1.抗代謝藥物作用機(jī)制：抑制DNA合成中所需的葉酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷等所需代謝物的合成和利用。臨床上占有較大比重，約40%。缺點(diǎn)：選擇性較差，對(duì)正常組織有一定的毒性。臨床應(yīng)用：白血病、絨毛上皮癌，部分實(shí)體腫瘤。分類：嘧啶類、嘌呤類、葉酸類。

抗代謝物是應(yīng)用代謝拮抗原理設(shè)計(jì)的，在結(jié)構(gòu)上與代謝物類似，一般是將正常代謝物的結(jié)構(gòu)作細(xì)小改變，例如將代謝物結(jié)構(gòu)中的-H換為-F或-CH3

；將-OH換為-SH或-NH2

。這種改變應(yīng)用了電子等排原理。一、嘧啶類抗代謝物

嘧啶類似物能夠干擾嘧啶核苷的合成，從而干擾DNA的合成。除了抗腫瘤的功效之外，嘧啶類似物在牛皮癬和真菌感染中同樣有效。該類化合物主要包含尿嘧啶衍生物和胞嘧啶衍生物。嘧啶類似物尿嘧啶衍生物：氟尿嘧啶胞嘧啶衍生物：阿糖胞苷1.尿嘧啶滲入腫瘤組織的速度比其它嘧啶快。2.生物電子等排原理：氟與氫的原子半徑相近，且C-F鍵穩(wěn)定，體內(nèi)不易分解。3.代表藥物：氟尿嘧啶。4.治療實(shí)體腫瘤的首選藥物，療效好，毒性也大。5.為了增強(qiáng)療效，降低毒性，衍生物卡莫氟毒性最小，去氧氟尿苷選擇性最高。（一）尿嘧啶類抗代謝物氟尿嘧啶替加氟卡莫氟去氧氟尿苷氟尿嘧啶Fluorouracil

氟尿嘧啶抗瘤譜比較廣，對(duì)消化道癌和其他實(shí)體腫瘤有良好療效，但毒副作用較大。化學(xué)名：5-氟-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮

本品是胸腺嘧啶合成酶(TS)抑制劑，該酶被抑制使胸腺嘧啶脫氧核苷酸(TDRP)合成失敗，從而抑制DNA的合成，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡.（二）、胞嘧啶類抗代謝藥物胞嘧啶核苷阿糖胞苷胞苷鹽酸阿糖胞苷

化學(xué)名：1-β-D-阿拉伯呋喃糖基-4-氨基-2(1H)-嘧啶酮鹽酸鹽。阿糖胞苷在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性的三磷酸阿糖胞苷，發(fā)揮抗腫瘤作用。阿糖胞苷口服吸收較差，需注射給藥。由于該藥在體內(nèi)迅速被肝臟的胞嘧啶脫氨酶作用脫氨，因此需要靜脈連續(xù)滴注給藥。鹽酸阿糖胞苷臨床用于急性粒細(xì)胞白血病。

含有嘧啶酮結(jié)構(gòu)和阿拉伯呋喃糖的結(jié)構(gòu)，易水解失效

腺嘌呤和鳥嘌呤是DNA和RNA的重要組分，次黃嘌呤是腺嘌呤和鳥嘌呤生物合成的重要中間體，嘌呤類抗代謝藥物主要是次黃嘌呤和鳥嘌呤的衍生物。巰嘌呤(Mercaptopurine)巰嘌呤（Mercaptopurine，6-MP）為嘌呤類抗腫瘤藥物，結(jié)構(gòu)與次黃嘌呤相似，在體內(nèi)經(jīng)次黃嘌呤－鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（HGPRT）催化，阻止次黃嘌呤核苷酸被氧化為黃嘌呤核苷酸，從而抑制DNA和RNA的合成。巰嘌呤可用于各種急性白血病的治療，對(duì)絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎也有效。二、嘌呤拮抗物次黃嘌呤腺嘌呤和鳥嘌呤合成的中間體

巰嘌呤6-Mercaptopurine

化學(xué)名：6-嘌呤巰醇一水合物，為黃色結(jié)晶性粉末，性質(zhì)不穩(wěn)定，遇光易變色。化學(xué)結(jié)構(gòu)與黃嘌呤類似，在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘?-巰代次黃嘌呤核苷酸（硫代肌苷酸），抑制腺酰琥珀酸合成酶和肌苷酸脫氫酶，從而抑制DNA和RNA的合成，可用于各種急性白血病的治療。(6-MP)結(jié)構(gòu)改造水溶性好，選擇性高水溶性差葉酸：與白細(xì)胞生成及紅細(xì)胞發(fā)育有關(guān)，葉酸缺乏→白細(xì)胞生成減少→緩解白血病二氫葉酸還原酶抑制劑：四氫葉酸合成受阻，抑制DNA和RNA的合成常用藥物：甲氨蝶呤、三甲曲沙三、葉酸類抗代謝物甲氨喋呤Methotrexate,MTX化學(xué)名：L-(+)-N-[4-[[(2，4-二氨基-6-蝶啶基)甲基]甲胺基]苯甲?；鵠谷氨酸性質(zhì)：

1．甲氨喋呤為橙黃色結(jié)晶性粉末，幾不溶于水。具酸、堿兩性，可溶于稀鹽酸，易溶于稀堿。

2．在強(qiáng)酸性溶液中不穩(wěn)定。用途：甲氨喋呤為二氫葉酸還原酶抑制劑。臨床用于急性白血病和絨毛膜上皮癌。臨床上常與亞葉酸鈣合用降低毒性。如果大劑量應(yīng)用甲氨蝶呤出現(xiàn)毒性反應(yīng)，應(yīng)盡快靜脈注射甲酰四氫葉酸鈣（亞葉酸鈣，Calciumleucovorin）以降低毒性?？谠E抗代謝藥有三類，干擾DNA合成。氟尿嘧啶氟代氫，實(shí)體腫瘤首選藥；阿糖胞苷胞嘧啶，治療急性白血??；巰嘌呤中含巰基，硝酸銀生白色鹽；甲氨蝶呤抗葉酸，亞葉酸鈣來解救。2.抗腫瘤抗生素（一）多肽類

博萊霉素(Bleomycin)屬于多肽類抗腫瘤抗生素，直接作用于腫瘤細(xì)胞的DNA，使DNA鏈斷裂最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。同類藥物還有放線菌素D，又稱更生霉素。

放線菌素D

Dactinomycin1.結(jié)構(gòu)特點(diǎn)——含有吩噁嗪結(jié)構(gòu)和兩個(gè)多肽鏈2.作用機(jī)制

直接作用于DNA，與DNA結(jié)合能力強(qiáng)，通過抑制以DNA為模板的RNA多聚酶，從而抑制RNA的合成3.臨床用途用于腎母細(xì)胞癌、惡性淋巴癌、絨毛膜上皮癌等（二）蒽醌類

阿霉素（多柔比星）與柔紅霉素是蒽醌類抗生素，結(jié)構(gòu)中含有蒽醌環(huán)與糖基，易溶于水。是酸堿兩性化合物。阿霉素的抗瘤譜廣，但對(duì)心臟毒性大；柔紅霉素用于白血病治療,也有心臟毒性。蒽醌類：多柔比星，柔紅霉素，表柔比星等基本結(jié)構(gòu)多柔比星：R1=R3=—OHR2=—H柔紅霉素：R1=R2=—HR3=—OH表柔比星：R1=R2=—OHR3=—H

多柔比星

Doxorubicin蒽醌環(huán)和糖基，易溶于水，是酸堿兩性物——阿霉素——天然抗腫瘤藥物作用機(jī)制：

結(jié)構(gòu)中的蒽醌嵌合到DNA中，每6個(gè)堿基對(duì)嵌入2個(gè)蒽醌環(huán)，蒽醌環(huán)的長(zhǎng)軸與堿基對(duì)的氫鍵呈垂直取向，氨基糖位于DNA的小溝處，D環(huán)插到大溝部位。這種嵌入作用使堿基對(duì)之間的距離增大，引起DNA的裂解臨床用途：

主要用于治療急性粒細(xì)胞白血病及急性淋巴細(xì)胞白血病，但有骨髓抑制和心臟毒性的毒副作用米托蒽醌Mitoxantrone1.結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

含有蒽醌環(huán)、1,4-苯二酚的結(jié)構(gòu)，是全合成的蒽醌類抗腫瘤藥1,4-二羥基-5,8-雙[[2-[（2-羥乙基）氨基]乙基]氨基]-9,10-蒽二酮2.性質(zhì)固體非常穩(wěn)定，在堿性水溶液中可能降解3.臨床用途

用于治療晚期乳腺癌，非霍奇金病淋巴癌和成人急性非淋巴細(xì)胞白血病復(fù)發(fā)?？鼓[瘤作用是多柔比星的5倍，心臟毒性較小?？谠E抗腫瘤類抗生素，多肽蒽醌兩大類。放線菌素和博來，含有酰胺是多肽；絲裂霉素多溫柔，含有蒽醌的結(jié)構(gòu)。3.抗腫瘤植物藥有效成分

從紅豆杉的樹皮和樹葉中提取的生物堿，為具有紫杉烯環(huán)的二萜類化合物，臨床用于卵巢癌和乳腺癌的治療。（四）紫杉醇Paclitaxel（一）紫杉醇類紅豆杉→紫杉醇1.結(jié)構(gòu)特點(diǎn)具有紫杉烷骨架的二萜類化合物2.使用缺陷（1）水溶性差，難制成制劑，生物利用度低（2）含量低，來源受到限制（二）喜樹堿和羥基喜樹堿

是從中國(guó)特有珙桐科植物喜樹中分離得到的兩種生物堿，作用于DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I，對(duì)肝癌、大腸癌、白血病等有效，但副作用較大。喜樹

羥喜樹堿Hydroxycamptothecin10-羥基喜樹堿——五環(huán)稠合形成內(nèi)酯生物堿，天然的抗腫瘤生物堿1.性質(zhì)（1）本品為黃色柱狀結(jié)晶，不溶于水，具有酚羥基而溶于堿性水溶液中，有黃色熒光（2）分子中兩個(gè)氮原子堿性都弱，不能與酸成穩(wěn)定的鹽2.臨床用途

用于消化道腫瘤、肝癌、膀胱癌和白血病等的治療，毒性小于喜樹堿3.結(jié)構(gòu)衍生物伊立替康Irinotecan,CPT-11

分子中引入堿性的哌嗪結(jié)構(gòu)，可和鹽酸成鹽，增加了藥物的水溶性，對(duì)結(jié)腸癌、胸癌、小細(xì)胞肺癌和白血病有顯著療效，但有使中性粒細(xì)胞減少和腹瀉的副作用。拓?fù)涮婵礣opotecan

分子中引入二甲氨甲基，水溶性增大，是半合成水溶性喜樹堿衍生物，主要用于轉(zhuǎn)移性卵巢癌的治療。4.作用機(jī)制

喜樹堿類藥物是TopoⅠ抑制劑，其抗癌機(jī)制并非由于抑制該酶的催化活性，而是通過阻斷酶與DNA反應(yīng)的最后一步，即單鏈或雙鏈DNA在切口部位的重新結(jié)合，從而導(dǎo)致DNA斷裂和細(xì)胞死亡。

長(zhǎng)春堿用于治療各種實(shí)體瘤，長(zhǎng)春新堿(VCR)用于急性及慢性白血病等。對(duì)長(zhǎng)春堿進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，合成長(zhǎng)春地辛(VDS)和長(zhǎng)春瑞濱(NRB)。

與微管蛋白結(jié)合阻止微管蛋白雙微體聚合成為微管；又可誘導(dǎo)微管的解聚，使紡錘體不能形成，細(xì)胞停止于分裂中期，從而阻止腫瘤細(xì)胞分裂繁殖。（三）長(zhǎng)春堿(Vinblastine,VLB)和長(zhǎng)春新堿——天然的抗腫瘤生物堿，結(jié)構(gòu)中含有吲哚環(huán)夾竹桃科植物長(zhǎng)春花全草中含有長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春地辛。夾竹桃科植物長(zhǎng)春花

（四）鬼臼毒素(Podophyllotoxin)及其衍生物

鬼臼毒素是一種生物堿，具有抗癌活性，由于毒性大不能用于臨床，它的半合成衍生物依托泊苷（VP-16）、替尼泊苷(VM-26)用于臨床。鬼臼毒素（毒性較大）、依托泊苷、替尼泊苷（脂溶性高）鬼臼毒素：OH依托泊苷:R1替尼泊苷:口訣紫衫長(zhǎng)春喜樹堿，鬼臼毒素植物藥。4.生物烷化劑

藥物在體內(nèi)能形成缺電子活潑中間體或其他具有活潑的親電性基團(tuán)的化合物，進(jìn)而與腫瘤細(xì)胞的生物大分子（ＤＮＡ，ＲＮＡ，酶）中富電子基團(tuán)（氨基，巰基，羥基等）發(fā)生共價(jià)結(jié)合，使其喪失活性，致腫瘤細(xì)胞死亡．

屬于細(xì)胞毒類藥物.缺點(diǎn)屬于細(xì)胞毒類藥物，選擇性不高，具有嚴(yán)重的毒副作用，惡心、嘔吐、骨髓抑制、脫發(fā)BioalkylatingAgents

藥物的分類與特點(diǎn)一．氮芥類二.亞乙基亞胺類三.甲磺酸酯及多元醇類四.亞硝基脲類五.金屬鉑配合物一、氮芥類結(jié)構(gòu)通式載體部分烷化劑部分雙--氯乙胺R=脂烴基，脂肪氮芥；R=芳烴基，芳香氮芥。β-氯乙胺類

鏈接拓展氮芥類藥物的起源氮芥類藥物源于芥子氣（硫芥，二氯二乙硫醚）。芥子氣為無色或淡黃色油狀液體，具有大蒜或芥末的氣味，性質(zhì)穩(wěn)定。第一次世界大戰(zhàn)期間芥子氣被德國(guó)作為軍用毒氣使用，后來發(fā)現(xiàn)其對(duì)淋巴癌有治療作用，但由于對(duì)人的毒性太大，不可能作為藥物使用，后來對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造得到了氮芥類抗腫瘤藥物。脂肪氮芥

脂肪氮芥的氮原子堿性比較強(qiáng)，在游離狀態(tài)和生理pH（7.4）時(shí)，易和β位的氯原子作用生成高度活潑的環(huán)狀中間體－乙撐亞胺離子，成為強(qiáng)的親電試劑，進(jìn)攻生物大分子中富含電子的親核中心。

脂肪氮芥的烷基化歷程是雙分子親核取代反應(yīng)（SN2），反應(yīng)速度取決于烷化劑和親核中心的濃度。對(duì)腫瘤細(xì)胞殺傷能力大，抗瘤譜廣，但是選擇性很差，毒性也較大。芳香氮芥芳香氮芥由于芳環(huán)的引入使氮原子的孤對(duì)電子與苯環(huán)產(chǎn)生共軛作用，減弱了氮原子堿性，降低其親核性，作用機(jī)制是失去氯原子形成碳正離子中間體，再與親核中心作用。其烷化歷程是單分子親核取代反應(yīng)（SN1），反應(yīng)速率取決于烷化劑的濃度。典型藥物N-甲基-N-（2-氯乙基）-2-氯乙胺鹽酸鹽（N-Methyl-N-（2-chloroethyl）2-chloroethylaminehydrochloride）鹽酸氮芥:Chlormethine鹽酸氮芥的性質(zhì)理化性質(zhì)：易溶于水和乙醇,有腐蝕性；臨床用途：第一個(gè)在臨床中使用的抗腫瘤藥，選擇性差，毒性很大。穩(wěn)定性：PH>7(注射劑水劑PH3.0-5.0)衍生物：載體為苯環(huán)和芳香氨基酸美法侖(溶肉瘤素)

提高藥物在腫瘤部位的濃度和親和性，從而提高藥物的療效Melphalan

氮甲(Formylmerphalan)(+/-)-N-甲?；?對(duì)-[雙(-氯乙基)-氨基]苯丙氨酸環(huán)磷酰胺Cyclophosphamide化學(xué)名：P-[N,N-雙-(2-氯乙基)]-1-氧-3-氮-2-磷雜環(huán)己烷-P-氧化物一水合物。環(huán)磷酰胺的性質(zhì)理化性質(zhì)：含一分子結(jié)晶水，為白色結(jié)晶或粉末。失去結(jié)晶水即液化。環(huán)磷酰胺可溶于水，水溶液不穩(wěn)定。臨床用途：抗瘤譜較廣，毒性較小。對(duì)淋巴瘤、白血病、多發(fā)性骨髓瘤等均有效。膀胱毒性，可能與代謝產(chǎn)物丙烯醛有關(guān)；環(huán)磷酰胺的作用環(huán)磷酰胺毒性比其他氮芥類小A.分子中氮芥基連在吸電子的磷?；?，降低了氮原子的親核性，在體外幾乎無抗腫瘤活性。B.進(jìn)入體內(nèi)后，在正常組織中的代謝產(chǎn)物是無毒的4-酮基環(huán)磷酰胺和羧基化合物，在腫瘤組織中的代謝產(chǎn)物是丙烯醛、磷酰氮芥及去甲氮芥，三者都是較強(qiáng)的烷化劑，所以對(duì)正常組織影響小，毒性比其它氮芥藥物小二、亞乙基亞胺類設(shè)計(jì)依據(jù):

在脂肪氮芥的生物轉(zhuǎn)化過程中是通過亞乙基亞胺活性中間體發(fā)揮作用的。為降低反應(yīng)性，N上用強(qiáng)的吸電子基團(tuán)，以降低毒性。替派(Tepa):臨床用于治療白血病。塞替派(Thiotepa)：三(1-氮雜環(huán)丙基)硫代磷酰胺，替派的前藥。臨床用于治療乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌等。分子中含有體積較大的硫代磷酰基，脂溶性大，對(duì)酸不穩(wěn)定，不能口服，須通過靜脈注射給藥。三.甲磺酸酯及多元醇類例如白消安（Busulfan,又稱馬利蘭Myleran），化學(xué)名為

1,4-丁二醇二甲磺酸酯。臨床用于慢性粒細(xì)胞白血病的治療。臨床應(yīng)用的多元醇類藥物主要是鹵代多元醇。白消安Busulfan——分子中含有磺酸酯基

本品在堿性條件下水解成丁二醇，再脫水生成乙醚樣特臭的四氫呋喃白消安的穩(wěn)定性NaOH-H2O

本品是雙功能（兩側(cè)）烷化劑，具有很強(qiáng)的烷化性質(zhì)，由于磺酸酯基是較好的離去基團(tuán)，使C-O鍵斷裂可和DNA中的N發(fā)生分子內(nèi)交聯(lián)，也可與蛋白質(zhì)或氨基酸的-SH反應(yīng)，從而使腫瘤細(xì)胞死亡作用機(jī)理:臨床用途:

主要用于治療慢性粒細(xì)胞白血病，不良反應(yīng)為消化道反應(yīng)及骨髓抑制白消安

Busulfan甲磺酸酯是好的離去基團(tuán)，易于生成碳正離子，與生物大分子（鳥嘌呤核苷酸N7與半胱氨酸）發(fā)生親核取代反應(yīng)四、亞硝基脲類用于臨床的例如：卡莫司汀，洛莫司汀(環(huán)己亞硝脲)，司莫司汀(甲環(huán)亞硝脲)，尼莫司汀等。具有β-氯乙基亞硝基脲結(jié)構(gòu)典型藥物卡莫司汀Carmustine,BCNU，卡氮芥1,3-雙(2-氯乙基)-1-亞硝基脲臨床用途:

結(jié)構(gòu)中的β-氯乙基具有較強(qiáng)的親酯性，易通過血腦屏障進(jìn)入腦脊液中，主要適用于腦瘤、轉(zhuǎn)移性腦瘤及其它中樞性神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，惡性淋巴瘤等，其副作用為遲發(fā)性和累積性骨髓抑制作用機(jī)理:

由于N-亞硝基的存在，使氮原子與鄰近羰基之間的鍵變得不穩(wěn)定，在生理pH值環(huán)境下分解，生成親核性試劑與DNA組分發(fā)生烷基化，達(dá)到治療作用洛莫司汀Lomustine療效不如卡莫