ALK-TKI治療非小細(xì)胞肺癌指南2025主要的病理類型，約占全部肺癌患者的85%。隨著分子檢測(cè)技術(shù)和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展，表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermalgrowth融合等肺癌驅(qū)動(dòng)基因相繼被發(fā)現(xiàn)，針對(duì)相應(yīng)靶點(diǎn)靶向治療藥物的療效和安全性明顯優(yōu)于傳統(tǒng)化療。ALK是胰島素受體酪氨酸激酶超家族成員。在NSCLC患者中最常見的ALK融合基因是EML4-ALK,發(fā)生率為3%~7%。已報(bào)道的EML4-ALK變體亞型有20余種，其中60%以上是變體1和變體3.不同EML4-ALK變體患者對(duì)ALK-酪氨酸激酶抑制劑(tyrosinekinaseinhibitor,TKI)的療效是否存在差異尚無定論。為了規(guī)范細(xì)胞肺癌中國(guó)專家建議(2024版)》基礎(chǔ)上，參考《IV期原發(fā)性肺癌中國(guó)治療指南(2024版)》,中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)腫瘤醫(yī)師分會(huì)和中國(guó)醫(yī)療保健酸激酶抑制劑治療非小細(xì)胞肺癌指南(2025版)》。本指南從ALK融合隨診等4個(gè)方面給出推薦意見，為ALK融合基因陽(yáng)性NSCLC患者的規(guī)一、指南制定方法學(xué)：本指南以“anaplasticlymphomakinase”、“tyrosinekinaseinhibitor”和“nonAnnualMeeting、AmericaWorldConferenceonLungCancer進(jìn)行檢索，納入了截至2024年12月31日關(guān)于ALK-TKI在NSCLC中的I~Ⅲ期臨床研究、薈萃分析、病和專家觀點(diǎn)視為低證據(jù)級(jí)別。本指南推薦意見由來自腫瘤科、腫瘤內(nèi)科、床藥理中心等科室的47位專家通過兩輪電子郵件審閱后決定，由75%~100%專家達(dá)成共識(shí)視為一致推薦，若為高證據(jù)級(jí)別則為1類推薦；若為稍低證據(jù)級(jí)別則為2A類推薦；由50%~74%專家達(dá)成共識(shí)視為部分專家推薦，為2B類推薦；由<50%專家達(dá)成共識(shí)視為專家分歧大，為3類推薦。本指南的循證醫(yī)學(xué)推薦級(jí)別分類詳見表1。本表1指南推薦類別以及證據(jù)級(jí)別推薦類別證據(jù)級(jí)別1類推薦高證據(jù)級(jí)別，專家組一致推薦2A類推薦證據(jù)級(jí)別稍低，專家組一致推薦2B類推薦證據(jù)級(jí)別稍低，部分專家推薦3類推薦證據(jù)級(jí)別低，專家分歧大二、臨床現(xiàn)有ALK-TKI藥物情況ALK-TKI通過抑制ALK融合蛋白磷酸化發(fā)揮抗腫瘤作用。截至2024年12月31日，被中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局(NationalMedicalProductsAdministration,NMPA)批準(zhǔn)上市的ALK-TKI有8個(gè)，包括克唑替尼、塞瑞替尼、阿來替尼、恩沙替尼、布格替尼阿克(按照獲得NMPA批準(zhǔn)上市時(shí)間排序，表2)。已經(jīng)發(fā)表研究結(jié)果尚未被NMPA批準(zhǔn)上市的ALK-TKI有康太替尼、復(fù)瑞替尼、TGRX-326推薦意見1推薦所有病理診斷為肺腺癌或者含有腺癌成分的NSCLC患者檢測(cè)ALK融合基因。其他病理類型的NSCLC患者，也可嘗試進(jìn)行ALK融合基因檢測(cè)(1類推薦)。推薦意見2腫瘤標(biāo)本無法獲得或質(zhì)量不佳，血液標(biāo)本、經(jīng)病清液可作為替代(1類推薦)。常見的ALK融合基因檢測(cè)方法有熒光原位雜交(fluorescenceinsituhybridization,FISH)、免疫組織化學(xué)(immunohistochemistry,IHC)、實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)(reversetranscription-quantitativereal-timepolymerasechainreaction,RT-qPCR)和二代測(cè)序(nextgenerationsequencing,NGS)。FISH技術(shù)曾被認(rèn)為是ALK融合基因同時(shí)結(jié)果判讀可能出現(xiàn)不典型信號(hào)，例如單綠信號(hào)(5'端熒光信號(hào))或IHC檢測(cè)與FISH檢測(cè)的一致率達(dá)95%,并且具有成本低、方便快捷的優(yōu)點(diǎn)，特別是商業(yè)化的檢測(cè)試劑盒VentanaALK(D5F3)CDx臨床應(yīng)用廣泛，其檢測(cè)結(jié)果不僅靈敏度高，同時(shí)判讀簡(jiǎn)單(二元判讀),但應(yīng)法不能檢出ALK融合基因變異型。RT-qPCR檢測(cè)操作及結(jié)果判讀簡(jiǎn)單、快捷，準(zhǔn)確性高，但該檢測(cè)方法對(duì)標(biāo)本的RNA提取質(zhì)量有一定要求，且未知的ALK融合基因的同時(shí)，還能發(fā)現(xiàn)ALK融合基因具體位點(diǎn)、耐藥突陰性情況。NGS檢測(cè)對(duì)象為DNA和RNA,相較于基于DN室將RT-qPCR、基于DNA和RNA的NGS技術(shù)與IHC方法同時(shí)應(yīng)用，結(jié)果相互補(bǔ)充，以保證ALK融合基因檢測(cè)結(jié)果的準(zhǔn)確性。選擇檢測(cè)方法基因規(guī)范化檢測(cè)具體可參考《中國(guó)非小細(xì)胞肺癌ALK檢測(cè)臨床實(shí)踐專家四ALK融合基因陽(yáng)性晚期NSCLC的靶向治療(一)一線治療推薦意見3ALK融合基因陽(yáng)性晚期NSCLC患者的一線治療藥物包括克唑替尼、塞瑞替尼、阿來替尼、恩沙替尼、布格替尼阿克(按照獲得NMPA批準(zhǔn)上市時(shí)間排序)。優(yōu)先推薦阿來替尼、恩沙替尼、布格替尼、洛拉替尼、伊魯阿克和依奉阿克(1類推薦；圖1)。一線治療(優(yōu)先推薦新一代ALK-TKIs)恩沙替尼、布格替尼、洛拉替尼、伊魯阿克、伊奉阿克(1類推薦)基因檢測(cè)明確耐藥機(jī)制(1)繼續(xù)克唑替 (2)新一代推薦)賽瑞替尼、阿來尼、布格替尼、阿克(1類推薦)(2)臨床試驗(yàn)二線治療(2A類推薦)PROFILE1014研究和PROFILE102(progression-freesurvival,PFS)為例，PROFIL替尼組的中位PFS為10.9個(gè)月(95%CI:8.3~13.9個(gè)月),培美曲塞聯(lián)合鉑類藥物組的中位PFS為7.0個(gè)月(95%CI:6.8~8.2個(gè)月),兩組對(duì)比的風(fēng)險(xiǎn)比(HR)為0.45(95%CI:0.35~0.60,P<0.001)。PROFILE1029研究克唑替尼組的中位PFS為11.1個(gè)月(95%CI:8.3~12.6個(gè)月),培美曲塞聯(lián)合鉑類藥物組的中位PFS為6.8個(gè)月(95%CI:5.7~7.0個(gè)月),兩組對(duì)比的HR為0.402(95%CI:0.286～0.565,鉑類藥物方案化療，塞瑞替尼組的中位PFS為16.6個(gè)月(95%CI:12.6~27.2個(gè)月),培美曲塞聯(lián)合鉑類藥物組的中位PFS為8.1個(gè)月(95%CI:5.8~11.1個(gè)月),兩組對(duì)比的HR為0.55(95%CI:0.42～0.73,P究阿來替尼組的中位PFS為34.8個(gè)月(95%CI:17.7個(gè)月～無法評(píng)估),克唑替尼組的中位PFS為10.9個(gè)月(95%CI:9.1～12.9個(gè)月),兩組對(duì)比的HR為0.43(95%CI:0.32～0.58,P<0.0001)。J-ALEX研究阿來替尼組的中位PFS為34.1個(gè)月(95%CI:22.1個(gè)月～無法評(píng)估),克唑替尼組的中位PFS為10.2個(gè)月(95%CI:8.3~12.0個(gè)月),兩組對(duì)比的HR為0.37(95%CI:0.26~0.52)。ALESIA研究阿來替尼組的中位PFS為41.6個(gè)月(95%CI:33.1～58.9個(gè)月),克唑替尼組的中位PFS為11.1個(gè)月(95%CI:9.1～18.4個(gè)月),兩組對(duì)比的HR為0.33(95%CI:0.23~0.49)。eXalt3研究恩沙替尼組的中位PFS為31.3個(gè)月(95%C:20.2個(gè)月～無法評(píng)估),克唑替尼組的中位PFS為12.7個(gè)月(95%CI:9.2~16.6個(gè)月),兩組對(duì)比的HR為0.50(95%CI:0.36～0.71,P<0.001)。ALTA-1L的中位PFS為24.0個(gè)月(95%CI:18.5~43.2個(gè)月),克唑替尼組的中位PFS為11.1個(gè)月(95%C:9.1~13.0個(gè)月),兩組對(duì)比的HR為0.48(95%CI:0.35～0.66,P<0.001)。CROWN研究洛拉替尼組的中位PFS未達(dá)到，克唑替尼組的中位PFS為9.1個(gè)月(95%CI:7.4～10.9個(gè)月),兩組對(duì)比的HR為0.19(95%CI:0.13~0.27)。INSPIRE研究伊魯阿克組的中位PFS為45.90個(gè)月(95%CI:28.32個(gè)月～無法評(píng)估),克唑替尼組的中位PFS為14.55個(gè)月(95%CI:11.07~16.53個(gè)月),兩組對(duì)比的HR為0.292(98.02%CI:0.199~0.430,P<0.001)。依奉阿克的Ⅲ期臨床研究依奉阿克組的中位PFS為24.87個(gè)月(95%CI:15.64~30.36為11.60個(gè)月(95%CI:8.28~13.73 個(gè)月),克唑替尼組的中位PFS個(gè)月),兩組對(duì)比的HR為0.47復(fù)瑞替尼的Ⅲ期臨床研究復(fù)瑞替尼組的中位PFS未達(dá)到(95%CI:無法評(píng)估～無法評(píng)估),克唑替尼組的中位PFS為13.93個(gè)月(95%CI:11.07~19.35個(gè)月),兩組對(duì)比的HR為0.23(95%CI:0.14~0.38,P<0.001)。阿來替尼、恩沙與克唑替尼相比均具有更長(zhǎng)的PFS(表3),因此這些藥物成為一線治療表3ALK-TKI一線治療ALK融合基因陽(yáng)性晚期NSCLCⅢ期臨床研究PFS的HR(95%CI)OS的HR(95%CI)PFS的HR(95%CI)OS的HR(95%CI)基線有可測(cè)量顱內(nèi)0.45(0.35~0.60)0.760(0.548~1.053)0.57(0.35-0.93)1.285(0.716~2306)-0.55(0.42~0.73)0.73(0.50~1.08)0.70(0.44~1.12)-化療：阿來替尼克唑替尼0.43(0.32~0.58)0.67(0.46~0.98)0.37(0.23~0.58)0.58(0.34~1.00)阿來替尼：克唑替尼：克唑替尼0.37(0.26~0.52)1.03(0.67~1.58)0.08(0.01~0.61)1.56(0.64~3.80)阿來替尼克唑替尼--0.40(0.19~0.85)恩沙替尼：克唑替尼：恩沙替尼克唑替尼0.50(0.36~0.71)0.90(0.55~1.49)0.55(0.30~1.01)-恩沙替尼：636;克唑替尼：21.1克唑替尼-0.81(0.53~1.22)0.25(0.14-0.46克唑替尼：克唑替尼-洛拉替尼：克唑替尼：克唑替尼伊魯阿克：克唑替尼：克唑替尼0.47(0.34~0.64)0.84(0.48~1.47)0.36(0.21~0.63)依奉阿克：78.95;克唑替尼：23.81復(fù)瑞替尼克唑替尼0.60(0.30~1.20)0.04(0.01-復(fù)瑞替尼：克唑替尼：觀緩解率；“允許受試者既往接受≤一線化療；為98.02%CI;“為至疾病進(jìn)展時(shí)間計(jì)算；-為無數(shù)據(jù)(二)二線治療推薦意見4治療(2A類推薦),也可以更換新一代ALK-TKI治療(1類推薦);若新一代ALK-TKI包括塞瑞替尼、阿來替尼、恩沙替尼、布格替尼、洛拉替尼和伊魯阿克(按照獲得NMPA批準(zhǔn)上市時(shí)間排序)。優(yōu)先推薦塞瑞替尼、阿來替尼和布格替尼(圖1)。部分新一代ALK-TKI進(jìn)行了克唑替尼耐藥NSCLC患者的Ⅲ期臨床研究，包括塞瑞替尼對(duì)比培美曲塞或多西他賽的ASCEND-5研究、阿來替尼對(duì)比培美曲塞或多西他賽的ALUR研究以及布格替尼對(duì)比阿來替尼的個(gè)月(95%CI:4.1~6.9個(gè)月),培美曲塞或多西他賽組的中位PFS為1.6個(gè)月(95%CI:1.4~2.8個(gè)月),兩組對(duì)比的HR為0.49(95%CI:0.36～0.67,P<0.001)。ALUR研究阿來替尼組的中位PFS為10.9個(gè)月(95%CI:8.1~15.5個(gè)月),培美曲塞或多西他賽組的中位PFS為1.4個(gè)月(95%C:1.2～1.6個(gè)月),兩組對(duì)比的HR為0.20(95%CI:0.12～0.33,P<0.001)。ALTA-3研究布格替尼組的中位PFS為19.3個(gè)月(95%CI:15.7個(gè)月~無法評(píng)估),阿來替尼組的中位PFS為19.2個(gè)月(95%CI:12.9個(gè)月～無法評(píng)估),兩組對(duì)比的HR為0.97(95%CI:0.66~1.42,P=0.867,表4)。此外，還有多項(xiàng)I、Ⅱ期臨床研究探索了新一代ALK-TKI對(duì)克唑替尼耐藥NSCLC患者的療效。在上述藥物對(duì)克唑替尼耐藥NSCLC患者的I~Ⅲ期臨床研究中，塞瑞替尼的客觀有效率(objectiveresponserate,ORR)為32.0%~39.1%,阿來替尼的ORR為50.6%~61%,恩沙替尼的ORR為52%,布格替尼的ORR為52%~56%,洛拉替尼的ORR為46%~79.1%,伊魯阿克的ORR為38.1%～69.9%(表5)。雖然這些藥物之間沒有進(jìn)行頭對(duì)頭康太替尼、復(fù)瑞替尼和TGRX-326的ORR分別為33.3%、65.4%和60.0%PFS的HR(95%CI)OS的HR(95%C)PFS的HR(95%CI)OS的HR(95%C)表5ALK-TKI治療ALK融合基因陽(yáng)性克唑替尼耐藥晚期NSCLC的ORR、DCR、PFS基線有可測(cè)量顱內(nèi)病灶的患者顱內(nèi)DCR(%)PESC月)39.1°阿來替尼阿來替尼阿來替尼86.4未達(dá)到(中位隨訪69個(gè)月)1期38.1?劑量遞增階段：劑量遞增階段：-42.0劑量擴(kuò)展階段：76.0劑量擴(kuò)展階段INTELLECT”1期[期耐藥的患者：‘包括ALK或ROS1融合基因陽(yáng)性的患者，未注明獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)評(píng)估或研究者評(píng)估：“包括ALK或BOSI融合基因陽(yáng)性、克喹替尼未治或耐藥的患者：“包括克唑替尼未治或耐藥的患者2.新一代ALK-TKI耐藥后的治療推薦意見5新一代ALK-TKI耐藥后推薦再次進(jìn)行腫瘤組織基因和/或外周血基因檢測(cè)，以明確耐藥機(jī)制(1類推薦)。若為寡進(jìn)展，可在原ALK-TKI治療基礎(chǔ)上聯(lián)合局部治療(2A類推薦)。若為廣泛進(jìn)展，可考慮化療或參加合適的臨床試驗(yàn)(2A類推薦),后續(xù)靶向治療目前仍在探索階段，可在權(quán)衡利弊后個(gè)體化選擇(圖1)。克、復(fù)瑞替尼、TGRX-326和SY-3505均開展了包括新一代ALK-TKIORR為25.0%,阿來替尼聯(lián)合貝伐珠單抗的ORR為8%,布格替尼的ORR為26.2%~34%,洛拉替尼的ORR為32.1%～47.6%,伊魯阿克的ORR為54.5%,復(fù)瑞替尼的ORR為22.2%,TGRX-326的ORR為29.4%~37.8%,SY-3505I期臨床試驗(yàn)的ORR為38.3%,Ⅱ期臨床試驗(yàn)的ORR為47.5%(表6)。部分ALK-TKI耐藥患者的耐藥原因可能包括依賴ALK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路(ALK基因擴(kuò)增和激酶域突變)和不依賴ALK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路(旁路激活和組織類型轉(zhuǎn)化)等。旁路激活包括MET擴(kuò)增/NF2突變、YES1擴(kuò)增、DUSP6缺失等?？诉蚵謇婺岢Ｒ娔退幫蛔円詮?fù)合突變?yōu)橹鳎–1156Y/L1198F、G1202R/L1196M、I1171N/D1203N等ALK-TKI對(duì)不同突變的ALK融合蛋白抑制活性不一致。因此，對(duì)于全身進(jìn)展的患者，推薦在疾病進(jìn)展后再次進(jìn)行疾病進(jìn)展明確是否存在耐藥突變。部分原ALK-TKI耐藥突變可能對(duì)其他ALK-TKI顱內(nèi)ORR(%)0阿來替尼+貝伐珠單抗≥2種ALK-TKIⅡ期其他ALK-TKI±克唑替尼1期克唑替尼±其他ALK-TKI-復(fù)瑞替尼2種新一代ALK-TKI≥3種新一代ALK-TKI1/Ⅱ期600mg隊(duì)列：1種新一代ALK-TKI94.1°注：ALK為間變性淋巴瘤激酶：TKI為酪氨酸激酶抑制劑；NSCLC為非小細(xì)胞肺癌注明獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)評(píng)估或研究者評(píng)估；“包括≥1種ALK-TKI耐藥的患者；-為無數(shù)據(jù)(三)腦轉(zhuǎn)移患者的治療推薦意見6替尼、布格替尼、洛拉替尼、恩沙替尼、伊魯阿克和依奉阿克(按照獲得NMPA批準(zhǔn)上市時(shí)間排序；1類推薦)。得益于對(duì)分子量、疏水性、氫鍵等的改造，新一代ALK制率更佳。上述ALK-TKI一線治療Ⅲ期臨床研究的亞組分析結(jié)果顯示了中，ALEX研究阿來替尼組的中位PFS為25.4個(gè)月(95%C:9.2個(gè)月~無法評(píng)估),克唑替尼組的中位PFS為7.4個(gè)月(95%CI:6.6~9.6個(gè)月),兩組對(duì)比的HR為0.37(95%CI:0.23～0.58);J-ALEX研究阿來替尼組對(duì)比克唑替尼組的HR為0.08(95%CI:0.01～0.61);ALESIA研究阿來替尼組的中位PFS為42.3個(gè)月(95%CI:27.8~60.7個(gè)月),克唑替尼組的中位PFS為9.2個(gè)月(95%CI:5.5~12.2個(gè)月),兩組對(duì)比的HR為0.17(95%CI:0.09~0.33);eXalt3研究恩沙替尼組的中位PFS為11.8個(gè)月(95%CI:5.5個(gè)月～無法評(píng)估),克唑替尼組的中位PFS為7.5個(gè)月(95%CI:5.5~9.3個(gè)月),兩組對(duì)比的HR為0.55(95%CI:0.30~1.01,P=0.05);ALTA-1L研究布格替尼組對(duì)比克唑替尼組的HR為0.25(95%CI:0.14~0.46);CROWN研究洛拉替尼組的中位至顱內(nèi)進(jìn)展時(shí)間未達(dá)到(95%CI:無法評(píng)估~無法評(píng)估),克唑替尼組的中位PFS為16.4個(gè)月(95%CI:12.7~21.9),兩組對(duì)比的HR為0.06(95%CI:0.03~0.12);INSPIRE研究伊魯阿克組的中位PFS為26.25個(gè)月(95%CI:18.27個(gè)月～無法評(píng)估),克唑替尼組的中位PFS為11.01個(gè)月(95%CI:7.46~14.72個(gè)月),兩組對(duì)比的HR為0.215(95%CI:0.103~0.449,P<0.001);依奉阿克Ⅲ期臨床研究依奉阿克組的中位PFS為15.61個(gè)月(95%CI:8.34~24.90個(gè)月),克唑替尼組的中位PFS為6.47個(gè)月(95%CI:4.60~10.12個(gè)月),兩組對(duì)比的HR為0.36(95%CI:0.21～0.63)。復(fù)瑞替尼Ⅲ期臨床研究復(fù)瑞替尼組的中位至疾病進(jìn)展時(shí)間(timetoprogression,TTP)未達(dá)到(95%CI:無法評(píng)估~無法評(píng)估),克唑替尼組的中位TTP為19.39個(gè)月(95%CI:13.86~無法評(píng)估),兩組對(duì)比的HR為0.04(95%CI:0.01~0.14)。雖然不是專門針對(duì)腦轉(zhuǎn)移阿克的PFS數(shù)據(jù)均優(yōu)于克唑替尼(表3)。推薦意見7:對(duì)于克唑替尼耐藥后腦轉(zhuǎn)移患者，可選擇的新一代T來替尼、恩沙替尼、布格替尼、洛拉替尼和伊魯阿克(按照獲得NMPA批準(zhǔn)上市時(shí)間排序；1類推薦)。PFS為4.4個(gè)月(95%CI:3.5~6.2個(gè)月),培美曲塞或多西他賽組的中位PFS為1.4個(gè)月(95%CI:1.2~1.6個(gè)月),兩組對(duì)比的HR為0.50(95%CI:0.33~0.76);ALUR研究阿來替尼組的中位PFS為9.7個(gè)月(95%CI:6.9個(gè)月～無法評(píng)估),培美曲塞或多西他賽組的中位PFS為1.4個(gè)月(95%CI:1.2~1.6個(gè)月),兩組對(duì)比的HR為0.12 (95%CI:0.05~0.27,P<0.001);ALTA-3研究布格替尼組對(duì)比阿來替尼組的HR為0.92(95%CI:0.57～1.49;表4)。在基線有可測(cè)量顱內(nèi)病灶的患者亞組中，塞瑞替尼的顱內(nèi)ORR為35%～39.1%,阿來替尼的顱內(nèi)ORR為64.0%~68%,恩沙替尼的顱內(nèi)ORR為70%,布格替尼的顱內(nèi)ORR為67%~73%,洛拉替尼的顱內(nèi)ORR為42%～93.3%,伊魯阿克的顱內(nèi)ORR為50.0%～64%,尚未獲得NMPA批準(zhǔn)上市的康太替尼和TGRX-326的顱內(nèi)ORR分別為33.3%和60.0%(表5)。推薦意見8對(duì)于ALK融合基因陽(yáng)性的IB~ⅢA期NSCLC患者，術(shù)后可選擇阿早期ALK融合基因陽(yáng)性NSCLC患者的輔助治療策略正處于積極探索階段。ALINA研究探索了阿來替尼對(duì)比含鉑化療方案在ALK融合基因陽(yáng)性的IB~ⅢA期NSCLC患者術(shù)后輔助治療中的療效，結(jié)果顯示，2年無病生存率阿來替尼組為93.6%,化療組的為63.7%,兩組對(duì)比的HR為0.24(95%CI:0.13-0.43,P<0.001)。目前恩沙替尼術(shù)后輔助靶向治療的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究(NCT05341583)正在進(jìn)行中。推薦意見9推薦對(duì)所有接受ALK-TKI治療的患者進(jìn)行ALK-TKI不良反應(yīng)宣教，以便能夠早期識(shí)別并進(jìn)行規(guī)范化管理。大部分ALK-TKI相關(guān)不良反應(yīng)可通過暫停給藥并進(jìn)行多學(xué)科綜合治療獲得有效恢復(fù)情況根據(jù)藥物說明書實(shí)施劑量調(diào)整方案(1類推薦)。ALK-TKI治療時(shí)間長(zhǎng)，因此不良反應(yīng)管理十分重要。常見不良反應(yīng)包括胃腸道不良反應(yīng)(惡心、嘔吐、腹瀉)、藥物性肝損傷、高脂血癥(高膽固醇血癥和高甘油三酯血癥)、腎損傷、水腫、周圍神經(jīng)病變等。心臟不良反應(yīng)(QT間期延長(zhǎng)和心動(dòng)過緩等)和間質(zhì)性肺病是較為少見的不良反應(yīng)，但可能造成嚴(yán)重后果。一項(xiàng)針對(duì)ALK-TKI安全性的薈萃分析結(jié)果顯示，塞瑞替尼、布格替尼和洛拉替尼≥3級(jí)不良事件發(fā)生率約為70%,克唑替尼、阿來替尼和恩沙替尼≥3級(jí)不良事件發(fā)生率約為40%,伊魯阿克≥3級(jí)不良事件發(fā)生率約為51.7%,依奉阿克≥3級(jí)不良事件發(fā)生率為1.惡心、嘔吐：克唑替尼惡心和嘔吐的發(fā)生率分別約為48%和43%,塞瑞替尼分別約為68%和61%,阿來替尼分別約為9%和49%,恩沙替尼分別約為28%和16%,布格替尼分別約為33%和20%,洛拉替尼分別約為15%和13%,伊魯阿克分別約為18.9%和10.5%,依奉阿克分別約為70.2%和83.9%;大多數(shù)ALK-TKI相關(guān)的惡心、嘔吐為1級(jí)或2于1級(jí)或2級(jí)惡心、嘔吐，推薦維持原ALK-TKI給藥劑量。對(duì)于≥3級(jí)的惡心、嘔吐，推薦暫停使用ALK-TKI并給予5-羥色胺3受體拮抗劑治療。當(dāng)不良反應(yīng)恢復(fù)至≤1級(jí)，恢復(fù)原ALK-TKI劑量或降低ALK-TKI劑量給藥。的發(fā)生率分別約為57%、80%、10%、44%和22%,恩沙替尼腹瀉的發(fā)生率<10%,伊魯阿克腹瀉的發(fā)生率約為25.9%,依奉阿克腹瀉的發(fā)生必要時(shí)加用可待因、抗菌藥物和(或)生長(zhǎng)抑素。1級(jí)或2級(jí)腹瀉可維持ALK-TKI原給藥劑量。對(duì)于≥3級(jí)的腹瀉，建議暫停使用ALK-TKI。待腹瀉恢復(fù)至≤1級(jí)后，根據(jù)藥物說明書調(diào)整ALK-TKI給藥劑量。3.藥物性肝損傷：克唑替尼谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanineaminotransferase,ALT)和天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartatealanineaminotransferase,AST)升高的發(fā)生率分別約為37%和29%,塞瑞替尼分別約為60%和47%,阿來替尼分別約為27%和14%,恩沙替尼分別約為50%和38%,布格替尼均約為19%,洛拉替尼分別約為18%和14%,伊魯阿克分別約為50.3%和60.1%,依奉阿克分別約為74.8%和69.4%。推薦治療前、治療開始后每個(gè)月進(jìn)行1次肝功能檢測(cè)。重度若出現(xiàn)≥3級(jí)ALT或AST升高伴總膽紅素≤2倍正常值上限(upperlimitsofnormal,ULN),推薦暫停ALK-TKI給至≤1級(jí)和總膽紅素≤2×ULN后，降低ALK-TKI給藥劑量。若出現(xiàn)≥2級(jí)ALT或AST升高伴總膽紅素>2×ULN,推薦永久停用ALK-TK。此外，對(duì)于乙肝表面抗原(HBsAg)或乙肝核心抗體(H建議在治療前、治療開始后每3個(gè)月及肝功能異常時(shí)檢測(cè)乙肝病毒DNA約為71%和64%,伊魯阿克分別約為35.7%和33.6%,克唑替尼、塞瑞替尼、阿來替尼、布格替尼和依奉阿克報(bào)道的數(shù)據(jù)較少。推薦ALK-TKI治療前、治療開始后1個(gè)月、2個(gè)月，之后每3個(gè)月進(jìn)行1次血脂檢測(cè)。推薦患者堅(jiān)持健康飲食、在條件允許的情況下舒伐他汀、匹伐他汀或普伐他汀，可聯(lián)合使療。對(duì)于4級(jí)高膽固醇血癥或高甘油三酯血癥，推薦暫停使用ALK-TKI。膽固醇或甘油三酯恢復(fù)至≤2級(jí)后，恢復(fù)ALK-TKI原劑量給藥。若再次出現(xiàn)4級(jí)高膽固醇血癥或高甘油三酯血癥，暫停使用ALK-TKI,待膽固醇或甘油三酯恢復(fù)至≤2級(jí)后，降低ALK-TKI給藥劑量。5.腎損傷：克唑替尼、塞瑞替尼、恩沙替伊魯阿克和依奉阿克血肌酐升高發(fā)生率分別約為13%、21%、19%、2%、6%、23.8%和31.3%,阿來替尼報(bào)道的數(shù)據(jù)較少。對(duì)于輕/中度腎功能損傷者，無需調(diào)整ALK-TKI劑量。對(duì)于重度腎功能損傷者，目前缺乏相奉阿克水腫發(fā)生率分別約為29%、12%、27%、4%、55%和12.9%,力襪、抬高腿部和改變生活方式(增加運(yùn)動(dòng)和限制鈉鹽的攝入)改善癥與袢利尿劑(呋塞米)相結(jié)合可有效控制水腫。螺內(nèi)酯可用于治療呋塞米需暫停使用ALK-TKI,并給予對(duì)癥治療，直至不良反應(yīng)恢復(fù)至≤2級(jí)或基15%和34%,阿來替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼、布格替尼、伊魯阿克和依奉阿克報(bào)道較少。維生素B1和維生素B6以及治療周圍神經(jīng)病變相關(guān)疼痛的藥物(如加巴噴丁或普瑞巴林)可用于緩解外周神經(jīng)癥狀。若發(fā)生≥3級(jí)周圍神經(jīng)病變，則應(yīng)暫停使用ALK-TKI,待恢復(fù)至≤2級(jí)或基線水平，可嘗試降低ALK-TKI劑量重新開始治療。8.QT間期延長(zhǎng)和心動(dòng)過緩：克唑替尼QT間期延長(zhǎng)和心動(dòng)過緩發(fā)生率分別約為13%和12%,阿來替尼分別約