膿毒癥和膿毒性休克管理2025調(diào)節(jié)療法、體外支持[例如，血液吸附(HA)或體外膜肺氧合(ECMO)],或基于膿毒癥發(fā)病機(jī)制所涉及的特定分子或細(xì)胞通路的義達(dá)成普遍同意的共識(shí)。根據(jù)可識(shí)別的可治療特征區(qū)分嚴(yán)重膿毒性休克患者的表型，有可能改善患者預(yù)后。膿毒癥患者的可治療特征。高內(nèi)毒素表型揮發(fā)氨基酸0.內(nèi)毒素HA裝置(例如：IL-6血漿濃細(xì)胞因子HA裝置(例度，(但仍然沒(méi)如：CytosorbR)與上述相同序貫HA巨噬細(xì)胞活化樣綜鐵蛋白>4,42抗IL1(Anakinra)表型齡克隆IVIG劑量為250mg/kg/d,連續(xù)輸注的表達(dá)<結(jié)合ab)抗體5,000個(gè)/細(xì)胞鐵蛋白<4,42[氫化可的松(200毫克與給藥的NE劑量/天)]維持在55-7[抗壞血酸1,500毫克胺素200毫克/12小血管緊張素Ⅱ(AT-II)盡管給予和滴定血酚丁胺)并接受其乳酸血漿濃度內(nèi)皮細(xì)胞放大免疫未來(lái)研究(高劑量Nan(入院后48源，是局部和全身免小時(shí)內(nèi)血漿濃疫反應(yīng)之間的紐帶。度下降至1.65AT-II,血管緊張素II;BioADM,循環(huán)生物活性腎上腺髓質(zhì)素；CED,系細(xì)胞上表達(dá)的可溶性觸發(fā)受體1(sTREM-1);VP,加壓素。CED(兒茶酚胺等效劑量);E=NE=0.1μg/kg/min;VP0.04U/min=膿毒癥患者的可治療特征。2.1高炎癥伴高內(nèi)毒素表型內(nèi)毒素被認(rèn)為是膿毒癥和感染性休克的治療目標(biāo)之一。有人建議通過(guò)血液凈化技術(shù)，特別是通過(guò)HA去除內(nèi)毒素。內(nèi)毒素血癥和以細(xì)胞因子風(fēng)暴形式出現(xiàn)的炎癥介質(zhì)的過(guò)量產(chǎn)生與膿毒癥和膿毒性休克的嚴(yán)重程度有關(guān)，并決定預(yù)后。幼發(fā)拉底河試驗(yàn)是進(jìn)行的最大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)。該試驗(yàn)的重點(diǎn)是分析450名患有感染性休克且內(nèi)毒素活性測(cè)定(EAA)水平為≥0.6的危重患者。除標(biāo)準(zhǔn)治療外，該試驗(yàn)的干預(yù)包括兩次PMX血液灌流治療，每次持續(xù)90-120分鐘。這些治療是在入組后24小時(shí)內(nèi)對(duì)一組224名患者進(jìn)行的。其余226例患者接受假血液灌流和標(biāo)準(zhǔn)治療。幼發(fā)拉底河試驗(yàn)的結(jié)果表明，與對(duì)照組相比，PMX血液灌流在28天死亡率方面沒(méi)有顯著差異。然而，Klein等人進(jìn)行了一項(xiàng)事后研究，涉及試驗(yàn)中的194名患者，他們的EAA值范圍為0.6至0.89。在該亞組分析中，觀察到接受PMX治療的患者與未接受治療的患者相比，生存率有所提高。最近，Shoji等人在對(duì)最近研究的回顧中證明了PMX血液灌流的生存益處。于可能受益于PMX-HA的膿毒癥患者的特征尚不清楚，從JSEPTIC-DIC研究中確定了1,911名膿毒癥患者，從幼發(fā)拉底試驗(yàn)中確定了286名內(nèi)毒素血癥性膿毒性休克患者，并得出結(jié)論，具有高內(nèi)毒素活性的膿毒癥患者的異常凝血(INR>1.4)和高乳酸血癥似乎有助于識(shí)別可能從PMX-HA中獲益最多的患者。幼發(fā)拉底河試驗(yàn)的結(jié)果引入了在選擇內(nèi)毒素去除患者時(shí)需要考慮的兩個(gè)額外因素。首先，隨后的研究表明，器官衰竭的嚴(yán)重程度在決定患者反應(yīng)中起著至關(guān)重要的作用。其次，由于內(nèi)毒素負(fù)擔(dān)過(guò)高，某些患者可能無(wú)法從中受益。在這個(gè)方向上，目前，TIGRIS研究(NCTO3901807)是一項(xiàng)前瞻性、多中心、隨機(jī)開(kāi)放標(biāo)簽試驗(yàn)，正在調(diào)查標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)療保健加基于多粘菌素的HA與標(biāo)準(zhǔn)治療對(duì)感染性休克、多器官功能障礙(MODS>9)和內(nèi)毒素血癥受試者的影響≥0.60至0.89。將感染性休克和嚴(yán)重多器官功能障礙、凝血異常和高乳酸血癥患者視為內(nèi)毒素HA的潛在候選者似乎是合理的。2.2高細(xì)胞因子表型的過(guò)度炎癥：在標(biāo)準(zhǔn)治療難治性膿毒性休克和多器官功能障礙的情況下，可以考慮使用HA療法作為個(gè)性化治療。CytoSorbR療法在細(xì)胞因子釋放過(guò)多的情況下可能有益，因?yàn)樵撗b置可有效減弱人體體內(nèi)全身炎癥期間的循環(huán)細(xì)胞因子濃度。還研究了其他設(shè)備。HA330血液灌流已顯示出有希望的結(jié)果。此外，肽血漿置換(TPE)可以去除炎癥介質(zhì)并使患者受益，但仍有一條路要走。因此，細(xì)胞因子HA可能在患有嚴(yán)重膿毒性休官衰竭和極高高血細(xì)胞分裂素血癥的特定患者亞組中發(fā)揮作用。最近，物顯著升高。此外，治療應(yīng)在診斷為感染性/血管癱瘓性休克后12小時(shí)內(nèi)開(kāi)始，但不遲于24小時(shí)。但迄今為止，還沒(méi)有用于開(kāi)始或結(jié)束IL-6血漿濃度的研究。其中9項(xiàng)研究報(bào)告了IL-6的血漿濃度。一些組織將其用作納入標(biāo)準(zhǔn)，而另一些組織則僅出于信息目的進(jìn)行報(bào)告.Kobe處理組：23,300(27例患者不同的臨床批評(píng)病癥，SOFA評(píng)分為12Scha治療組：[162-874]隨機(jī)、對(duì)照、開(kāi)放標(biāo)簽和多中心。dlerpg/ml97例患有嚴(yán)重膿毒癥或感染性休克和A等人。對(duì)照組：590[125-LI的IMV患者。療，每天6小時(shí)，最多連續(xù)7天，另一血的消除率為5%至18%。然而，他們Friese治療組：25,523(1,連續(xù)20例患者cke052-491,260)pg難治性膿毒性休克和CytoSorbR治療等人。/ml。在休克治療7.8(3.7)小時(shí)后開(kāi)始。去甲腎上腺素劑量在6(-0.4μg/kg/min;p=0.03)和12小時(shí)(-0.6μg/Schitt治療組：5,000(93膿毒性休克中的HA伴有膿毒癥相關(guān)A人。對(duì)照組：未測(cè)量76名患者多變量分析(死亡率的logistic回歸、住院時(shí)間的競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn))中，他們發(fā)現(xiàn)沒(méi)有顯著差異。處理組：1,962.04感染性休克，100名患者，其中40名P=0.0159)和膽紅素(43.11%;P=0.0565)從CytoSorbR治療后從基線(xiàn)治療組：:23,897前瞻性地，盡管進(jìn)行了充分的容量復(fù)蘇， 對(duì)照組：26,543(2≥1,000ng/1,血管加壓藥依賴(lài)指數(shù)≥96名匹配患者(48名接受細(xì)胞因子吸附治療，48名未接受細(xì)胞因子吸附治在休克發(fā)作后24小時(shí)內(nèi)開(kāi)始3個(gè)連續(xù)24小時(shí)的細(xì)胞因子吸附。在72小時(shí)干壓藥需求(p=0.555)均降低。接受率比對(duì)照組更明顯(對(duì)照組：20(42%),細(xì)胞因子吸附：32(67%),p=0.024),死亡率的競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)比為1.82(95%置信區(qū)間，1.03-3.2;p=0.03Schar細(xì)胞吸附R處理：60,回顧性研究IL-6>10,000pg/ml的f等529(10,108-84,患者，差異很大，分為膿毒癥(除尿膿毒癥外的其他原因)(21.0%)、尿膿毒癥(15.2%)、感染性休克(15.2%)、急性呼吸窘迫綜合征(13.3%)、出血性休克 (8.6%)、肺炎(6.7%)、多發(fā)性創(chuàng)傷Paul處理組：889.15(1,前瞻性、實(shí)時(shí)、研究者發(fā)起的觀察性多中的患者。納入45例患者，SOFA評(píng)分為12.90CytosorbR登記處，1,434名患者。HA的適應(yīng)癥是敗血癥/感染性休克72);術(shù)后心臟手術(shù)(n=67)和“其他”原因(n=259)。在HA結(jié)束時(shí)，80.6%的患者還活著。分均顯著改善，67.5%的患者可確定C6的變化。血癥是膿毒癥患者的早期且未被識(shí)別的特征，代表了高細(xì)胞滯素血癥譜系的嚴(yán)重端。從臨床角度來(lái)看，其特點(diǎn)是難治性膿毒性休克、多器官功能障礙和非常高的死亡率。在這種情況下，血液凈化技術(shù)可以減弱炎癥過(guò)程，對(duì)細(xì)胞因子風(fēng)暴產(chǎn)生快速相當(dāng)大的非選擇性影響，從而可能轉(zhuǎn)化為患者的生存益處。2.3順序血液吸附在膿毒癥和感染性休克中，內(nèi)毒素血癥(血液中存在內(nèi)毒素)和炎癥介質(zhì)的過(guò)量產(chǎn)生(稱(chēng)為細(xì)胞因子風(fēng)暴)在病情的嚴(yán)重程度及其預(yù)后中起著至關(guān)重要的作用。序貫HA的目標(biāo)是靶向內(nèi)毒素和細(xì)胞因子，以恢復(fù)免疫穩(wěn)態(tài)并減輕失調(diào)的炎癥反應(yīng)。目前的實(shí)踐表明，HA有助于免疫穩(wěn)態(tài)的恢復(fù)。然而，特別是對(duì)于患者，僅內(nèi)毒素吸附可能不足。內(nèi)毒素血癥和以細(xì)胞因子風(fēng)暴形式出現(xiàn)的炎癥介質(zhì)的過(guò)量產(chǎn)生與膿毒癥和膿毒性休克的嚴(yán)重程度有關(guān)，并決定預(yù)后。序貫HA(內(nèi)毒素HA與PMX、ToraymixinR和隨后的細(xì)胞因子HA與CytosorbR)已應(yīng)用于高度選定的患者。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)允許根據(jù)個(gè)體的表型特征更好地選擇個(gè)體，以確定可能從連續(xù)血吸附(細(xì)胞因子和內(nèi)毒素HA)中受益的患者。序貫HA旨在去除誘導(dǎo)失調(diào)炎癥反應(yīng)的主要刺激。序貫HA的候選者可能是難治性膿毒性休克、多器官功能障礙、高內(nèi)毒素血癥和高細(xì)胞肽血癥(IL-6水平極高)的患者。實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)血漿細(xì)胞因子(IL-6和IL-10)可以指導(dǎo)臨床醫(yī)生停止治療。3低炎癥表型適應(yīng)性免疫系統(tǒng)中改變的機(jī)制是指抗體和免疫球蛋白的作用。低丙亞組的潛在標(biāo)志物。雖然低丙種球蛋白血癥的定義尚未確定，但低濃度的γ球蛋白(IgG)可定義為5歲以上個(gè)體的值為<500mg/dL或比年齡參考值低2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，IgG1免疫球蛋白濃度低于300mg/dL,IgM低于35mg/dL,IgA低于150mg/dL與較短的生存時(shí)間相關(guān)。多價(jià)靜脈注射Ig是調(diào)節(jié)膿毒癥中促炎和抗炎反應(yīng)的合乎邏輯的方法。已顯示出積極的結(jié)果。最近的一項(xiàng)薈萃分析包括19項(xiàng)試驗(yàn)和1,500中一項(xiàng)建議是以1或2g/kg的劑量施用單劑量多克隆IgG(證據(jù)水平2C)。其他策略建議富含IgM和IgA的多克隆IVIg劑量為250mg/kg/d,連續(xù)輸注10小時(shí)，或輸注42mg/kg體重的富含IgM的多克隆IVIg,每天一次，連續(xù)5天。應(yīng)該注意的是，根據(jù)2021年拯救膿毒癥運(yùn)動(dòng)(SSC)指南，不建議對(duì)膿毒癥患者進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)靜脈注射免疫球蛋白，因此建議對(duì)正常球蛋白血癥患者進(jìn)行。另一方面，低丙種球蛋白血癥患者可能對(duì)治療有更好的反應(yīng)，并可能從免疫球蛋白治療中受益。需要進(jìn)一步的研究，特別是對(duì)低丙種球蛋白血癥患者的研究，以收集該領(lǐng)域的更多證據(jù)。膿毒癥是一種具有多種表現(xiàn)的復(fù)雜綜合征，患者可表現(xiàn)為不同程度的免疫失調(diào)。極端的免疫失調(diào)以過(guò)度炎癥(通常稱(chēng)為細(xì)胞因子風(fēng)暴)和免疫麻痹為特征。這兩種狀態(tài)都會(huì)對(duì)膿毒癥的短期和長(zhǎng)期結(jié)局產(chǎn)生不利影響。過(guò)度炎癥與過(guò)度和不受控制的免疫反應(yīng)有關(guān)，導(dǎo)致廣泛的組織損傷和器官功能障礙。另一方面，免疫麻痹涉及一種免疫抑制狀態(tài)，其中免疫系統(tǒng)無(wú)法對(duì)感染產(chǎn)生有效反應(yīng)，使患者容易出現(xiàn)繼發(fā)感染和并發(fā)癥。開(kāi)發(fā)有效免疫調(diào)節(jié)療法的挑戰(zhàn)在于根據(jù)個(gè)體患者表現(xiàn)出的特定免疫失調(diào)表型確定適當(dāng)?shù)母深A(yù)時(shí)機(jī)和針對(duì)性。由于膿毒癥的異質(zhì)性，一刀切的可能無(wú)效。5兒茶酚胺耐藥性低血壓全身性血管舒張和動(dòng)脈低血壓是膿毒性休克的標(biāo)志。當(dāng)液體復(fù)蘇無(wú)法恢復(fù)動(dòng)脈血壓和組織灌注時(shí)，需要使用血管加壓藥。去甲腎上腺素是一種障礙和死亡率增加。凝血。它還可能影響線(xiàn)粒體功能。始使用二線(xiàn)(或三線(xiàn))血管加壓藥一直存在爭(zhēng)議。大多數(shù)可用數(shù)據(jù)來(lái)自VASST試驗(yàn)中，接受<15μg/minNE治療的患者在添加加壓素后表現(xiàn)出更好的生存率。低劑量去甲腎上腺素和加壓素聯(lián)合治療提高生AT-II是一種具有內(nèi)分泌特性、自分泌和旁分性心動(dòng)過(guò)速和心房顫動(dòng)的發(fā)生率相似。在ATHOS-3試驗(yàn)中，344線(xiàn)MAP增加≥10mmHg或提高動(dòng)脈壓>75mmHg;這在69.9%的ATII患者和23.4%的安慰劑組中實(shí)現(xiàn)，副作用沒(méi)有顯著差異。甚并得出結(jié)論，與安慰劑相比，以≤0.25μg/kg/min的低去甲腎上腎臟替代療法(RRT)的患者在第7天恢復(fù)為RRT獨(dú)立性的速度更高，并且AT-II的生存率更高，血管緊張素I/II(ANGI/II)比率低于中位數(shù)的患者存活的可能性顯著更高(表明AT-II缺乏程度)。最近，Bellomo等人觀察到腎素水平在血管舒張性休克中顯著升高，等效劑量>0.25μg/kg/min,持續(xù)至少6小時(shí)。最近發(fā)表了一些RCT和一項(xiàng)薈萃分析。Annane等人評(píng)估了氫化可的松加氟氫可的加氟氫可的松組患者的90天全因死亡率低于接受安慰劑的患者，甚至氫化可的松加氟可的松組至第28天的無(wú)血管加壓藥天數(shù)也顯著高于安慰劑組(17天vs.15天，P<0.001),無(wú)器官衰竭天數(shù)也是如此(14天對(duì)12天，P=0.003)。Venkatesh等人隨機(jī)分配接受機(jī)械通氣的感染性休克患者接受氫化可的松(劑量為每天200毫克)或安慰劑治療7天或直至死亡或從重癥監(jiān)護(hù)病房出院，并且不會(huì)導(dǎo)致90天死亡率低于安慰劑，被分配接受氫化可的松的患者休克消退更快，初次發(fā)作的持續(xù)時(shí)間更短機(jī)械通氣。最后，一項(xiàng)更新的薈萃分析發(fā)現(xiàn)全身性皮質(zhì)類(lèi)固醇可加速休克消退(MD1.52天；95%CI1.71-1.32)。通過(guò)RECORD試驗(yàn)，正在努力確定對(duì)皮質(zhì)類(lèi)固醇治療有反應(yīng)的患者亞組；有一種假設(shè)認(rèn)為，社區(qū)獲得性肺炎相關(guān)的膿毒癥、膿毒性休克或膿毒癥相關(guān)的ARDS、細(xì)菌性或病毒性膿毒癥可能具有共同的特征。5.3代謝復(fù)蘇和維生素C(抗壞血酸)在感染性休克期間，組織損傷進(jìn)展，線(xiàn)粒體功能障礙在此過(guò)程中起著核心作用。線(xiàn)粒體功能的這種損害導(dǎo)致能量產(chǎn)生中斷和氧化磷酸化解偶聯(lián)，從而導(dǎo)致通常所說(shuō)的氧化應(yīng)激。這種氧化應(yīng)激表現(xiàn)為活性氧(ROS)和氮(RNS)種類(lèi)的增加，這會(huì)對(duì)細(xì)胞膜、細(xì)胞間連接和內(nèi)皮屏障造成傷害，最終破壞糖萼。此外，它會(huì)導(dǎo)致血管張力的改變和毛細(xì)血管通透性升高，以及對(duì)兒茶酚胺作用的一定程度的抵抗力。由于皮質(zhì)類(lèi)固醇、抗壞血酸和硫胺素的細(xì)胞內(nèi)生理影響，皮質(zhì)類(lèi)固醇、抗壞血酸和硫胺素的給藥被建議作為膿毒癥輔助治療的組成部分，稱(chēng)為“代謝復(fù)蘇”。Marik等人廣泛了解了將高劑量維生素C與氫化可的松和硫胺素一起作為“膿毒癥雞尾酒”的臨床重要性。他們的研究表明，住院死亡率、對(duì)血管加壓藥的依賴(lài)持續(xù)時(shí)間和器官損傷顯著降低。一項(xiàng)重要的薈萃分析值得關(guān)注，不僅要檢查皮質(zhì)類(lèi)固醇，還要檢查“雞尾酒代謝復(fù)蘇”(氫化可的松、維生素C和硫胺素)。研究結(jié)果未顯示死亡率方面的能障礙(在△SOFA治療的初始72小時(shí)內(nèi)評(píng)估)并降低了對(duì)血管活性胺的需求。然而，Lamontagne等人最近進(jìn)行的一項(xiàng)研究表明，在膿毒癥中使用維生素C具有有害影響，導(dǎo)致發(fā)病率和28天死亡率增足，<60%的研究人群符合感染性休克的標(biāo)準(zhǔn)。有趣的是，當(dāng)維生素C代謝復(fù)蘇的這三個(gè)組成部分單獨(dú)或混合而不慮因素：維生素C的劑量是否足夠?維生素C的給藥是否應(yīng)以血漿維生素C水平為指導(dǎo)?服用維生素C的理想時(shí)間是什么時(shí)候，最佳持續(xù)時(shí)間是多久?是否有與維生素C的使用相關(guān)的生物標(biāo)志物?應(yīng)該評(píng)估什么結(jié)局?哪些危重患者可能獲得最大的好處?.6低流式表型然是一個(gè)有爭(zhēng)議的話(huà)題。ECMO支持的靜脈-動(dòng)脈(veno-arterial,Riera等人進(jìn)行了一項(xiàng)綜述，強(qiáng)調(diào)ECMO是一種支持性方法而不是échot等人在一項(xiàng)多中心回顧性研究中，接受VA-ECMO治療的患重的器官衰竭，每個(gè)對(duì)照組的p<0.0001,的90天生存率顯著高于對(duì)照組(60%對(duì)25%,死亡率風(fēng)險(xiǎn)比[RR]0.54,95%CI[0.40-0.70];p<0·0001)。Ling等人進(jìn)行了一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)，包括14項(xiàng)觀察性研究，涉及468名患者，得出的結(jié)論膿毒性休克成人患者中預(yù)后較差。合并生存率為36.4%(95%置信(62.0%,95%-CI:51.6%-72.0%)的患者生存率顯成增加、跨細(xì)胞通訊、蛋白酶、粘附分子暴露和組織因子激活等機(jī)制。的遷移。免疫細(xì)胞和內(nèi)皮釋放的活性氧(ROS)進(jìn)一步放之間平衡的變化導(dǎo)致一氧化氮(NO)的過(guò)度合成和隨后的血管舒張。在敗血癥期間，凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)是由先天免疫系統(tǒng)的活化細(xì)胞(如中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞)觸發(fā)的，導(dǎo)致主要在微循環(huán)中形成凝塊，這一過(guò)程稱(chēng)常到彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)等嚴(yán)重臨床狀況。內(nèi)皮功能障礙以糖膿毒癥結(jié)果以及測(cè)試針對(duì)膿毒癥免疫血栓形成的創(chuàng)新療法至關(guān)重要。素(ADM),這是一種血管活性激素，據(jù)報(bào)道在管完整性。它對(duì)血管內(nèi)皮、間質(zhì)和平滑肌的趨向性及其血管舒張?zhí)匦赃^(guò)度血管舒張，而ADM血漿水平升高與高血管加壓藥需求、多器官功能障礙和死亡率有關(guān)。Lundberg等人得出結(jié)論，入院時(shí)循環(huán)生物活性腎上腺髓質(zhì)素(bio-ADM)與膿毒癥患者以及一般ICU人群的30天死亡率和器官衰竭有關(guān)。生物ADM升高與血管加壓藥需求增加相關(guān)，OR1.33 (95%CI1.23-1.42)(95%CI1.17-1.50),甚至70pg/mL的臨界值區(qū)分膿毒癥幸存者和非幸存者，但Youden指數(shù)衍生閾值MR-proADM(中區(qū)域促腎上腺髓質(zhì)素)水平更明顯降低與良好結(jié)果之間存在相關(guān)性。幸存者在入院后48小時(shí)內(nèi)血漿濃度下降至1.65nmol/L,并且他們的水平在5小時(shí)內(nèi)保持較低th天與非幸存者相比。Adrecizumab(HAM8101)是一種非中ADM的N端部分具有表位特異性，將其稱(chēng)為潛在的可治療性狀。通過(guò)與ADM結(jié)合，adrecizumab不會(huì)完全阻斷ADM功能，盡管它的凈活性增加可促進(jìn)內(nèi)皮通透性的穩(wěn)定。AdrenOSS-2研究是一項(xiàng)adrecizumab在感染性休克和循環(huán)生物活性ADM血漿濃度升高(>70pg/ml)患者中的安全性和耐受性。Adrecizumab多器官功能障礙有所改善。隨后的研究，即ENCOURAGE研究，