飲酒與胰腺損傷的研究進(jìn)展2025飲酒帶來了巨大的醫(yī)療和社會負(fù)擔(dān)，2019年最新的數(shù)據(jù)顯示，飲酒是自1878年Friedreich和Ziemssen提出酗酒可導(dǎo)致胰腺損傷誘發(fā)胰炎(chronicpancreatit疾病發(fā)生有關(guān)。酒精對胰腺腺泡細(xì)胞、星狀細(xì)胞(pancreaticsta全球疾病負(fù)擔(dān)工作組對1990—2017年全球飲酒狀況調(diào)查顯示，全球當(dāng)前飲酒者的比例已從1990年的45%上升到2017年的47%,預(yù)計(jì)到2030年將增至50%;人均酒精消費(fèi)量從1990年的5.9L/年增加到2017年的6.5L/年，并預(yù)計(jì)2030年將達(dá)到7.6L/年。不同地區(qū)大幅增加。中國人均酒精消費(fèi)量已從1990年的4.4L/年增加到2017年的7.4L/年，預(yù)計(jì)到2030年將達(dá)到10.1L/年。隨著全球酒精消費(fèi)經(jīng)確定為引起相關(guān)疾病和過早死亡的重要原因之一。全球約3.4%的非傳染性疾病相關(guān)死亡負(fù)擔(dān)、5%的凈損失壽命和2.4%的傷殘調(diào)整壽命年可歸因于酗酒。2016年全球疾病負(fù)擔(dān)分析結(jié)果顯示，飲酒是導(dǎo)致疾病負(fù)擔(dān)和死亡的第七大風(fēng)險(xiǎn)因素，在男性中排第4位。2019年，我國飲酒致死人數(shù)達(dá)到51.47萬人，是1990年的1.44倍，飲酒成為僅次于膳食和吸煙之后的第三大行為危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)對32個(gè)普通人群前瞻性隊(duì)列中胰腺疾病危險(xiǎn)因素進(jìn)行薈萃分析，共調(diào)查了31項(xiàng)危險(xiǎn)因素，其1.酒精對胰腺胰液分泌及胰管通暢性的影響：酒精暴露后對Oddi括約量飲酒刺激Oddi括約肌痙攣和十二指腸乳頭水腫，導(dǎo)致胰酶聚集在未可破壞胰管上皮細(xì)胞，引起胰液中蛋白質(zhì)和Ca2+水平升高，導(dǎo)致胰管氧化與非氧化兩個(gè)途徑。(1)氧化途徑主要依賴乙醇脫氫酶(alcoholdehydrogenase,ADH)、細(xì)胞色素P4502E1(cytochromeP4502E1,CYP2E1)及過氧化氫酶等將乙醇轉(zhuǎn)化為乙醛。對乙醇進(jìn)度下(50mmol/L)的氧化代謝接近肝細(xì)胞水平。而且長期給予乙醇可誘導(dǎo)胰腺中CYP2E1的表達(dá)。(2)非氧化途徑涉及FAEE合酶催化乙醇生成FAEE,即酯化。既往認(rèn)為FAEE主要在肝內(nèi)生成，因?yàn)楦闻K富含F(xiàn)AEE合酶活性，進(jìn)一步研究證明FAEE主要在胰腺中產(chǎn)生，飲酒后胰腺中FAEE合酶的活性是肝臟中的3.5~10倍。以上兩種代謝非氧化途徑生成的FAEE則會增加。酸鹽及氫離子，干擾細(xì)胞內(nèi)氧化還原，使NAD/NADH比值降低，乳PSC也能夠代謝乙醇。Srinivasan等發(fā)現(xiàn)培養(yǎng)的PSC有ADH活性，樣參與胰腺癌的進(jìn)展，活化后的PSC能夠分泌多種因子，如血小板源乙醇及其代謝產(chǎn)物乙醛也能夠激活PSC產(chǎn)生膠原，該過程也與乙醇氧化代謝中導(dǎo)致細(xì)胞產(chǎn)生氧化應(yīng)激有關(guān)，而使用抗氧化劑維生素E可以防止乙醇或乙醛誘導(dǎo)的PSC活化及膠原合成。4.酒精對胰島細(xì)胞的損傷機(jī)制：內(nèi)分泌部胰島由大小各異的胰島細(xì)胞組成，其中胰島β細(xì)胞占比最多，主要分泌胰島素調(diào)節(jié)血糖。在大量飲酒的健康對照人群以及糖尿病患者中都觀察到血糖水平和胰島素抵抗升高，酒精對胰島細(xì)胞的損傷被認(rèn)為是其中潛在機(jī)制。長期攝入酒精會導(dǎo)致胰島形態(tài)結(jié)構(gòu)改變，KoKo等研究結(jié)果顯示，長期攝入過量酒精的大多空顆粒或無成熟結(jié)晶的胰島素顆粒，表明胰島β細(xì)胞存在功能失調(diào)。表達(dá)水平低，對氧化應(yīng)激高度敏感，酒精刺激會導(dǎo)致線粒體功能障礙，線粒體活性氧生成增加，ATP生成減少，進(jìn)而導(dǎo)致β細(xì)胞凋亡。飲酒對胰島其他組成細(xì)胞α細(xì)胞、δ細(xì)胞以及PP細(xì)胞的影響研究較少。高血糖素的影響目前存在爭議，有研究表明靜脈注射酒精可增強(qiáng)丙氨酸刺激的胰高血糖素釋放。在飲酒和未飲酒人群的尸體解剖中發(fā)現(xiàn)，飲酒超過50年的胰腺中β細(xì)胞的數(shù)量較少，而α細(xì)胞數(shù)量則增加。酒精對a細(xì)胞的具體作用機(jī)制仍不清楚，可能與酒精代謝產(chǎn)物乙醛和乙酸的刺激三、飲酒及飲酒劑量與胰腺疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)1.酒精與AP:AP是胰腺腺泡細(xì)胞受損導(dǎo)致腺泡中胰蛋白酶原異常激活反應(yīng)為主要特征的疾病。膽石癥和酒精是引起AP的兩個(gè)主要原因。一項(xiàng)納入46項(xiàng)研究涉及36個(gè)國家2341007例AP患者的薈萃分析顯示，AP患者中17%~25%可歸因于飲酒，是引起AP的第二大病因，僅次于膽石癥引起的AP(39%~44%)。近年來，全球范圍內(nèi)酒精性性AP的發(fā)病率從7.5例/10萬增加到8.4例/10萬。酒精性AP多見于男性，并且男性和女性飲酒與AP之間的劑量反應(yīng)關(guān)系不同，一項(xiàng)關(guān)AP風(fēng)險(xiǎn)的劑量-反應(yīng)呈線性關(guān)系，而女性則呈非線性關(guān)系(J形)。酒精攝入量<40g/d的女性受試者患AP的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低，在男性中尚2.酒精與CP:CP是一種由遺傳、環(huán)道，全球不同國家目前CP患病率范圍為(13.5~163)/10萬，發(fā)病率為(5~31.7)/10萬。我國2003年CP患病率約為13/10萬，目前尚無全國最新的CP患病率數(shù)據(jù)，但在最新一份2023年四川省CP疾病負(fù)擔(dān)分析中顯示全省CP患病率為45.52/10萬。酗酒是CP主要ACP)在西方國家及日本占50%~60%,在我國約占20%。美國一項(xiàng)納入13個(gè)研究中心的臨床研究數(shù)據(jù)顯示，ACP占所有CP的46%,其次為特發(fā)性胰腺炎(24%)。飲酒量與CP的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，一項(xiàng)評估精攝入量和患CP風(fēng)險(xiǎn)的劑量-反應(yīng)呈線性關(guān)系，在CP患者中飲酒量為20≤~<40g/d、40≤~<60g/d、60≤~<80g/d、80≤~<100g/d和≥100g/d的OR值(95%CI)分別為2.6(1.2~5.5)、3.2 (1.5~7.1)、9.2(4.1~20.3)、13.0(5.3~31.6)和19.6(8.2~46.8)。3.酒精與胰腺癌：胰腺癌是消化系統(tǒng)中惡性程度最高的腫瘤。2021年10位，女性第9位，占惡性腫瘤相關(guān)死亡率的第4位。我國國家癌癥中心2021年統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，胰腺癌位居我國惡性腫瘤相關(guān)死亡率的第6位。過去大量飲酒被認(rèn)為是胰腺癌的高危因素，但目前這種觀點(diǎn)存在一定爭議。在一項(xiàng)大的流行病學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)，酒精和胰腺癌高度相關(guān)，為飲酒和胰腺癌之間可能的機(jī)制是通過長期飲酒發(fā)展為萃分析顯示增加酒精攝入量與胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)之間存在潛在的J形相關(guān)性，4.酒精與糖尿?。焊鶕?jù)國際糖尿病聯(lián)合會估計(jì)2021年全球約有5.366億人患有糖尿病，預(yù)計(jì)到2045年將增加到7.832億人。基于病因和發(fā)病機(jī)制，可將糖尿病分為1型糖尿病(type1diabetesmellitus,ftheexocrinepancreas,DEP),也稱為3c型糖尿病(type3cdiabetesmellitus,T3cDM)。T1DM是一種自身免疫性疾病，占所有糖尿病患者的5%~10%,以T糖癥。目前沒有證據(jù)表明飲酒與T1DM的發(fā)生有關(guān)。對不同年齡段相似或略低。但長期飲酒與T1DM患者血糖控制不佳有關(guān)，并增加復(fù)T2DM占所有糖尿病患者的90%~95%,該類型糖尿病的特點(diǎn)包括胰島T2DM之間存在明顯相關(guān)性。丹麥一項(xiàng)對70551例T2DM患者的研即不飲酒和酗酒者發(fā)生T2DM的風(fēng)險(xiǎn)高于適量飲酒者；而韓國的一項(xiàng)隊(duì)列研究結(jié)果顯示，輕度(<5g/d)和中度(5≤~<30g/d)酒精攝入男性T2DM的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低，重度(≥30g/d)酒精攝入男性T2DM于T1DM。部分類型的T3cDM被證明與飲酒相關(guān)。一項(xiàng)關(guān)于繼發(fā)于AP的新發(fā)糖尿病發(fā)病率薈萃分析結(jié)果表明，酒精性AP后糖尿病的發(fā)病率達(dá)到28%,遠(yuǎn)高于膽源性AP的12%。一項(xiàng)關(guān)于CP后新發(fā)糖尿29%,飲酒是CP后新發(fā)糖尿病的危險(xiǎn)因素(OR=1.67,95%CI1.47~1.89)。胰腺癌后新發(fā)糖尿病是否與飲酒相關(guān)，目前未見報(bào)道。多器官功能損傷更明顯。有研究表明在AP中，尤其在女性和>60歲的胰腺炎中的重癥患者比例(女性：25.0%比15.2%、16.7%、14.6%;>60歲者：35.7%比19.7%、21.7%、20.8%)。由于酒精對疾病的影響后期發(fā)展為胰腺癌。一項(xiàng)對669例AP患者的隨訪發(fā)現(xiàn)，24%的酒精性AP患者在隨訪期間復(fù)發(fā)胰腺炎，而在膽源性AP中這一比例僅為12%;此外16%的酒精性AP患者隨訪期內(nèi)診斷為CP,但在膽源性和特發(fā)性AP患者中僅3%和10%出現(xiàn)CP。戒酒將會使疾病進(jìn)展減緩，2018年在一項(xiàng)針對首次發(fā)作酒精性AP患者戒酒的隨機(jī)對照研究中發(fā)現(xiàn)，對酒精性AP患者在第一次住院期間進(jìn)行戒酒教育以及每6個(gè)月在門診重復(fù)進(jìn)行戒酒教育，與僅在初次住院接受戒酒教育組相比，可以降低2/3的復(fù)發(fā)性AP的發(fā)病率，通過反復(fù)的戒酒教育可以預(yù)防酒精性AP病程作后繼續(xù)攝入與既往相同水平酒精的患者，隨后進(jìn)展為復(fù)發(fā)性AP、CP的風(fēng)險(xiǎn)分別為58%、41%,但若首次發(fā)作后完全戒酒，風(fēng)險(xiǎn)則分別降為20%、13%。此外，飲酒會加速CP進(jìn)展為胰腺癌，而戒酒則會減緩這一進(jìn)展。一項(xiàng)對506例CP患者的隨訪調(diào)查發(fā)現(xiàn)，診斷CP后繼續(xù)無論在酒精性AP還是酒精性CP中，糖尿病、脂肪瀉、假性囊腫等并發(fā)癥都更為多見。一項(xiàng)包含32項(xiàng)臨床研究、1495例樣本的薈萃分析結(jié)果顯示，在酒精性AP患者中，胰腺外