiàn):zhongw,yanL,zhuY,etal.Ahighfunctionalcureratewasinducedbypegylatedinterferonalpha-2btreatmentinpostpartumhepatitisBeantigen-negativewomenwithchronichepatitisBVirusinfection:anexploratorystudy[J].FrontcellInfectMicrobiol.2024,14:1426960·【期刊導(dǎo)讀】薈萃分析:免疫耐受期患者抗病毒治療有利于實(shí)現(xiàn)HBVDNA陰轉(zhuǎn)及HBSAg清除編者:根據(jù)《慢性乙型肝炎防治指南(2022年版)》,慢性HBV感染免疫耐受期(IT期,既往也稱作"大三陽")人群尚未推薦接受抗病毒治療。但隨著研究的深入,目前越來越多的研究表明,IT期患者的疾病進(jìn)展風(fēng)險高,且HBVDNA水平與肝硬化和肝癌的發(fā)生風(fēng)險相關(guān)。近期,云南省第一人民醫(yī)院的耿嘉蔚教授與昆明理工大學(xué)的夏雪山教授團(tuán)隊(duì)的最新薈萃分析表明,IT期兒童和成人患者抗病毒治療有利于實(shí)現(xiàn)HBVDNA陰轉(zhuǎn)及HBSAg清除,其中IT期兒童患者更易獲得HBSAg清除/血清學(xué)轉(zhuǎn)換,成人患者聯(lián)合干擾素(IFNu)治療后,其HBSAg清除/血清學(xué)轉(zhuǎn)換率顯著提高,提示IT期患者接受抗病毒治療,尤其是基于IFN治療臨床獲益更佳。研究方法:本研究全面檢索了pubMed、Embase、MEDLINE、cochraneLibrary和萬方數(shù)據(jù)從成立到2023年12月5日發(fā)表的英文或中文文獻(xiàn),并檢查了納入文章的參考書目和其他出版物的相關(guān)系統(tǒng)評論。根據(jù)AASLD2018指南,IT期的定義為:(a)HBSAg陽性≥6個月,(b)HBeAg陽性,(C)HBVDNA>1x106UmL,(d)ALT正常(男性35U/L,女性25U/L)或低于正常值上限(男性ALTS60U/L;女性ALT40U/L),(e)肝活檢或無創(chuàng)檢查顯示無肝纖維化或僅輕度肝組織炎癥(肝纖維化S≤1和肝組織炎癥G≤1)。納入的研究包括隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)、前瞻性或回顧性隊(duì)列研究,納入的研究標(biāo)準(zhǔn)為:(a)研究入組的IT期患者數(shù)≥20例,基線時無肝硬化或肝癌;(b)研究報道了以下任一個或多個結(jié)果(自發(fā)或經(jīng)抗病毒治療):HBVDNA陰轉(zhuǎn)率、HBeAg清除/血清學(xué)轉(zhuǎn)換率、HBSAg清除/血清學(xué)轉(zhuǎn)換率,或發(fā)生肝癌;(C)平均隨訪時間或治療時間40周。沒有地域限制。研究的基本特征:最終有23項(xiàng)研究,5471例IT期患者(321例兒童和5150例成人)被納入meta分析,其中17項(xiàng)在亞洲進(jìn)行,3項(xiàng)在北美進(jìn)行,1項(xiàng)在歐洲進(jìn)行,另有2項(xiàng)為全球多中心研究的一部分。只有6項(xiàng)研究是隨機(jī)對照研究,其余17項(xiàng)是隊(duì)列研究。7項(xiàng)研究的對象是兒童,平均或中位年齡為5.92-11.9歲;16項(xiàng)研究的對象是成人,平均或中位年齡為25.5-47.7歲。所有研究中女性占比約為38%。共有16項(xiàng)研究評估了關(guān)鍵結(jié)局,包括1759例IT期患者(321例兒童和1438例成人)。合并HBVDNA陰轉(zhuǎn)率為0%-58%,合并HBeAg清除/血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為4%-26%、合并HBSAg清除/血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為0%-9%。研究結(jié)果:1.IT期兒童和成人患者抗病毒治療有利于實(shí)現(xiàn)HBVDNA陰轉(zhuǎn)及HBSAg清除在未抗病毒治療的IT期患者中,兒童和成人的合并HBVDNA陰轉(zhuǎn)率(2%VS.0%)、合并HBeAg清除血清學(xué)轉(zhuǎn)換率(4%VS.4%)、合并HBSAg清除/血清學(xué)轉(zhuǎn)換率(0%VS.0%)相似。相比于未抗病毒治療,IT期兒童患者接受抗病毒治療的HBVDNA陰轉(zhuǎn)率(RR=6.83,95%CI:2.90-16.05)和HBSAg清除/血清學(xué)轉(zhuǎn)換率(RR=9.49,95%CI:1.74-51.76)均顯著更高;而HBeAg清除/血清學(xué)轉(zhuǎn)換率相似(RR=1.73,95%CI:0.21-14.12,隨機(jī)效應(yīng)模型)。治療和未治療的免疫耐受期兒童患者的主要結(jié)局比較在IT期成人患者中也觀察到類似的匯總結(jié)局。IT期成人患者抗病毒治療的HBVDNA陰轉(zhuǎn)率是未治療患者的25.84倍(95%CI:6.47-103.31),且抗病毒治療組的HBSAg清除/血清學(xué)轉(zhuǎn)換率顯著高于未抗病毒治療組,合并RR為7.35(95%CI:1.41-38.27,P<0.001)。但HBeAg清除/血清學(xué)轉(zhuǎn)換率相似(RR=2.56,95%CI:0.35-18.47,P=0.35)。治療和未治療免疫耐受期成人患者的主要結(jié)局比較清除/血清學(xué)轉(zhuǎn)換,成人聯(lián)合IFNU治療可顯著提亞組分析顯示,在接受抗病毒治療的IT期患者中,兒童的HBSAg清除/血清學(xué)轉(zhuǎn)換率高于成人 (9%VS.2%),但HBVDNA陰轉(zhuǎn)率(43%VS.48%)和HBeAg清除/血清學(xué)轉(zhuǎn)換率(9%VS.10%)相似。進(jìn)一步探索了成人患者經(jīng)不同抗病毒治療策略(IFN+NAvs.NA單藥治療)治療的療效,結(jié)果顯示與NA單藥治療相比,IFN+NA聯(lián)合治療的IT期成人患者的HBeAg清除/血清學(xué)轉(zhuǎn)換率(26%VS.6%)以及HBSAg清除血清學(xué)轉(zhuǎn)換率(9%VS.0%)均更高。免疫耐受期患者接受抗病毒治療的亞組分析結(jié)果3.IT期成人的合并肝癌年發(fā)病率與免疫活動期患者相似在4133例IT期成人患者中,總中位隨訪時間為5.3年,共169例患者發(fā)生肝癌。肝癌發(fā)病率為0%-6.6%,合并發(fā)病率為3.03例/1000人-年 (95%C:0.99-5.88,I2=86%,隨機(jī)效應(yīng)模型)。 (注:沒有研究探討兒童IT期患者的肝癌發(fā)病率)。成人IT期患者的肝癌年發(fā)病率比較IT期、免疫活動期(IA期)和HBeAg陽性不確定期(IP期)患者肝癌的總發(fā)病率。結(jié)果顯示,IT期患者的肝癌年發(fā)病率低于IP期患者(RR:0.46,95%CI:0.32-0.66);但I(xiàn)T和IA期相似。比較IT期與IA期、HBeAg陽性不確定期患者的合并肝癌發(fā)病率肝霖君有話說:耿嘉蔚教授團(tuán)隊(duì)長期致力于免疫耐受期和慢性HBV感染不確定期慢乙肝患者的治療探索,前期已發(fā)表關(guān)于不確定期慢乙肝患者薈萃分析,表明不確定期慢乙肝患者的肝癌發(fā)病率高,自發(fā)HBSAg清除率低。本次關(guān)于IT期患者的薈萃分析也向我們揭示了IT期患者抗病毒治療的幾個重要結(jié)局:1)未治療的IT期成人和兒童患者的HBVDNA陰轉(zhuǎn)率和HBSAg清除/血清學(xué)轉(zhuǎn)換率均較低,表明IT期患者較難自發(fā)實(shí)現(xiàn)HBVDNA陰轉(zhuǎn)和HBSAg清除。2)接受抗病毒治療后,無論是成人還是兒童IT期患者,其HBVDNA陰轉(zhuǎn)率均顯著增加,并且IT期兒童患者的HBSAg清除或血清學(xué)轉(zhuǎn)換率高于成人患者,提示IT期兒童患者可能更易實(shí)現(xiàn)HBSAg清除。3)亞組分析顯示,在IT期成人患者中,與NAs單藥治療相比,IFNa+NA聯(lián)合治療與HBeAg清除/血清學(xué)轉(zhuǎn)換率,HBSAg清除/血清學(xué)轉(zhuǎn)換率升高顯著相關(guān),尤其是成人患者的HBSAg清除/血清學(xué)轉(zhuǎn)換率提升至與兒童患者相似,表明聯(lián)合IFN治療更有利于IT期成人患者獲得HBSAg清除。因此建議IT期成人患者接受基于IFN的抗病毒治療策略。4)此外,IT期患者的合并肝癌年發(fā)生率與IA期患者相當(dāng),值得注意的是HBeAg陽性不確定期患者的肝癌年發(fā)生率更高,再次證實(shí)了這類患者亟需接受抗病毒治療以降低肝癌的發(fā)生風(fēng)險。參考文獻(xiàn):LiuM,zhaoT,zhangJ,etal·Estimatingthekeyoutcomesandhepatocellularcarcinomariskinpatientsinimmune-tolerantphaseofchronichepatitisBVirusinfection:ASystematicreviewandmeta-analysis[J].RevMedvirol·2024,34(4):e2570.【期刊導(dǎo)讀】paradise研究中期數(shù)據(jù)正式發(fā)表:加用聚乙二醇干擾素u治療肝癌中高風(fēng)險的核苷經(jīng)治慢乙肝患者,可帶來雙重獲益編者:2006-2030年我國HBV感染者的肝癌和肝臟相關(guān)死亡呈不斷上升趨勢。如何最低化慢乙肝患者的肝癌發(fā)生風(fēng)險是亟待解決的重要問題。前期聚乙二醇干擾素u-2b(PEGIFNu-2b)降低肝癌高風(fēng)險的慢性乙型肝炎患者肝癌風(fēng)險的一項(xiàng)前瞻、隨機(jī)、開放、多中心研究(paradise研究)已在多項(xiàng)國際大會摘要中公布階段性數(shù)據(jù)。近日,上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院謝青教授團(tuán)隊(duì)在AntiviralResearch上正式發(fā)表了paradise研究的最新成果,結(jié)果表明加用PEGIFNu-2b治療可為具有肝癌中高風(fēng)險的核苷經(jīng)治慢乙肝患者帶來雙重獲益減少肝癌發(fā)生及促進(jìn)HBSAg清除,并建立了可預(yù)測HBSAg應(yīng)答的評分系統(tǒng)研究方法:研究納入核苷(酸)類似物(NAs)經(jīng)治24周以上實(shí)現(xiàn)HBVDNA陰轉(zhuǎn)且具有肝癌中高風(fēng)險的慢乙肝患者,按1:2的比例隨機(jī)分為NAs單藥治療組(NAs組)和PEGIFN2b聯(lián)合治療組(IFN+NAs組)。NAs組接受NAs單藥治療,IFN+NAs組先接受PEGIFNu-2b聯(lián)合NAs治療48周,隨后轉(zhuǎn)為NAs單藥治療,兩組均隨訪至240周。患者基線:共納入196例慢乙肝患者(NAs組68例,IFN+NAs組128例)?；颊咧形荒挲g為43.0歲,82.1%(161/196)為男性,28.1%(55/196)有肝癌家族史。基線HBSAg中位水平為3.067log1OIUmL,41.3%(81/196)為HBeAg陽性。12.8%(25/196)患有肝硬化,41.8% (82/196)合并脂肪肝。兩組間的基線人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床特征無顯著差異(P均>0.05)。研究結(jié)果:1.IFN+NAS組96周的肝癌累積發(fā)生率為0%,顯著低于NAS組截至第96周,NAs組有3例患者發(fā)生肝癌,而IFN+NAs組無肝癌發(fā)生。IFN+NAs組96周的肝癌累積發(fā)生率顯著低于NAs組(0%VS.4.5%,P<0.05)。*3例肝癌患者基線時分別為48歲、56歲和60歲,均為男性,HBeAg陰性,無肝硬化或肝癌家族史,其中一例合并脂肪肝。兩組第96周的肝癌累積發(fā)生率除率和血清學(xué)轉(zhuǎn)換率均顯著高于NAS組在PEGIFNα治療期間,所有時間點(diǎn)IFN+NAs組的平均HBSAg水平均顯著低于NAs組(P均<0.05),兩組間的差距在48周PEGIFN治療結(jié)束時達(dá)到峰值。同時,所有時間點(diǎn)IFN+NAs組的HBSAg下降幅度均高于NAs組(P均<0.05),且兩組間差異在48周達(dá)到最大值。第96周,IFN+NAs組的平均HBSAg水平仍顯著低于NAs組,HBSAg下降幅度更大(P<0.05)。兩組不同時間點(diǎn)HBSAg水平和降幅的變化IFN+NAs組的HBSAg清除率和血清學(xué)轉(zhuǎn)換率隨時間的推移而增加,并在PEGIFN治療48周結(jié)束時達(dá)到峰值。相比之下,在第96周時,NAs組仍無患者獲得HBSAg清除或血清學(xué)轉(zhuǎn)換。在第48周,IFN+NAs組的HBSAg清除率和血清學(xué)轉(zhuǎn)換率均顯著高于NAs組(22.7%VS.0%;18.0%VS.0%,P<0.05)。兩組不同時間點(diǎn)HBSAg清除率和血清學(xué)轉(zhuǎn)換率的變化對于HBeAg陽性的慢乙肝患者(NAs組24例,IFN+NAs組57例),IFN+NAs組的HBeAg清除率和血清學(xué)轉(zhuǎn)換率隨時間的推移而增加,并在第96周達(dá)到峰值。NAs組的趨勢相似。在第48周和第96周,IFN+NAs組的HBeAg清除率顯著高于NAs組(43.9%VS.16.7%,p=0.023;50.9%VS.14.3%,p=0.004),HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率也高于NAs組(19.3%VS.8.3%;25.5%VS.9.5%,P均>0.05),但由于樣本量有限,未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。兩組不同時間點(diǎn)HBeAg清除率和血清學(xué)轉(zhuǎn)換率的變化3.肝癌中高風(fēng)險慢乙肝患者經(jīng)PEGIFNU治療48在48周PEGIFNu治療結(jié)束時,達(dá)到HBSAg下降>2log1OIUmL、HBSAg<10IU/mL或HBSAg清除的患者比例分別為26.6%、35.9%和22.7%。多因素回歸分析表明,基線HBSAg<1500ru/mL、第12/24周HBSAg下降>0.5log1OIU/mL與上述三種結(jié)局獨(dú)立相關(guān),ALT較基線升高>1.0倍僅與前兩種結(jié)局獨(dú)立相關(guān)。對48周PEGIFNa治療結(jié)束時與不同HBSAg水平相關(guān)4.建立用于預(yù)測48周PEGIFNO治療結(jié)束時基于多因素回歸分析的結(jié)果,建立一個用于預(yù)測48周PEGIFNu治療結(jié)束時HBSAg應(yīng)答的評分系統(tǒng)。預(yù)測48周PEGIFNU治療結(jié)束時HBSAg應(yīng)答的評分系統(tǒng)在得分較高的亞組中,48周PEGIFN治療結(jié)束時獲得HBSAg清除的患者比例更高。根據(jù)該評分系統(tǒng),所有患者的評分的分布(A)以及達(dá)到HBSAg下>2lognIu/mLHBSAg<10IU/mL和HBSAg清除的患者比例(B)肝霖君有話說:既往研究表明PEGIFNu可在NAs的基礎(chǔ)上進(jìn)一步降低慢乙肝患者約90%的肝癌發(fā)生風(fēng)險。此前,"綠洲"項(xiàng)目的2年階段性研究結(jié)果也顯示相比于NAs,PEGIFN可進(jìn)一步降低85%的肝癌發(fā)生風(fēng)險。而對于肝硬化患者和肝癌高風(fēng)險人群,接受PEGIFN治療也可進(jìn)一步改善遠(yuǎn)期結(jié)局。對于具有肝癌中高風(fēng)險的慢乙肝患者更應(yīng)提高重視,加強(qiáng)患者管理。2018年謝青教授發(fā)表的相關(guān)研究表明,對于肝癌高風(fēng)險慢乙肝人群,(PEG)IFN預(yù)防肝癌風(fēng)險的效果顯著優(yōu)于NAs。本研究再次證實(shí),對于具有肝癌中高風(fēng)險的核苷經(jīng)治患者,