無創(chuàng)迷走神經(jīng)刺激在神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療中的應(yīng)用進(jìn)展2025神經(jīng)系統(tǒng)由交感神經(jīng)系統(tǒng)和副交感神經(jīng)系統(tǒng)組與多種疾病的病理生理學(xué)相關(guān)(如炎性腸病、慢性疼痛、心力衰竭等)。迷走神經(jīng)是副交感神經(jīng)系統(tǒng)主要構(gòu)成部分，刺感神經(jīng)系統(tǒng)活性，有利于恢復(fù)自主調(diào)節(jié)系統(tǒng)目的。1997年，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FoodandDrugAdminstration,FDA)批準(zhǔn)迷走神經(jīng)刺激(vagusnervestimulation,VNS)用于治療12歲以上難治性癲癇。隨后學(xué)者們發(fā)現(xiàn)VNS在其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)(centralnervoussystem,CNS)疾病中同樣顯示激(non-invasivevagusnervestimulatio適用性更強(qiáng)。本文綜述nVNS在CNS疾病中的臨床應(yīng)用及其機(jī)制，為探1常見的nVNS技術(shù)傳統(tǒng)的VNS通過手術(shù)將螺旋狀的電極纏繞在左頸部內(nèi)的迷走神經(jīng)主干上，發(fā)兩類nVNS設(shè)備，一種是經(jīng)皮刺激迷走神經(jīng)耳支(transauricularvagusnervestimulatio刺激強(qiáng)度可調(diào)整，以0.1mA的步驟增加，直到達(dá)到電刺激的感知閾值，常見的刺激頻率為20Hz和25Hz,脈沖寬度為250μs,對于不同疾病(percutaneousvagusnervestimulation,pVNS),使用手持式刺激儀，將電極涂上電解質(zhì)凝膠放置在頸部迷走遞到神經(jīng)，研究發(fā)現(xiàn)，pVNS使用25Hz的刺激頻率僅需刺激6min就佳刺激參數(shù)尚不清楚，仍需進(jìn)一步研究。目成像證實(shí)，nVNS的反應(yīng)區(qū)域與同時(shí)期接受中樞VNS的投射區(qū)域一致。神經(jīng)脊束核，從而抑制神經(jīng)元上的5-羥色胺能受體，最終導(dǎo)致GABA釋加；該研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過左耳屏內(nèi)側(cè)taVNS治療1h后，參與者SICI水平增加，說明接受taVNS治療的10例健康參與者的皮質(zhì)興奮性降低。許多CNS疾病的病理生理學(xué)進(jìn)展都與神經(jīng)炎癥反應(yīng)過度有關(guān)。VNS抑制過腸道神經(jīng)元激活外周巨噬細(xì)胞a7煙堿型乙酰膽堿受體(a7nicotinicacetylcholinere并減少了磷酸化Janus激酶2(januskinase2,JAK2)和磷酸化信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3(signaltransducersandactivatorsof再灌注損傷小鼠模型中促炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，表明VNS可能通過a7nAChR/JAK2抗炎信號通路途徑抑制炎癥。在腦缺血?jiǎng)游锬Ｐ椭?，taVNS促進(jìn)乙酰膽堿的分泌，抑制IL-1β、IL-6和TNF-a的分泌，并減少缺血半暗帶和運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)中連接蛋白43的磷酸化，以促進(jìn)腦缺血再灌注血腦屏障在維持CNS的內(nèi)穩(wěn)態(tài)和保證正常神經(jīng)元功能方面發(fā)揮至關(guān)重要的作用。2018年的一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)對接受90min大腦中動(dòng)脈閉塞的大鼠在頸部迷走神經(jīng)覆蓋的皮膚上進(jìn)行5次nVNS治療，對照組大鼠的股四頭metalloproteinase,MMP)-2/MMP-9的表達(dá)。MMP達(dá)后將會(huì)降解緊密連接蛋白，從而破壞血腦屏障完整性，即VNS治療可以降低受損血管周圍MMP-2/MMP-9表達(dá)水平，保護(hù)血腦屏障，減輕腦損傷。隨后有研究發(fā)現(xiàn)，一種配體調(diào)節(jié)的核轉(zhuǎn)錄因子過氧化物酶體增殖激活受體-y(peroxisomeproliferators-activated腦缺血再灌注的大鼠在接受taVNS治療后，進(jìn)一步上調(diào)缺血皮質(zhì)中HPA軸是人體主要的應(yīng)激反應(yīng)系統(tǒng)，是人體最重要的神經(jīng)內(nèi)分泌軸之一，素和腎上腺糖皮質(zhì)激素的含量升高，而接受taVNS治療后的大鼠體內(nèi)促腎上腺皮質(zhì)激素和腎上腺糖皮質(zhì)激素含量明顯降低，表明taVNS可下調(diào)源性神經(jīng)營養(yǎng)因子/環(huán)磷酸腺苷/蛋白激酶A/環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋2.7減少皮質(zhì)擴(kuò)散去極化(spreadingdepression,SD)在大鼠腦卒中模型中，與假刺激組小鼠相比，有創(chuàng)VNS和nVNS均顯著降低了梗死周圍皮質(zhì)SD的頻率，而不影響相對血流變化、血壓、心率或經(jīng)及其向皮質(zhì)下神經(jīng)調(diào)節(jié)區(qū)域的投射來介導(dǎo)的。SD抑制的最佳VNS參3nVNS在CNS疾病治療的應(yīng)用VNS最早應(yīng)用于癲癇治療。1997年，VNS獲得FDA批準(zhǔn)作為藥物難治法。隨后He等研究發(fā)現(xiàn)，兒童癲癇患者在nVNS治療6個(gè)月后癲癇發(fā)作頻率降低54%,因此，taVNS是降低小兒難治性癲癇發(fā)作頻率的一種補(bǔ)充療法。Bauer等提出，高頻和低頻刺激組的反應(yīng)率(癲癇發(fā)作頻率降低≥50%)分別為27.0%和25.6%;其他一些研究表明，taVNS治療可使癲癇平均發(fā)作頻率降低約40%。可見，nVNS可降低兒童癲癇和成年人藥物難治性癲癇的發(fā)作頻率，是一種無創(chuàng)、安全、經(jīng)濟(jì)和有效的治療方法，經(jīng)元，減少a突觸核蛋白的表達(dá)，顯著增加PD模型大鼠的運(yùn)動(dòng)能力。此外，兩項(xiàng)獨(dú)立的初步研究均表明單次pVNS或一側(cè)taVNS治療均可以改善PD患者的步態(tài)。Lench等在對輕度至中度特發(fā)性PD患者的研究中雖然未觀察到taVNS可顯著改善PD整體運(yùn)動(dòng)癥狀的嚴(yán)重程度，然而觀更快，步態(tài)穩(wěn)定性更佳。綜上，taVNS治療PD具有很大臨床應(yīng)用前景，在未來的研究中應(yīng)進(jìn)一步探索以PD患者為中心的居家taVNS治療方案。受到越來越多的關(guān)注。Kaczmarczyk等研究顯致AD小鼠模型中小膠質(zhì)細(xì)胞表型發(fā)生轉(zhuǎn)變，繼而起到神經(jīng)保護(hù)作用。最近一項(xiàng)臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，nVNS刺激組AD嚴(yán)重程度有所改善。Murphy等的研究納入了50例輕度認(rèn)知障礙患者，在taVNS治療期間進(jìn)行靜息狀態(tài)功能磁共振成像，從而研究taVNS治療對AD患者相關(guān)比，左側(cè)taVNS治療的患者表現(xiàn)出與認(rèn)知相關(guān)的腦網(wǎng)絡(luò)之間變化，證明taVNS可以減輕輕度認(rèn)知障礙和AD患者腦網(wǎng)絡(luò)之間功能連接的受損和逐漸惡化。VNS改善AD癥狀，延緩AD疾病發(fā)展，但截至目前，nVNS治療AD仍缺乏高質(zhì)量臨床研究近年來，神經(jīng)調(diào)節(jié)療法，包括經(jīng)顱直流電刺激、焦超聲脈沖和nVNS被廣泛應(yīng)用于DOC。其中VNS可能通過降低神經(jīng)元細(xì)胞凋亡、調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)、減輕神經(jīng)炎癥反應(yīng)、降低血腦屏障通透性、Noé等研究了taVNS治療14例腦損傷后DOC,結(jié)果表明，taVNS可能taVNS治療DOC患者的療效及腦血流動(dòng)力學(xué)變化，結(jié)果顯示，taVNS增加了對聽覺刺激有反應(yīng)的DOC患者島葉的腦血流，島葉也是錨定顯著性網(wǎng)絡(luò)的核心大腦區(qū)域之一，表明taVNS可能通過改善這些患者的顯著導(dǎo)瞳孔和腦電圖喚醒標(biāo)記，從而支持taVNS升高去甲腎上腺素和其他促方法。Lindemann等在缺血性腦卒中大鼠模型中發(fā)現(xiàn)，左側(cè)nVNS明顯相似。多項(xiàng)臨床研究顯示，nVNS顯著改善腦卒中患者的運(yùn)功功能障礙。Arsava等使用頸部的手持式刺激儀對急性卒中患者治療，未出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，表明nVNS治療急性卒中是安全、可行的。Wang等的一項(xiàng)研究納入40例亞急性卒中患者，在進(jìn)行任務(wù)導(dǎo)向訓(xùn)練的同時(shí)接受nVNS,觀察到nVNS可顯著提高Fugl-Meyer評估評分。Baig等的另一項(xiàng)研究納入了13例上肢殘疾的腦卒中患者，在康復(fù)的同時(shí)接受taVNS治療，結(jié)果觀察到通過UpperArmFugl-Meyer評估測量的上肢功能有顯著改善。4nVNS在圍手術(shù)期的應(yīng)用nVNS在剖宮產(chǎn)術(shù)后的疼痛中也有顯著療效，Chakravarthy等對96例對照組相比，研究組的疼痛評分曲線下面積降低了31%,鎮(zhèn)痛需求減少了VNS有可能通過調(diào)節(jié)外周免疫細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子、調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞活經(jīng)炎癥(即IL-1β和TNF-a的蛋白水平，以及核因子-KB的表達(dá)),該研究首次揭示了taVNS對圍手術(shù)期神經(jīng)認(rèn)知障礙的神經(jīng)保護(hù)作用。卒中后抑郁癥是一種普遍的精神障礙，VNS于2005年被批準(zhǔn)用于治療慢低強(qiáng)度(25Hz,50mA)的taVNS刺激20min可有效降低患者術(shù)后VNS的起源最早可以追溯到19世紀(jì)晚期，美國神經(jīng)科醫(yī)師將VNS用于好效果，但卻將這一概念引入，從而有了隨后的探索和發(fā)展。1997年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了第1個(gè)用于治療難治性癲癇的植入式VNS設(shè)備