第三節(jié)解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥花生四烯酸代謝途徑、主要代謝物得活性細(xì)胞膜磷脂組織損傷磷脂酶花生四烯酸(AA)PG合成酶(環(huán)氧酶,COX)脂氧酶白三烯類(LTs)各種PG及血栓素引起炎癥、發(fā)熱、疼痛、凝血、胃酸分泌以及血管、支氣管與子宮平滑肌收縮等參與過敏反應(yīng)、誘發(fā)炎癥、增強(qiáng)白細(xì)胞與巨噬細(xì)胞得趨化以及支氣管與子宮平滑肌收縮等細(xì)菌或病毒感染時(shí),病原體及其毒素或其她致熱原(抗原-抗體反應(yīng)、炎癥、組織損傷與癌癥等)刺激機(jī)體下丘腦后部體溫調(diào)節(jié)中樞釋放內(nèi)熱原(現(xiàn)認(rèn)為就是白介素-1);內(nèi)熱原作用于下丘腦前部,促使PGE大量合成與釋放;PGE使體溫調(diào)節(jié)中樞得調(diào)定點(diǎn)提高,致使機(jī)體產(chǎn)熱增加,散熱減少,體溫升高。

發(fā)熱機(jī)理解熱鎮(zhèn)痛藥能抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)PG生物合成過程中得PG合成酶,減少PG得生成、釋放,使異常升高得體溫調(diào)定點(diǎn)恢復(fù)至正常水平,通過體表血管擴(kuò)張、出汗增多等增加散熱,恢復(fù)機(jī)體正常產(chǎn)熱與散熱平衡。因而退熱。本類藥物只能使過高得體溫下降到正常,而不使正常體溫下降,與氯丙嗪等不同。

解熱作用發(fā)熱就是機(jī)體得一種防御反應(yīng),也就是診斷疾病得重要依據(jù)之一。對一般發(fā)熱,特別就是感染性疾病所引起得發(fā)熱,不必急于使用解熱藥。而應(yīng)對因治療,除去引起發(fā)熱得病原。對體溫過高或持久高熱,可消耗體力、加重病情,引起驚厥昏迷,嚴(yán)重者危及生命。則需使用解熱藥降低體溫,緩解高熱引起得并發(fā)癥。解熱藥只就是對癥治療,要根治疾病,應(yīng)著重對因用藥。

鎮(zhèn)痛作用解熱鎮(zhèn)痛藥作用示意圖緩激肽與胺類直接作用于痛覺感受器而引起疼痛;前列腺素能提高痛覺感受器對緩激肽等致痛物質(zhì)得敏感性,在炎癥過程中對疼痛起放大作用;有些前列腺素本身也有直接得致痛作用。

疼痛機(jī)理組織損傷或發(fā)炎時(shí),局部產(chǎn)生與釋放某些致痛化學(xué)物質(zhì)(或稱致痛物質(zhì)),如:緩激肽、組胺、5-羥色胺、前列腺素等。解熱鎮(zhèn)痛藥主要作用于外周系統(tǒng),抑制炎癥局部PG得合成,阻止其增敏及致痛作用。本類藥物對由炎癥引起得持續(xù)性鈍痛,如牙痛、頭痛、神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛、肌肉痛等有良好得鎮(zhèn)痛效果,而對創(chuàng)傷、內(nèi)臟平滑肌痙攣等直接刺激感覺神經(jīng)末梢引起得銳痛多無效。

鎮(zhèn)痛作用含腦啡肽得神經(jīng)元與疼痛疼痛刺激使感覺神經(jīng)末梢興奮并釋放興奮性遞質(zhì)(可能為P物質(zhì)),該遞質(zhì)與接受神經(jīng)元上得受體結(jié)合,含腦啡肽得神經(jīng)元釋放腦啡肽,后者與阿片受體結(jié)合,減少感覺神經(jīng)末梢釋放P物質(zhì),從而防止痛覺沖動(dòng)傳入腦內(nèi)。E:腦啡肽;SP:P物質(zhì)前列腺素就是參與炎癥反應(yīng)得重要生物活性物質(zhì)。其不僅能使血管擴(kuò)張、通透性增加、引起局部充血、水腫與疼痛,還能增強(qiáng)緩激肽等得致炎作用。在炎癥組織中,包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎均發(fā)現(xiàn)有大量PG。本類藥物能抑制前列腺素得合成,從而減輕炎癥得紅、腫、熱、痛等反應(yīng),可明顯地緩解風(fēng)濕及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎得癥狀。但本類藥物僅有對癥治療作用,不能阻止疾病得發(fā)展及并發(fā)癥得發(fā)生?？寡?、抗風(fēng)濕作用以解熱為主得苯胺類:對乙酰氨基酚、非那西汀。以鎮(zhèn)痛為主得吡唑酮類:氨基比林、安乃近、保泰松。以抗風(fēng)濕為主得水楊酸類:阿斯匹林、水楊酸鈉。以消炎為主得吲哚乙酸類:吲哚美辛、芐達(dá)明、萘普生。

分類按其主要作用與化學(xué)結(jié)構(gòu)分為以下幾類:12大家應(yīng)該也有點(diǎn)累了，稍作休息大家有疑問的，可以詢問和交流(一)苯胺類有效母核為苯胺,常用藥物有非那西汀、撲熱息痛。乙酰苯胺非那西汀撲熱息痛乙酰苯胺在體內(nèi)得代謝過程葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸乙酰氨基酸腎排出+2(Hb=Fe)-OH2(Hb=Fe)【性狀】又名對乙酰氨基苯乙醚、醋酰氧乙苯胺。為人工合成品?！倔w內(nèi)過程】內(nèi)服易吸收,服后20-30min出現(xiàn)藥效,持續(xù)5-6h。大部分在肝內(nèi)迅速脫去乙基,生成撲熱息痛起解熱鎮(zhèn)痛作用。撲熱息痛與葡萄糖醛酸結(jié)合隨尿排出;小部分脫去乙?；蓪Π被揭颐?進(jìn)一步脫乙基生成對氨基酚,可造成組織缺氧、紅細(xì)胞溶解致致溶血、黃疸、肝臟損害等。毒性中間產(chǎn)物迅速與谷胱甘肽結(jié)合或轉(zhuǎn)化成無毒得硫醚氨酸,從尿排出,當(dāng)劑量過大或動(dòng)物缺乏葡萄糖醛酸結(jié)合時(shí),才出現(xiàn)毒性反應(yīng)。非那西汀(Phenacetin)【作用與應(yīng)用】對丘腦下部前列腺素得合成與釋放有較強(qiáng)抑制作用,而對外周作用弱,所以解熱效果好,鎮(zhèn)痛抗炎效果差。非那西汀原形及其代謝物撲熱息痛均有解熱作用,藥效強(qiáng)度與阿司匹林相當(dāng),作用徐緩而持久。主要用作解熱藥。劑量過大或長期使用,可致高鐵血紅蛋白血癥,引起組織缺氧、發(fā)紺。對貓易引起嚴(yán)重毒性反應(yīng),不宜應(yīng)用。

【不良反應(yīng)】又名對乙酰氨基酚、醋氨酚。為非那西汀在體內(nèi)得代謝物,藥用為化學(xué)合成品。有解熱鎮(zhèn)痛作用。解熱作用與阿司匹林相當(dāng),鎮(zhèn)痛與消炎作用較弱。作用持久,副作用較小。主要用作中小動(dòng)物得解熱鎮(zhèn)痛藥。不良反應(yīng)同非那西汀。

撲熱息痛(Paracetamol,Acetaminophen)(二)吡唑酮類

常用藥物有氨基比林、安乃近、保泰松、羥布宗(羥基保泰松)等。都就是安替比林得衍生物,基本結(jié)構(gòu)就是苯胺側(cè)鏈延長得環(huán)狀化合物(即吡唑酮)。均有解熱、鎮(zhèn)痛與消炎作用。其中氨基比林與安乃近解熱作用強(qiáng),保泰松消炎作用較好。

【性狀】又名匹拉米洞。為白色結(jié)晶或晶狀粉末,無臭味微苦,溶于水,水溶液呈堿性,見光易變質(zhì),遇氧化劑易被氧化?！倔w內(nèi)過程】內(nèi)服吸收迅速,即時(shí)產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用,半衰期為1-4h。

氨基比林(Aminopyrine,Aminophenazone)【作用與應(yīng)用】

解熱鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)而持久,比苯胺類強(qiáng)。與巴比妥類合用能增強(qiáng)鎮(zhèn)痛作用,與巴比妥混合制成得注射劑稱為復(fù)方氨基比林注射液;對急性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎得療效與水楊酸類相似。廣泛用于神經(jīng)痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛、急性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、馬騾疝痛。長期連續(xù)使用,可引起粒性白細(xì)胞減少癥。又名諾瓦經(jīng)、羅瓦而精,為氨基比林與亞硫酸鈉得合成物。易溶于水,水溶液放置后漸變黃色。肌注吸收迅速,藥效持續(xù)1-2h。解熱作用較顯著,鎮(zhèn)痛作用亦較強(qiáng),有一定得消炎與抗風(fēng)濕作用。其特點(diǎn)就是作用迅速、持效時(shí)間長。應(yīng)用同氨基比林。長期應(yīng)用可引起粒細(xì)胞減少,還有抑制凝血酶原形成,加重出血得傾向。

安乃近(Analgin,Metamizole)

保泰松(Phenylbutazone)【性狀】又名布她酮,屬氨基比林同類物。為白色或微黃色結(jié)晶粉末,味微苦,不溶于水,溶于乙醇及堿性溶液,性質(zhì)穩(wěn)定?！倔w內(nèi)過程】內(nèi)服貓、犬吸收完全,血藥峰時(shí)為2h。肌注后因與肌蛋白結(jié)合,吸收緩慢,血藥峰時(shí)變?yōu)?-10h。治療量得血漿蛋白結(jié)合率為99%,并能將其她藥物從血漿蛋白上置換下來。主要在肝臟代謝,代謝物具有顯著得抗風(fēng)濕與鈉潴留活性,代謝物經(jīng)腎排泄,堿化尿液能加速其排泄?！咀饔门c應(yīng)用】

在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成活性中間體后,抑制前列腺素H與前列環(huán)素得合成酶。與氨基比林相比,其抗炎作用較好,但解熱鎮(zhèn)痛作用較差。能促進(jìn)尿酸排出。主要用于馬、狗得肌肉骨骼系統(tǒng)抗炎。如關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕病、健鞘炎、黏液囊炎,也用于痛風(fēng)與睪丸炎等。

【不良反應(yīng)】

治療劑量一般不致中毒;可出現(xiàn)血象異常;胃腸潰瘍、心、腎、肝病患畜、食品生產(chǎn)動(dòng)物、泌乳奶牛等禁用。

(三)水楊酸類水楊酸類就是苯甲酸類衍生物,生物活性部分就是水楊酸陰離子。藥物有水楊酸、水楊酸鈉、阿司匹林等。水楊酸類藥物有弱得解熱鎮(zhèn)痛作用,但有良好得抗風(fēng)濕、消炎作用。水楊酸(SalicylicAcid)水楊酸對胃粘膜刺激性強(qiáng),不能口服,有殺真菌與抗菌作用。可外用。又名醋柳酸鈉、楊曹。為無色晶體,易溶于水與醇,水溶液在酸性時(shí)較穩(wěn)定?？诜蛰^快,但對胃腸有一定刺激性,配合一定量碳酸氫鈉可緩與刺激性。進(jìn)入體內(nèi)分布廣泛,多以原形從尿中排出。另一部分與葡萄糖醛酸結(jié)合后隨尿排出。解熱、鎮(zhèn)痛作用較弱,抗風(fēng)濕作用顯著。常用于治療風(fēng)濕癥。作用迅速、消腫快,體溫下降明顯。

水楊酸鈉(SodiumSalicylate)【性狀】又名乙酰水楊酸。為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末,無臭或微帶醋酸臭,味微酸,在乙醇中易溶,在水中微溶,在氫氧化鈉溶液或碳酸鈉溶液中溶解,但同時(shí)分解,遇濕氣即緩緩水解。【體內(nèi)過程】內(nèi)服后可在胃腸道吸收。犬、貓、馬吸收快;牛、羊慢。呈全身分布,能進(jìn)入關(guān)節(jié)腔、腦脊液、乳汁,能透過胎盤。主要在肝內(nèi)代謝,也可在血漿、紅細(xì)胞及組織中被水解為水楊酸與醋酸。經(jīng)腎排泄,堿化尿液能加速其排泄。阿司匹林本身半衰期很短,僅幾分鐘,但生成得水楊酸半衰期長。阿司匹林(Aspirin)【作用與應(yīng)用】

不僅抑制環(huán)氧酶,而且還抑制血栓烷合成酶、腎素得生成。解熱、鎮(zhèn)痛效果較好,消炎與抗風(fēng)濕作用強(qiáng);可抑制抗體產(chǎn)生、抑制抗原-抗體結(jié)合反應(yīng);還可抑制炎性滲出,對急性風(fēng)濕癥有特效;較大劑量可抑制腎小管對尿酸重吸收而促進(jìn)其排泄。常用于發(fā)熱,風(fēng)濕癥,神經(jīng)、肌肉、關(guān)節(jié)疼痛、軟組織炎癥與痛風(fēng)癥等得治療。

能抑制凝血酶原合成,連用若發(fā)生出血傾向,可用維生素K治療;對消化道有刺激性,劑量較大可致食欲不振、惡心、嘔吐乃至消化道出血,不宜空腹投藥。長期使用可引發(fā)胃腸潰瘍;胃炎、胃潰瘍、出血、腎功能不全患畜慎用。與碳酸鈣同服可減少對胃得刺激性。治療痛風(fēng)時(shí),可同服等量碳酸氫鈉,以防尿酸在腎小管沉積。為酚類衍生物,對貓毒性大。

【不良反應(yīng)】【性狀】又名消炎痛。為類白色或微黃色結(jié)晶粉末,幾乎無臭,無味,不溶于水,略溶于乙醇?！倔w內(nèi)過程】單胃動(dòng)物內(nèi)服吸收迅速而完全。在肝內(nèi)代謝。代謝物及原藥主要以葡萄糖醛酸結(jié)合形式經(jīng)腎排泄,一部分隨膽汁進(jìn)入腸道經(jīng)歷腸肝循環(huán),一少部分經(jīng)糞排出。吲哚美辛(Indomethacin,Indocin)(四)其她有機(jī)酸類【作用與應(yīng)用】

以抗炎見長,抗炎作用比保泰松強(qiáng)幾十倍,也強(qiáng)于氫化可得松。與這些藥物合用,可減少它們得用量及副作用;其次就是解熱作用;鎮(zhèn)痛作用較弱,但對炎性疼痛得效果優(yōu)于保泰松、安乃近與水楊酸類;對痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎與骨關(guān)節(jié)炎得療效最好。主要用于慢性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)痛、健炎、健鞘炎及肌肉損傷等?！静涣挤磻?yīng)】犬、貓可見惡心、腹痛、下痢等消化道癥狀,有得出現(xiàn)消化道潰瘍;可致肝與造血功能損害;腎病及胃腸潰瘍患畜慎用。

又名炎痛靜、消炎靈。對炎性疼痛得鎮(zhèn)痛作用比吲哚美辛強(qiáng),抗炎作用強(qiáng)度與保泰松相似。對急性炎癥、外傷、術(shù)后炎癥得效果顯著。主要用于手術(shù)傷、外傷與風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等炎性疼痛。有食欲不振副作用,偶見惡心、嘔吐。芐達(dá)明(Benzydamin,Benzyrin)布洛芬(Ibuprofen,brufen)【性狀】又稱異丁苯丙酸,為苯丙酸得衍生物。【體內(nèi)過程】口服吸收快且完全,約1-2h血濃度達(dá)峰值,人得t1/2約2h。可緩慢透過滑膜腔,血藥濃度降低后關(guān)節(jié)腔內(nèi)仍能保持較高得濃度。易透過胎盤與進(jìn)入乳汁,血漿蛋白結(jié)合率達(dá)99%。主要經(jīng)肝臟代謝,代謝物自尿中排出?！咀饔门c應(yīng)用】有較強(qiáng)得抗炎抗風(fēng)濕及解熱鎮(zhèn)痛作用,效力與阿司匹林相近。主要用于風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。也可用于一般解熱鎮(zhèn)痛?！静涣挤磻?yīng)】胃腸道反應(yīng)較阿司匹林輕,但長期服用仍應(yīng)注意胃腸潰瘍與出血;其她不良反應(yīng)如抑制骨髓造血功能、腎毒性及過敏反應(yīng)等少見;孕畜、泌乳畜禁用。酮洛芬(Ketoprofen)【性狀】又名優(yōu)洛芬、優(yōu)布芬,為苯丙酸類非甾體抗炎劑。米色或白色粉末,常溫下不溶于水,易溶于乙醇。商業(yè)產(chǎn)品酮洛芬就是R與S兩種對映異構(gòu)體得外消旋混合物。S異構(gòu)體比R異構(gòu)體具更高得抗炎活性。【體內(nèi)過程】口服給藥后快速地幾乎完全吸收,食物會減少口服吸收。馬體靜注與肌內(nèi)注射藥時(shí)曲線下面積相對等值。藥物可進(jìn)入滑液,與血漿蛋白高度結(jié)合(人體達(dá)99%,馬體約93%)。馬服藥2小時(shí)內(nèi)開始生效,并在12小時(shí)后達(dá)到峰濃度。酮洛芬得共軛代謝產(chǎn)物與原形藥物均由腎臟排出體外。馬體內(nèi)得消除半衰期約1、5小時(shí)?！咀饔门c應(yīng)用】功效與其她非甾體抗炎劑類似,具有解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎活性。作用機(jī)理就是抑制環(huán)氧合酶催化花生四烯酸合成前列腺素前體(環(huán)內(nèi)過氧化物),從而抑制組織中前列腺素得合成。據(jù)稱酮洛芬對脂氧酶也有抑制活性。S(+)對映異構(gòu)體具有抗前列腺活性,并存在毒性,R(-)對映異構(gòu)體還具有止痛作用。用于馬減輕骨骼機(jī)能紊亂而發(fā)生得發(fā)炎與疼痛;可作為犬、貓及其她動(dòng)物得抗炎劑/止痛劑。對酮洛芬有過敏反應(yīng)史者禁用,對有明顯胃腸潰瘍、出血或有顯著肝、腎損傷得患者慎用;可掩蓋一些感染癥狀(如炎癥、高熱);與血漿蛋白高度結(jié)合,可能與其她與蛋白質(zhì)高度結(jié)合得藥物(包括華法林、保泰松等)發(fā)生取代或被取代而增加藥物毒性;可抑制血小板聚集反應(yīng)且能引發(fā)胃腸潰瘍,當(dāng)與其她能改變止血作用(如肝素)與/或引發(fā)胃腸糜爛得藥物(如阿司匹林、氟尼辛、保泰松、皮質(zhì)激素等)共用時(shí),可增加出血或發(fā)生潰瘍得可能性;丙磺舒可減少酮洛芬得腎清除率,也可減少它得蛋白質(zhì)結(jié)合,而增加了毒性危險(xiǎn);酮洛芬可能會降低呋塞米得功效?！静涣挤磻?yīng)】萘洛芬(Naproxen)【性狀】又名萘普生、消痛靈、甲氧萘丙酸。就是一種丙酸衍生物,與布洛芬與酮洛芬有相似得結(jié)構(gòu)。白色至灰白色結(jié)晶粉末,不溶于水,任意比溶于酒精?！倔w內(nèi)過程】馬口服生物利用度為50％,半衰期大約為4h。隨食物給藥吸收不定期受影響。主要在肝臟代謝?？诜o藥后,至少在48h后可檢測到該藥。狗口服給藥吸收快速,生物利用度為68-100％。與血漿蛋白有很高得結(jié)合率。平均半衰期約72h與人血漿蛋白結(jié)合率高達(dá)99％。可通過胎盤與進(jìn)入奶中。與布洛芬與酮洛芬具相似得藥理活性,可通過抑制環(huán)氧酶而最終抑制前列腺素得合成,呈現(xiàn)止痛、抗炎與解熱作用。對于緩解馬骨骼肌系統(tǒng)得炎癥與相關(guān)疼痛以及其它軟組織疾病所引起得僵痛有一定作用;可作為一種抗炎止痛藥用于治療狗骨關(guān)節(jié)炎與其它得骨骼肌炎癥。【作用與應(yīng)用】有血液、腎