兒童擴(kuò)張型心肌病抗心衰藥物治療方案2025擴(kuò)張型心肌病(dilatedcardiomyopathy,DCM)(簡稱心衰)、心律失常、心腔附壁血栓及栓塞和心臟性猝是兒童時期最常見的心肌病類型，占兒童心肌病的50%左右[1-2],也根據(jù)病因，兒童DCM可以分為原發(fā)性和繼發(fā)性，繼發(fā)性DCM需要針對心律失常等并發(fā)癥的治療，其中抗心衰治療是貫穿DCM治療始終的基礎(chǔ)[3]。兒童心衰的治療與成人心衰有所不同，兒童DCM的自然病程也晚期，此期患者即使經(jīng)過藥物治療，心衰癥狀仍可能反復(fù)發(fā)作[4-7]。美國兒童心肌病登記中心(PediatricCardiomyopathy的數(shù)據(jù)顯示，約有51%的患兒在診斷DCM后2年內(nèi)死亡或接受心臟移植，提示大部分兒童DCM在確診時即處于C期或D期[8]。故2023年AHA在兒童心肌病治療策略的科學(xué)聲明中提出[3],兒童DCM的治療策略可參考成人心衰分期，將治療窗口前移：建議有DCM家族史的患兒早期行基因檢查，并定期隨訪心臟彩超，對于DCM基因陽性但臨床無癥狀的患者，可考慮血管緊張素酶抑制劑(angiotenenzymeinhibitor,確心臟毒性藥物(如蒽環(huán)類化療藥)的患兒亦應(yīng)定期復(fù)查心臟彩超，以期早期發(fā)現(xiàn)DCM,早期啟動治療；部分患兒沒有明確DCM致病基因，但基礎(chǔ)疾病有發(fā)生DCM的高風(fēng)險，亦建議早期預(yù)防性治療，如肌營養(yǎng)不良患兒，其發(fā)生DCM的概率隨年齡增長而顯著增加，超過50%的患兒在10歲內(nèi)出現(xiàn)心臟受累，90%將在18歲后出現(xiàn)心功能障礙，研究發(fā)現(xiàn)，早期使用ACEI和鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑(mineralocorticoidreceptorantagonists,MRA)治療可減緩此類患兒DCM的發(fā)生，有利于心衰控制。根據(jù)PCMR的資料統(tǒng)計，經(jīng)過正規(guī)治療的DCM患兒中僅有約22%在診斷后2年內(nèi)心臟大小和功能恢復(fù)正常，但即使恢復(fù)正常的患兒，仍有約9%在2年內(nèi)死亡或接受心臟移植治療，提示DCM患兒即使心臟恢復(fù)正常，仍有心衰復(fù)發(fā)的危險[3,8]。Halliday等[9]在一項關(guān)于成人DCM患者停用心衰藥物治療的前瞻性、隨機(jī)對照研究中發(fā)現(xiàn)，大約有1/3~1/2的DCM患者在好轉(zhuǎn)停藥后的6個月內(nèi)再次發(fā)生心衰?；谶@些證據(jù)，目前建議對于心臟大小和心功能恢復(fù)正常的DCM患兒亦不能過作，如發(fā)生急性心衰，其治療原則與其他急據(jù)循環(huán)淤血及灌注情況使用利尿劑、血管擴(kuò)張劑和靜脈強(qiáng)心劑[6,7]?？剐乃ニ幬飸?yīng)用的研究進(jìn)展主要歷經(jīng)3個階段[10],第一個階段即20世紀(jì)70年代以前的“心腎理論”,認(rèn)為心衰即心肌第二個階段是20世紀(jì)70至90年代，認(rèn)為心衰是心臟前后負(fù)荷改變第三個階段是20世紀(jì)90年代起至今，認(rèn)為心衰是交感神經(jīng)和副交感主，初期以RAAS抑制劑(即ACEI/ARB)以及β受體阻滯劑、MRA組成的“金三角”為主，目前已更新為以ACEI/ARB/血管緊張素受體腦(sodium-dependentglucosetransporters2inhibito(guideline-directedmedicaltherapies,GDMT)治療策略[4]。但這些都是針對成人心衰的治療建議，兒童抗心衰家共識或參考成人用藥指南，但兒童與成人DCM的主要特點是心肌收縮功能下降，故正性肌力藥的使用在DCM治療中有重要作用。傳統(tǒng)的正性肌力藥主要有洋地和多巴酚丁胺等藥物，我國《兒童心力衰竭診斷和治療建議(2020年修訂版)》已經(jīng)詳細(xì)介紹了其劑量和用法[11]。心衰急性加重期可使用靜脈正性肌力藥，左心室射血分?jǐn)?shù)(leftventricularejeLVEF)≤0.45的慢性穩(wěn)定期DCM心衰患者長期口服地高辛可顯著降低心衰惡化的住院風(fēng)險[12]。除了這些傳統(tǒng)的正性肌力藥物之外，近幾年肌收縮力，降低心臟前后負(fù)荷，起到抗心衰作用[13]。其代表藥物是左薦為先緩慢(>10min)靜推負(fù)荷量6~12ug/kg,繼以0.05~0.20μg/(kg·min)持續(xù)靜脈滴注維持24h,但其安全性及療效還需要更多的臨床研究來證實[14-15],低血壓時需慎用負(fù)荷量。Omecamtivmecarbil(OM)是一種心肌肌球蛋白激活劑，可以選擇性地與心肌肌球療中的療效和安全性[16-18],歐洲已經(jīng)推薦將OM用于晚期心衰的治療[19],但目前尚沒有兒童使用經(jīng)驗[20]。伊司他肟(istaroxime)也是一種新型正性肌力藥物，它一方面可以抑制Na+-K+-ATP要是用于急性心衰和心源性休克的治療[21-23]。因其促進(jìn)收縮和舒張心衰患兒治療中必不可少的部分，也是傳統(tǒng)的抗心衰藥物；2024年心衰的相關(guān)指南中亦將利尿劑作為充血性心衰的I類推薦[4]。利尿劑根據(jù)髓袢升支Na+-K+-2Cl-共轉(zhuǎn)運子，阻止Na+、Cl-和水的重吸收，從而產(chǎn)Na+-Cl-共轉(zhuǎn)運子，減少Na+和Cl-重吸收，導(dǎo)致尿鈉排出增加，從而間慢性充血性心衰長期口服可選擇噻嗪類利尿劑[3]。目前兒童常用的袢利尿劑代表藥物主要是呋塞米，推薦劑量每次0.5~2.0mg/kg,根據(jù)病情可每日1~4次，布美他尼和托拉塞米的利尿效果更強(qiáng)，但在兒童領(lǐng)域尚1~2mg/(kg·d),單次或分2次使用。利尿劑可對血容量和電解質(zhì)壓素V2受體拮抗劑，也是一種新型利尿劑，其作用機(jī)制是抑制V2受體活性，阻止血管升壓素與V2受體的結(jié)合，從而促進(jìn)自由水的排泄，其優(yōu)點是只排水，不排鈉，所以特別適用于伴有低鈉血癥的心衰患者。2023或腎功能損害的患者[5]。日本有學(xué)者報告使用托伐普坦治療兒童先天性心臟病引起的心衰，研究中托伐普坦的中位劑量為0.1mg/(kgd),研究結(jié)果提示利尿效果優(yōu)于呋塞米，未觀察到不良事件發(fā)生，提示托伐普坦可以安全有效地應(yīng)用于兒童心衰的治療，但仍需要更多的臨床研究來證實[24]。奈西立肽是一種重組B型利鈉肽，具有擴(kuò)張血管、其用于普通利尿劑無效的心衰[5-7],但在兒童中使用的循證證據(jù)非常顯不良事件[25]。目前奈西立肽的使用主要是針對成人急性心衰，在慢滯劑作為一類推薦[5-7]。目前兒童抗心衰常用的代表藥物主要是美托滯劑[4]。由于β受體阻滯劑同時具有負(fù)性肌力作用，故使用過程中需注意患兒心功能情況。2.2“新四聯(lián)”藥物當(dāng)前，國內(nèi)外心衰指南將心衰定義為多種原因?qū)е碌男呐K結(jié)構(gòu)和(或)功能的異常改變，使心室收縮和(或)舒張功能發(fā)生障礙，心輸出量不能滿足機(jī)體的需求，同時引起阻止血管緊張素I轉(zhuǎn)化為血管緊張素Ⅱ(AngⅡ),可減少血管收縮，降全面降低心血管終點事件。ARB可以直接阻斷AngⅡ受體(AT1型),從而阻斷AngⅡ的作用，產(chǎn)生與ACEI相似的藥理學(xué)作用。目前指南推薦所有的DCM患者一旦診斷都建議使用ACEI類藥物，除非有其他禁忌或不耐受[5-7]。目前兒童常用的ACEI類藥物主要有卡托普利、貝那普利和依那普利，卡托普利屬于短效制劑，一般8~12h給藥1次，貝那普利和依那普利屬于長效制劑，可每日口服1次，而且依那普利目前有口服溶液制劑，更方便兒童用藥。這些藥物均建議小劑量開始，持續(xù)使用6個有氯沙坦、纈沙坦等，但目前有兒童使用推薦劑量的ARB較少，臨床使有擴(kuò)血管、降低血壓和減輕心臟負(fù)荷的作用促進(jìn)水鈉排泄的作用。然而單獨應(yīng)用腦啡肽髓質(zhì)素、緩激肽、血管緊張素Ⅱ和內(nèi)皮素I濃度升高，激活RAAS系統(tǒng)，同時產(chǎn)生血管收縮作用。新型抗心衰藥物ARNI將血管緊張素受體阻滯劑坦鈉。2022年，美國心臟病學(xué)會(ACC)提出所有射血分?jǐn)?shù)降低型心衰應(yīng)首選ARNI,提倡盡早使用沙庫巴曲纈沙坦[6]。2024年我國心力衰竭診斷和治療指南中亦提出ARNI優(yōu)于單純的ACEI和ARB,如無禁忌，應(yīng)首先選擇ARNI治療[4]。國外已有多項關(guān)于沙單獨的ACEI和ARB更能顯著降低心衰標(biāo)志物N末端腦鈉肽前體改善心衰預(yù)后，且在兒童應(yīng)用過程中是安全的[26-28]。美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)已于2019年批準(zhǔn)其用于≥1歲兒童的收縮功能下降(1)體重<40kg:起始劑量1.6mg/kg,最大劑量3.1mg/kg,2次(2)體重40~50kg:起始劑量24~26mg,最大劑量72~78mg,2次/d;(3)體重≥50kg患兒：起始劑量49~51mg,最大劑量97~103DCM心衰進(jìn)行治療，臨床治療效果優(yōu)于傳統(tǒng)的ACEI,且安全性較好阻滯劑的基礎(chǔ)上，聯(lián)用MRA還有進(jìn)一步抑制血管緊張素Ⅱ的作用，可進(jìn)一步減輕心臟負(fù)荷，降低DCM患者的心衰死亡風(fēng)險[33]。MRA的代一般建議1~2mg/(kg·d)。依普利酮是第二代MRA,成人抗心衰治療中其療效優(yōu)于螺內(nèi)酯[20],但目前在兒童應(yīng)用的經(jīng)驗尚有限，尚無劑2.2.3鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2拮抗劑(SGLT2i)SGLT2i類藥物最初主要是用于治療2型糖尿病，其可競爭性結(jié)合鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2,減少葡萄糖重吸收，增加鈉離子和水的排出，減輕心臟負(fù)荷，同時還可改善心肌細(xì)胞能量代謝，減輕心臟炎癥反應(yīng)和纖維化[34],故目前SGLT2i已經(jīng)成為國內(nèi)外抗心衰治療“新四聯(lián)”藥物的第四大支柱[5-7],2024年我國心衰診斷及治療指南中將SGLT2i作為射血分?jǐn)?shù)下降型心衰治療的I類推薦[4],SGLT2i的代表藥物有恩格列凈和達(dá)格列凈。SGLT2i在兒童DCM中的臨床使用經(jīng)驗較少，國內(nèi)尚沒有SGLT2i在兒童DCM中應(yīng)用的相關(guān)研究報道。2023年國外有學(xué)者報告一組達(dá)格列凈在兒童心衰中的應(yīng)用，其中納入38例，中位年齡12.2歲，口服達(dá)格列凈劑量為0.1~0.2mg/(kg·d),最大不超過10mg,隨訪時間130d,隨訪期內(nèi)未見明顯不良反應(yīng)[35]。另外一項關(guān)于單心室Fontan術(shù)后心衰患兒應(yīng)用達(dá)格列凈的研究報道，納入病例14例，中位年齡14.5歲(2~26.4歲),口服達(dá)格列凈劑量為體重<50kg者0.1~0.2mg/(kg·d),體重≥50kg者每日10mg,中位隨訪時間為4.1個月，隨訪期內(nèi)未見不良反應(yīng)[36]。這些研究均提示了SGLT2i在兒童用藥中SGLT2i對于兒童DCM心衰的治療效果和安全性。2.3竇房結(jié)If電流抑制劑舒張期除極化過程中起重要作用，是控制竇竇房結(jié)If電流抑制劑具有特異性降低心率的作用，其代表藥物是伊伐布雷放性”If通道的核心，到達(dá)作用的結(jié)合位點，降低If通道的開放數(shù)量，阻滯If離子流的跨膜運動，減慢舒張期動作電位上升的斜率，延長靜息電位低心衰患者心率的作用，同時不影響心肌收縮力衰合并竇性心律且心率≥75次/min,β受體阻滯劑已達(dá)目標(biāo)劑量或不能耐受的患者中，伊伐布雷定為Ⅱa類推薦[4-6]。2019年美國FDA已批準(zhǔn)伊伐布雷定用于6月齡以上兒童DCM心衰的治療，并給出了劑量推(1)體重<40kg,起始劑量0.05mg/kg,2次/d,最大單次劑量為0.2mg/kg(6月齡至1歲)或0.3mg/kg(≥1歲),總劑量不超過每7.5mg,2次/d.2021年中國《兒童心力衰竭診斷和治療建議(2020)》亦推薦伊伐布雷定用于竇性心律且心動過速的兒童慢性心衰，可與β受體阻滯劑、ACEI和利尿劑聯(lián)合用藥，或用于β受體阻滯劑禁忌或不耐受的慢性心衰患兒[11]。一項關(guān)于伊伐布雷治療DCM有效性的薈萃分析結(jié)果顯示，伊伐布雷定聯(lián)合傳統(tǒng)治療方案在降低DCM患者心室率，減輕其心衰癥狀，并有效改善其心臟結(jié)構(gòu)重塑及功能異常中發(fā)揮了顯著作用，可能成為DCM患者新的、有效的臨床治療選擇，但仍需更多研究來證實[37]。2.4鳥苷酸環(huán)化酶激動劑(sGC激動劑)一氧化氮(nitricoxide,NO)-可溶性鳥苷酸環(huán)化酶(solubleguanylate苷酸(cyclicgu件下是維持正常心臟功能和血管內(nèi)皮功能的關(guān)鍵調(diào)節(jié)通路。NO