CD133分子在結(jié)直腸癌演進中的角色：臨床意義與調(diào)控機制探究一、引言1.1結(jié)直腸癌的現(xiàn)狀結(jié)直腸癌（ColorectalCancer，CRC）是一種常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，嚴重威脅人類健康。在全球范圍內(nèi)，其發(fā)病率和死亡率均位居前列，已成為一個重大的公共衛(wèi)生問題。根據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構(gòu)（IARC）發(fā)布的2020年全球癌癥數(shù)據(jù)顯示，結(jié)直腸癌新發(fā)病例達193萬例，占所有癌癥新發(fā)病例的10.0%，位居第三；死亡病例94萬例，占所有癌癥死亡病例的9.4%，位居第二。隨著全球人口老齡化以及生活方式和飲食習(xí)慣的改變，結(jié)直腸癌的發(fā)病率呈持續(xù)上升趨勢。在我國，結(jié)直腸癌同樣是高發(fā)的惡性腫瘤之一。近年來，隨著經(jīng)濟的快速發(fā)展和居民生活水平的提高，人們的飲食結(jié)構(gòu)逐漸西化，高熱量、高脂肪、低纖維的食物攝入增加，同時體力活動減少，肥胖率上升，這些因素都與結(jié)直腸癌的發(fā)病密切相關(guān)。據(jù)國家癌癥中心發(fā)布的數(shù)據(jù)，2020年我國結(jié)直腸癌新發(fā)病例約56萬例，發(fā)病率為39.5/10萬，位居所有惡性腫瘤發(fā)病率的第四位；死亡病例約29萬例，死亡率為20.7/10萬，位居第五位。而且，我國結(jié)直腸癌的發(fā)病趨勢還呈現(xiàn)出年輕化的特點，40歲以下人群的發(fā)病率逐漸升高，這給患者及其家庭帶來了沉重的負擔(dān)，也對社會經(jīng)濟發(fā)展產(chǎn)生了一定的影響。盡管目前在結(jié)直腸癌的診斷和治療方面取得了一些進展，如內(nèi)鏡檢查、影像學(xué)技術(shù)的不斷改進，手術(shù)、化療、放療、靶向治療等綜合治療手段的應(yīng)用，使得部分患者的生存期得到了延長，生活質(zhì)量有所提高。然而，對于晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，治療效果仍然不理想，復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移率較高，5年生存率較低。因此，深入研究結(jié)直腸癌的發(fā)病機制，尋找有效的診斷標(biāo)志物和治療靶點，對于提高結(jié)直腸癌的早期診斷率、改善患者的預(yù)后具有重要的臨床意義。1.2腫瘤干細胞與CD133分子腫瘤干細胞（CancerStemCells，CSCs），也被稱為腫瘤起始細胞（TumorInitiatingCells，TICs），是腫瘤組織內(nèi)具有自我更新能力、多向分化潛能以及高致瘤性的一小部分細胞亞群。這一概念的提出，打破了傳統(tǒng)認為腫瘤細胞均一性的觀念，為腫瘤的研究和治療開辟了新的視角。其發(fā)現(xiàn)歷程充滿了探索與突破，自1994年LapidotT等成功從急性粒細胞白血病中分離并鑒定出腫瘤干細胞后，引發(fā)了全球科研人員對腫瘤干細胞的深入研究。隨后，在乳腺癌、腦膠質(zhì)瘤、黑色素瘤、肝癌、肺癌、前列腺癌、結(jié)直腸癌等多種實體腫瘤組織中都陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了腫瘤干細胞的存在。腫瘤干細胞具有獨特的生物學(xué)特性，這些特性使其在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。在自我更新方面，腫瘤干細胞能夠通過不對稱分裂產(chǎn)生一個與自身相同的腫瘤干細胞和一個分化的子代細胞，從而維持腫瘤干細胞池的穩(wěn)定，源源不斷地為腫瘤的生長提供細胞來源。這種自我更新能力是腫瘤持續(xù)生長和難以徹底清除的重要原因。在多向分化潛能上，腫瘤干細胞可以分化為構(gòu)成腫瘤組織的各種不同類型的細胞，形成具有異質(zhì)性的腫瘤細胞群體。例如，結(jié)直腸癌腫瘤干細胞可以分化為腸上皮細胞、杯狀細胞、潘氏細胞等多種細胞類型，這些分化后的細胞共同構(gòu)成了結(jié)直腸癌組織復(fù)雜的細胞結(jié)構(gòu)。在高致瘤性上，腫瘤干細胞具有極強的致瘤能力，少量的腫瘤干細胞就能夠在免疫缺陷小鼠體內(nèi)形成腫瘤，而普通腫瘤細胞則需要大量接種才能成瘤。研究表明，將CD133陽性的結(jié)直腸癌細胞亞群接種到裸鼠體內(nèi)，僅需少量細胞即可形成腫瘤，且腫瘤的形態(tài)和病理特征與原代腫瘤相似，而CD133陰性的細胞則難以成瘤。CD133分子作為腫瘤干細胞的重要標(biāo)記分子之一，在腫瘤干細胞的研究中具有至關(guān)重要的地位。CD133是一種五次跨膜的糖蛋白，分子量約為120KD。最初，研究發(fā)現(xiàn)CD133分子特異性表達在神經(jīng)干細胞、造血干細胞（hematopoieticstemcell，HSC）表面。隨著研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)其在多種胎兒或成體組織中也有表達。在腫瘤領(lǐng)域，CD133已被廣泛應(yīng)用于多種腫瘤干細胞的鑒定和分離。例如，在結(jié)直腸癌中，通過流式細胞術(shù)或免疫磁珠分選等技術(shù)，可以利用抗CD133抗體將CD133陽性的腫瘤干細胞從腫瘤細胞群體中分離出來，進而對其生物學(xué)特性和功能進行深入研究。眾多研究表明，CD133陽性的腫瘤干細胞與腫瘤的惡性程度、轉(zhuǎn)移能力、化療耐藥性以及患者的預(yù)后密切相關(guān)。CD133陽性的結(jié)直腸癌細胞往往具有更強的侵襲和轉(zhuǎn)移能力，更容易導(dǎo)致腫瘤的復(fù)發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移，患者的生存期也相對較短。而且，CD133陽性的腫瘤干細胞對化療藥物具有更強的耐藥性，這是導(dǎo)致腫瘤化療失敗的重要原因之一。目前，關(guān)于CD133分子在腫瘤干細胞中的調(diào)控機制以及其作為治療靶點的研究仍在不斷深入。一方面，研究人員致力于揭示CD133分子在腫瘤干細胞自我更新、分化和增殖等過程中的分子信號通路，以及它與其他相關(guān)分子之間的相互作用。已有研究表明，CD133可能通過激活Wnt/β-catenin、Notch、Hedgehog等信號通路，來維持腫瘤干細胞的干性和致瘤性。另一方面，以CD133為靶點開發(fā)新型的腫瘤治療策略成為研究熱點，如利用抗體靶向CD133分子，阻斷其功能，從而抑制腫瘤干細胞的生長和存活。然而，這些治療策略在臨床應(yīng)用中仍面臨諸多挑戰(zhàn)，如抗體的特異性、靶向性以及如何克服腫瘤干細胞的耐藥性等問題，都需要進一步的研究和探索。1.3研究目的與意義本研究旨在深入探究CD133分子在結(jié)直腸癌演進過程中的表達變化，明確其臨床意義，并揭示其調(diào)控機制，為結(jié)直腸癌的早期診斷、預(yù)后評估和靶向治療提供新的理論依據(jù)和潛在靶點。結(jié)直腸癌的高發(fā)病率和死亡率嚴重威脅著人類健康，目前的診療手段仍存在諸多局限性。腫瘤干細胞理論的提出為結(jié)直腸癌的研究帶來了新的思路，CD133分子作為腫瘤干細胞的重要標(biāo)記分子，在結(jié)直腸癌的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)中可能發(fā)揮著關(guān)鍵作用。然而，目前對于CD133分子在結(jié)直腸癌演進過程中的具體作用和調(diào)控機制尚不完全清楚。本研究具有重要的臨床意義。一方面，明確CD133分子的表達與結(jié)直腸癌臨床病理特征的相關(guān)性，有助于提高結(jié)直腸癌的早期診斷率。通過檢測腫瘤組織或血液中CD133分子的表達水平，可以輔助醫(yī)生更準(zhǔn)確地判斷患者的病情，實現(xiàn)早期干預(yù)和治療，提高患者的生存率。另一方面，基于CD133分子調(diào)控機制的研究，有望開發(fā)出針對CD133分子的靶向治療藥物或治療策略。通過阻斷CD133分子相關(guān)的信號通路，抑制腫瘤干細胞的自我更新、增殖和轉(zhuǎn)移能力，從而為結(jié)直腸癌患者提供更有效的治療方法，改善患者的預(yù)后。從理論意義上講，本研究有助于深化對結(jié)直腸癌發(fā)病機制的理解。通過揭示CD133分子在腫瘤干細胞中的調(diào)控作用，進一步完善腫瘤干細胞理論，為結(jié)直腸癌的基礎(chǔ)研究提供新的視角和研究方向。這將有助于推動腫瘤生物學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展，為其他惡性腫瘤的研究提供借鑒和參考。二、CD133分子概述2.1CD133分子的結(jié)構(gòu)與特性CD133，又稱Prominin-1，是一種五次跨膜的糖蛋白，屬于Prominin家族成員。其基因位于人類染色體4p15.32，編碼的蛋白質(zhì)由865個氨基酸組成，分子量約為120KD。從結(jié)構(gòu)上看，CD133分子具有獨特的五次跨膜結(jié)構(gòu)，其N端和C端均位于細胞內(nèi)，而細胞外有兩個較大的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，每個環(huán)上分別包含4個N-連接的糖基化位點。這種特殊的結(jié)構(gòu)賦予了CD133分子多種生物學(xué)功能，同時也使其成為細胞表面的一個重要標(biāo)記分子。CD133分子最初被發(fā)現(xiàn)表達于造血干細胞表面，隨后的研究發(fā)現(xiàn)其在多種胎兒或成體組織中均有表達。在造血系統(tǒng)中，CD133主要表達于35-75%的CD34+細胞亞群上，特別是在人類胎肝、骨髓、臍帶血、外周血中CD34bright干細胞和前體細胞，包括CD34bright、CD38neg/dim、HLA-DRneg/dim、CD90+和CD117+細胞。此外，在這些組織的一小部分CD34-細胞上也能檢測到CD133的表達，而在成熟的血細胞上則不表達。在神經(jīng)系統(tǒng)中，CD133可表達于神經(jīng)干細胞和發(fā)育中的神經(jīng)上皮細胞。研究表明，分選的CD133陽性的胚胎來源的腦細胞能增殖形成細胞球，而CD133陰性的細胞不能形成細胞球，這進一步證實了CD133在神經(jīng)干細胞中的重要作用。在血管內(nèi)皮系統(tǒng)，CD133是內(nèi)皮前體細胞的重要標(biāo)志之一，可用于區(qū)分內(nèi)皮前體細胞與成熟內(nèi)皮細胞。在腫瘤組織中，CD133同樣廣泛表達，并且與腫瘤干細胞的特性密切相關(guān)。大量研究報道顯示，在乳腺癌、腦膠質(zhì)瘤、黑色素瘤、肝癌、肺癌、前列腺癌、結(jié)直腸癌等多種惡性腫瘤中，CD133陽性細胞具有腫瘤干細胞的特征，如自我更新能力、多向分化潛能和高致瘤性。在結(jié)直腸癌中，CD133陽性細胞能夠在免疫缺陷小鼠體內(nèi)形成腫瘤，且腫瘤的形態(tài)和病理特征與原代腫瘤相似，而CD133陰性細胞則難以成瘤。此外，CD133陽性的結(jié)直腸癌細胞往往具有更強的侵襲和轉(zhuǎn)移能力，更容易導(dǎo)致腫瘤的復(fù)發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移。2.2CD133分子在正常生理過程中的作用在正常生理過程中，CD133分子在多種干細胞相關(guān)的生理活動中發(fā)揮著重要作用。在神經(jīng)干細胞領(lǐng)域，CD133是神經(jīng)干細胞的重要標(biāo)志物之一。研究表明，在胚胎發(fā)育階段，CD133陽性的神經(jīng)干細胞具有自我更新和分化為神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細胞和少突膠質(zhì)細胞的能力。通過對小鼠胚胎大腦組織的研究發(fā)現(xiàn)，CD133陽性細胞能夠在體外培養(yǎng)條件下形成神經(jīng)球，這些神經(jīng)球中的細胞具有多向分化潛能，能夠分化為不同類型的神經(jīng)細胞。而且，CD133分子可能參與神經(jīng)干細胞的增殖調(diào)控。在神經(jīng)干細胞的增殖過程中，CD133分子的表達水平會發(fā)生動態(tài)變化，其可能通過與細胞內(nèi)的信號分子相互作用，調(diào)節(jié)細胞周期相關(guān)蛋白的表達，從而影響神經(jīng)干細胞的增殖速率。在造血干細胞方面，CD133在造血干細胞的鑒定、分離和功能維持中具有關(guān)鍵作用。如前所述，CD133主要表達于35-75%的CD34+細胞亞群上，特別是在人類胎肝、骨髓、臍帶血、外周血中CD34bright干細胞和前體細胞。通過免疫磁珠分選技術(shù)，可以利用抗CD133抗體從造血干細胞群體中分離出CD133陽性細胞，這些細胞具有長期培養(yǎng)起始細胞（Long-termculture-initiatingcells，LTC-IC）和長期重建造血細胞（Longtermrepopulationcells,LTRC）的能力，為最原始的造血細胞，移植給宿主后可以長期植活。而且，CD133分子可能參與造血干細胞的分化調(diào)控。在造血干細胞向不同血細胞譜系分化的過程中，CD133的表達逐漸降低，提示其可能在維持造血干細胞的干性以及調(diào)控分化方向上發(fā)揮重要作用。研究表明，CD133陽性的造血干細胞在特定的細胞因子環(huán)境下，能夠分化為紅細胞、粒細胞、單核細胞等多種血細胞類型，而CD133分子可能通過調(diào)節(jié)相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子的活性，來影響造血干細胞的分化命運。此外，在血管內(nèi)皮系統(tǒng)中，CD133是內(nèi)皮前體細胞的重要標(biāo)志之一。內(nèi)皮前體細胞是具有增殖和分化為成熟內(nèi)皮細胞能力的細胞亞群，在血管新生和血管損傷修復(fù)過程中發(fā)揮重要作用。CD133陽性的內(nèi)皮前體細胞能夠從骨髓等組織中動員到外周血中，遷移到血管損傷部位，分化為成熟內(nèi)皮細胞，參與血管的修復(fù)和再生。而且，CD133分子可能與內(nèi)皮前體細胞的遷移、黏附和存活等生物學(xué)行為密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，CD133分子可以通過與細胞外基質(zhì)蛋白相互作用，調(diào)節(jié)內(nèi)皮前體細胞的黏附能力，從而影響其在血管生成過程中的遷移和定位。三、CD133分子表達與結(jié)直腸癌演進的關(guān)聯(lián)3.1CD133分子在結(jié)直腸癌組織中的表達特征眾多研究運用免疫組化、流式細胞術(shù)等技術(shù)，對CD133分子在結(jié)直腸癌組織中的表達特征展開了深入探究。其中，免疫組化技術(shù)是檢測CD133分子表達的常用方法之一，它能夠直觀地顯示CD133分子在組織切片中的定位和表達水平。通過免疫組化染色，在結(jié)直腸癌組織切片上，可觀察到CD133分子主要定位于細胞膜和細胞質(zhì)，呈現(xiàn)出棕黃色或棕褐色的陽性染色。在一項針對83例結(jié)腸直腸癌病人的研究中，采用免疫組化法檢測腫瘤組織與癌旁正常組織中CD133的表達，結(jié)果顯示與癌旁正常組織相比，結(jié)腸直腸癌組織表達較高水平的CD133。在另一項包含82例結(jié)直腸癌患者的研究里，利用免疫組織化學(xué)法檢測發(fā)現(xiàn)，CD133在結(jié)直腸癌組織中表達率明顯高于癌旁組織，分別為47.56％和15.85％。還有研究對60例手術(shù)切除的結(jié)直腸癌組織進行免疫組化檢測，結(jié)果表明本組CD133陽性表達率為50％（30／60）。這些研究結(jié)果均一致表明，CD133分子在結(jié)直腸癌組織中的表達水平顯著高于癌旁正常組織，暗示其在結(jié)直腸癌的發(fā)生、發(fā)展過程中可能發(fā)揮著重要作用。除了免疫組化技術(shù)，流式細胞術(shù)也被廣泛應(yīng)用于CD133分子表達的檢測。流式細胞術(shù)能夠?qū)蝹€細胞進行快速、準(zhǔn)確的分析，可精確測定細胞表面標(biāo)志物的表達情況。通過流式細胞術(shù)分析結(jié)直腸癌細胞系或腫瘤組織單細胞懸液，能夠?qū)D133陽性細胞從細胞群體中分離出來，并對其比例進行量化分析。研究發(fā)現(xiàn)，在不同的結(jié)直腸癌細胞系中，CD133陽性細胞的比例存在差異，這可能與細胞系的來源、特性以及腫瘤的異質(zhì)性有關(guān)。在臨床腫瘤組織樣本中，利用流式細胞術(shù)檢測也證實了CD133陽性細胞的存在，且其比例與腫瘤的惡性程度、轉(zhuǎn)移潛能等密切相關(guān)。3.2CD133分子表達與結(jié)直腸癌臨床病理參數(shù)的關(guān)系3.2.1與腫瘤分化程度的關(guān)系腫瘤分化程度是評估腫瘤惡性程度的重要指標(biāo)之一，它反映了腫瘤細胞與正常組織細胞在形態(tài)和功能上的相似程度。低分化腫瘤細胞往往具有更高的惡性潛能和侵襲性，其形態(tài)和功能與正常組織細胞差異較大；而高分化腫瘤細胞則相對更接近正常組織細胞，惡性程度較低。眾多研究表明，CD133分子的高表達與結(jié)直腸癌的低分化密切相關(guān)。在一項針對83例結(jié)腸直腸癌病人的研究中，通過免疫組化法檢測腫瘤組織與癌旁正常組織中CD133的表達，并分析其與臨床病理指標(biāo)的相關(guān)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CD133的高表達與腫瘤病理低分化密切相關(guān)。另有研究對74例結(jié)直腸癌組織進行檢測，發(fā)現(xiàn)CD133蛋白的表達陽性率與結(jié)直腸癌的分化程度有關(guān)，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。這表明CD133高表達的結(jié)直腸癌組織，其腫瘤細胞的分化程度較低，惡性程度更高。從腫瘤干細胞的角度來看，CD133陽性的腫瘤干細胞具有自我更新和多向分化潛能，其可能通過調(diào)控相關(guān)信號通路，影響腫瘤細胞的分化進程。當(dāng)CD133高表達時，腫瘤干細胞可能維持在未分化或低分化狀態(tài)，從而導(dǎo)致腫瘤組織中低分化細胞增多，腫瘤的惡性程度增加。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，在結(jié)直腸癌細胞系中，上調(diào)CD133的表達可抑制腫瘤細胞的分化相關(guān)基因表達，使腫瘤細胞呈現(xiàn)出低分化的特征。而抑制CD133的表達，則可促進腫瘤細胞向高分化方向發(fā)展，降低腫瘤的惡性程度。3.2.2與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是結(jié)直腸癌患者預(yù)后不良的重要因素之一，它反映了腫瘤細胞從原發(fā)部位擴散到區(qū)域淋巴結(jié)的能力，也是判斷腫瘤分期和制定治療方案的關(guān)鍵指標(biāo)。臨床研究表明，CD133分子的表達與結(jié)直腸癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移存在顯著相關(guān)性。對83例結(jié)腸直腸癌病人的研究中，結(jié)果顯示CD133的高表達與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。在另一項包含82例結(jié)直腸癌患者的研究里，發(fā)現(xiàn)CD133表達水平與結(jié)直腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移明顯相關(guān)。還有研究對360例直腸癌患者的腫瘤組織進行檢測，發(fā)現(xiàn)CD133高表達與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，且通過Logistic回歸分析顯示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是CD133蛋白表達陽性的獨立危險因素。這些研究結(jié)果均表明，CD133表達水平越高，結(jié)直腸癌發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能性越大。CD133陽性的腫瘤干細胞可能通過多種機制促進結(jié)直腸癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。CD133陽性細胞具有更強的遷移和侵襲能力，它們能夠突破基底膜，進入淋巴管，從而向淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。相關(guān)實驗表明，在體外細胞實驗中，CD133陽性的結(jié)直腸癌細胞比CD133陰性細胞具有更高的遷移和侵襲能力，能夠穿過人工基底膜和淋巴管內(nèi)皮細胞層。CD133陽性細胞可能通過分泌一些細胞因子和趨化因子，如基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）等，來促進腫瘤細胞的遷移和淋巴管生成，為腫瘤細胞的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移創(chuàng)造條件。MMPs能夠降解細胞外基質(zhì)，為腫瘤細胞的遷移提供通道；VEGF則可促進淋巴管內(nèi)皮細胞的增殖和遷移，增加淋巴管的密度，有利于腫瘤細胞進入淋巴管并向淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。此外，CD133陽性細胞還可能通過與淋巴管內(nèi)皮細胞表面的黏附分子相互作用，如整合素、選擇素等，實現(xiàn)對淋巴管的黏附和浸潤，進而發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。3.2.3與TNM分期的關(guān)系TNM分期是目前國際上廣泛采用的腫瘤分期系統(tǒng)，它通過對腫瘤原發(fā)灶（T）、區(qū)域淋巴結(jié)（N）和遠處轉(zhuǎn)移（M）的評估，全面反映腫瘤的發(fā)展程度，對于結(jié)直腸癌患者的治療方案選擇和預(yù)后判斷具有重要意義。大量研究顯示，CD133分子的表達與結(jié)直腸癌的TNM分期密切相關(guān)。在82例結(jié)直腸癌患者的研究中，采用免疫組織化學(xué)法檢測發(fā)現(xiàn)CD133表達水平與結(jié)直腸癌TNM分期明顯相關(guān)。在對74例結(jié)直腸癌組織的檢測中，也得出CD133蛋白的表達陽性率與TNM分期有關(guān)，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義的結(jié)果。還有研究對直腸癌患者進行分析，發(fā)現(xiàn)CD133高表達與TNM分期有關(guān)，且TNM分期是CD133蛋白表達陽性的獨立危險因素。這些研究結(jié)果一致表明，隨著TNM分期的升高，CD133的表達水平也逐漸升高。這可能是由于隨著腫瘤的進展，腫瘤組織中的腫瘤干細胞數(shù)量增加，CD133的表達也相應(yīng)上調(diào)。在結(jié)直腸癌的早期階段，腫瘤干細胞數(shù)量相對較少，CD133表達水平較低；而隨著腫瘤的發(fā)展，腫瘤干細胞不斷增殖，且其自我更新和分化潛能使得腫瘤細胞的惡性程度增加，腫瘤侵犯范圍擴大，出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠處轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致TNM分期升高，同時CD133的表達水平也隨之升高。CD133陽性的腫瘤干細胞可能通過激活相關(guān)信號通路，促進腫瘤細胞的增殖、遷移和侵襲，從而推動腫瘤的進展，使其TNM分期升高。已有研究表明，CD133可能通過激活Wnt/β-catenin信號通路，促進腫瘤細胞的增殖和轉(zhuǎn)移，進而影響TNM分期。3.3CD133分子表達對結(jié)直腸癌患者預(yù)后的影響結(jié)直腸癌患者的預(yù)后受到多種因素的綜合影響，其中腫瘤干細胞標(biāo)志物CD133分子的表達水平在評估患者預(yù)后方面具有重要價值。通過對大量結(jié)直腸癌患者的臨床隨訪數(shù)據(jù)進行深入分析，能夠清晰地揭示CD133高表達患者與低表達患者之間的生存差異。在一項針對90例根治性結(jié)直腸癌患者的研究中，采用免疫組化的方法對CD133在患者石蠟切片標(biāo)本中的表達情況進行觀察，并對CD133與患者生存率進行分析。利用Kaplan-Meier生存分析法，結(jié)果顯示CD133高表達組5年生存率為45.2％，CD133低表達組5年生存率為83.8％，兩者存在明顯差異（P＜0.01）。這表明CD133表達水平越高，患者的預(yù)后越差。在另一項研究中，對83例結(jié)腸直腸癌病人進行隨訪，同樣發(fā)現(xiàn)CD133的高表達與患者的不良預(yù)后密切相關(guān)。從臨床實踐來看，CD133高表達的結(jié)直腸癌患者往往面臨更高的復(fù)發(fā)風(fēng)險和更短的生存期。這可能是由于CD133陽性的腫瘤干細胞具有更強的自我更新、增殖和轉(zhuǎn)移能力，使得腫瘤細胞更難以被徹底清除，容易導(dǎo)致腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。而且，CD133陽性的腫瘤干細胞對化療藥物具有更強的耐藥性，這也進一步影響了患者的治療效果和預(yù)后。相關(guān)研究表明，在化療過程中，CD133陽性的結(jié)直腸癌細胞能夠通過多種機制逃避化療藥物的殺傷作用，如增強藥物外排、激活細胞內(nèi)的抗凋亡信號通路等。綜合多項臨床研究結(jié)果，CD133分子表達水平可作為評估結(jié)直腸癌患者預(yù)后的獨立危險因素。這一發(fā)現(xiàn)為臨床醫(yī)生制定個性化的治療方案提供了重要依據(jù)。對于CD133高表達的患者，可能需要更積極的治療策略，如加強術(shù)后輔助化療、采用靶向治療等，以降低腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險，提高患者的生存率。而且，通過監(jiān)測CD133分子的表達水平，還可以及時發(fā)現(xiàn)腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，為患者的早期干預(yù)和治療提供時機。四、CD133分子在結(jié)直腸癌演進中的作用機制4.1參與腫瘤干細胞特性維持4.1.1自我更新能力CD133分子在維持腫瘤干細胞的自我更新能力方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用，其主要通過激活相關(guān)信號通路來實現(xiàn)這一功能。研究表明，Wnt/β-catenin信號通路在腫瘤干細胞的自我更新中扮演著重要角色，CD133分子能夠與該信號通路相互作用，從而調(diào)控腫瘤干細胞的自我更新過程。在正常生理狀態(tài)下，Wnt信號通路處于相對穩(wěn)定的狀態(tài)，β-catenin在細胞質(zhì)中與多種蛋白形成復(fù)合物，如APC、Axin和GSK-3β等，被磷酸化后經(jīng)泛素化途徑降解。然而，在腫瘤干細胞中，CD133分子可能通過與細胞膜上的某些受體結(jié)合，激活Wnt信號通路。當(dāng)Wnt信號激活時，Dishevelled蛋白被磷酸化，抑制GSK-3β的活性，使得β-catenin無法被磷酸化降解，從而在細胞質(zhì)中積累并進入細胞核。在細胞核內(nèi)，β-catenin與轉(zhuǎn)錄因子TCF/LEF結(jié)合，啟動一系列與細胞增殖和自我更新相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，如c-Myc、CyclinD1等。這些基因的表達產(chǎn)物能夠促進腫瘤干細胞的增殖和自我更新，維持腫瘤干細胞池的穩(wěn)定。在結(jié)直腸癌細胞系中，通過實驗驗證了CD133與Wnt/β-catenin信號通路的關(guān)聯(lián)。當(dāng)利用RNA干擾技術(shù)沉默CD133基因的表達時，發(fā)現(xiàn)Wnt/β-catenin信號通路的活性受到抑制，β-catenin的核轉(zhuǎn)位減少，下游靶基因c-Myc和CyclinD1的表達也顯著降低。同時，腫瘤干細胞的自我更新能力明顯減弱，表現(xiàn)為腫瘤球形成能力下降、細胞增殖速率減緩。相反，過表達CD133分子則能夠激活Wnt/β-catenin信號通路，增強腫瘤干細胞的自我更新能力。此外，Notch信號通路也與CD133分子維持腫瘤干細胞自我更新能力密切相關(guān)。Notch信號通路是一條高度保守的細胞間信號傳導(dǎo)通路，在胚胎發(fā)育、細胞分化和組織穩(wěn)態(tài)維持等過程中發(fā)揮重要作用。在腫瘤干細胞中，CD133分子可能通過調(diào)節(jié)Notch信號通路的活性來維持其自我更新能力。Notch受體家族包括Notch1-Notch4，當(dāng)Notch受體與配體（如Delta-like和Jagged家族蛋白）結(jié)合后，經(jīng)過一系列的酶切反應(yīng)，釋放出Notch胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域（NICD）。NICD進入細胞核，與轉(zhuǎn)錄因子RBP-Jκ結(jié)合，形成轉(zhuǎn)錄激活復(fù)合物，啟動Notch靶基因的轉(zhuǎn)錄，如Hes1、Hey1等。這些靶基因的表達產(chǎn)物能夠調(diào)節(jié)細胞的增殖、分化和自我更新。研究發(fā)現(xiàn)，CD133陽性的結(jié)直腸癌細胞中，Notch信號通路處于激活狀態(tài)，Notch1、NICD和Hes1等蛋白的表達水平較高。當(dāng)抑制Notch信號通路時，CD133陽性腫瘤干細胞的自我更新能力受到抑制，腫瘤球形成能力和細胞增殖能力均下降。這表明CD133分子可能通過激活Notch信號通路，促進相關(guān)基因的表達，從而維持腫瘤干細胞的自我更新能力。4.1.2分化潛能CD133分子在腫瘤干細胞分化為不同腫瘤細胞亞群的過程中起著關(guān)鍵的調(diào)控作用，這一過程涉及到多個基因和信號通路的復(fù)雜相互作用。腫瘤干細胞具有多向分化潛能，能夠分化為構(gòu)成腫瘤組織的各種不同類型的細胞，從而形成具有異質(zhì)性的腫瘤細胞群體。在結(jié)直腸癌中，腫瘤干細胞可以分化為腸上皮細胞、杯狀細胞、潘氏細胞等多種細胞類型，這些分化后的細胞共同構(gòu)成了結(jié)直腸癌組織復(fù)雜的細胞結(jié)構(gòu)。研究表明，CD133分子可能通過調(diào)節(jié)相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子的活性來影響腫瘤干細胞的分化方向。如在正常腸道干細胞的分化過程中，轉(zhuǎn)錄因子Lgr5、Ascl2等發(fā)揮著重要作用。在腫瘤干細胞中，CD133分子可能與這些轉(zhuǎn)錄因子相互作用，調(diào)控其表達水平和活性。當(dāng)CD133分子表達上調(diào)時，可能會抑制某些分化相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子的表達，使腫瘤干細胞維持在未分化或低分化狀態(tài)。有研究發(fā)現(xiàn)，在結(jié)直腸癌細胞系中，CD133陽性的腫瘤干細胞中Lgr5和Ascl2的表達水平相對較高，而一些分化標(biāo)志基因如Muc2（杯狀細胞標(biāo)志物）、Lyz（潘氏細胞標(biāo)志物）的表達水平較低。當(dāng)通過基因編輯技術(shù)降低CD133的表達后，Lgr5和Ascl2的表達下降，同時Muc2和Lyz的表達水平升高，腫瘤干細胞向杯狀細胞和潘氏細胞方向分化的能力增強。此外，CD133分子還可能通過與細胞外基質(zhì)（ECM）和細胞間黏附分子相互作用，影響腫瘤干細胞的分化微環(huán)境，進而調(diào)控其分化潛能。細胞外基質(zhì)是由多種蛋白質(zhì)和多糖組成的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，它不僅為細胞提供物理支撐，還通過與細胞表面受體相互作用，傳遞信號，調(diào)節(jié)細胞的生物學(xué)行為。在腫瘤干細胞分化過程中，CD133分子可能與細胞外基質(zhì)中的某些成分，如膠原蛋白、纖連蛋白等結(jié)合，激活細胞內(nèi)的信號通路，影響腫瘤干細胞的分化命運。研究發(fā)現(xiàn)，在體外培養(yǎng)的結(jié)直腸癌細胞中，當(dāng)細胞外基質(zhì)中纖連蛋白的含量增加時，CD133陽性的腫瘤干細胞更容易向間質(zhì)細胞方向分化，表現(xiàn)為細胞形態(tài)的改變和間質(zhì)標(biāo)志物如N-cadherin、Vimentin的表達上調(diào)。而當(dāng)阻斷CD133與纖連蛋白的相互作用時，腫瘤干細胞向間質(zhì)細胞的分化受到抑制。同時，細胞間黏附分子在腫瘤干細胞的分化過程中也起著重要作用。E-cadherin是一種重要的上皮細胞間黏附分子，其表達水平的變化與腫瘤細胞的分化和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。在腫瘤干細胞分化過程中，CD133分子可能通過調(diào)節(jié)E-cadherin的表達和功能，影響腫瘤干細胞與周圍細胞的黏附作用，從而調(diào)控其分化方向。研究表明，在CD133陽性的結(jié)直腸癌細胞中，E-cadherin的表達水平相對較低，細胞間的黏附力較弱，腫瘤干細胞更容易發(fā)生遷移和分化。當(dāng)上調(diào)E-cadherin的表達時，腫瘤干細胞的分化受到抑制，細胞更傾向于保持未分化狀態(tài)。這表明CD133分子可能通過調(diào)節(jié)E-cadherin的表達，改變腫瘤干細胞的細胞間黏附特性，進而影響其分化潛能。4.2促進腫瘤細胞的增殖與遷移4.2.1細胞增殖相關(guān)機制CD133分子在結(jié)直腸癌細胞的增殖過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，其主要通過對細胞周期的調(diào)控以及影響增殖相關(guān)基因的表達來實現(xiàn)這一功能。細胞周期是細胞生命活動的重要過程，包括G1期、S期、G2期和M期，細胞周期的正常調(diào)控對于細胞的增殖和分化至關(guān)重要。研究表明，CD133分子能夠調(diào)節(jié)結(jié)直腸癌細胞周期相關(guān)蛋白的表達，從而影響細胞周期的進程。在正常細胞中，細胞周期受到一系列調(diào)控因子的精密調(diào)控，如細胞周期蛋白（Cyclins）、細胞周期蛋白依賴性激酶（CDKs）和細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑（CKIs）等。Cyclins和CDKs形成復(fù)合物，激活CDKs的激酶活性，推動細胞周期的進展。而CKIs則通過抑制CDKs的活性，阻止細胞周期的進程。在結(jié)直腸癌細胞中，CD133分子可能通過影響這些調(diào)控因子的表達和活性，來調(diào)控細胞周期。有研究發(fā)現(xiàn)，CD133陽性的結(jié)直腸癌細胞中，CyclinD1和CDK4的表達水平明顯升高，而p21和p27等CKIs的表達水平則顯著降低。CyclinD1和CDK4的高表達能夠促進細胞從G1期進入S期，加速細胞增殖；而p21和p27的低表達則減弱了對CDKs的抑制作用，進一步推動細胞周期的進程。通過RNA干擾技術(shù)沉默CD133基因的表達后，發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌細胞中CyclinD1和CDK4的表達顯著下降，p21和p27的表達明顯上調(diào)，細胞周期阻滯在G1期，細胞增殖能力受到抑制。這表明CD133分子通過調(diào)節(jié)細胞周期相關(guān)蛋白的表達，影響細胞周期的進程，從而促進結(jié)直腸癌細胞的增殖。此外，CD133分子還可能通過影響其他增殖相關(guān)基因的表達來促進結(jié)直腸癌細胞的增殖。c-Myc是一種重要的原癌基因，在細胞增殖、分化和凋亡等過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。研究發(fā)現(xiàn)，CD133陽性的結(jié)直腸癌細胞中，c-Myc的表達水平明顯升高。c-Myc能夠促進細胞增殖相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，如DNA合成相關(guān)酶、細胞周期蛋白等，從而推動細胞的增殖。當(dāng)抑制CD133的表達時，c-Myc的表達也隨之下降，細胞增殖能力減弱。這表明CD133分子可能通過上調(diào)c-Myc的表達，促進增殖相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，進而促進結(jié)直腸癌細胞的增殖。4.2.2細胞遷移與侵襲機制CD133分子在促進結(jié)直腸癌細胞遷移與侵襲方面發(fā)揮著重要作用，其作用機制主要涉及細胞骨架重構(gòu)和上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）等過程。細胞骨架是細胞內(nèi)的蛋白質(zhì)纖維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，包括微絲、微管和中間絲等，它不僅為細胞提供結(jié)構(gòu)支撐，還在細胞的運動、遷移和侵襲等過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。研究表明，CD133分子能夠調(diào)節(jié)細胞骨架相關(guān)蛋白的表達和活性，從而影響細胞骨架的重構(gòu)，促進結(jié)直腸癌細胞的遷移和侵襲。在結(jié)直腸癌細胞中，CD133分子可能通過激活RhoGTPases家族成員，如RhoA、Rac1和Cdc42等，來調(diào)節(jié)細胞骨架的動態(tài)變化。RhoGTPases是一類小GTP結(jié)合蛋白，它們在細胞骨架的重構(gòu)中起著核心作用。當(dāng)RhoGTPases被激活時，它們能夠與下游效應(yīng)分子相互作用，調(diào)節(jié)肌動蛋白絲的聚合和解聚，從而改變細胞骨架的結(jié)構(gòu)和功能。研究發(fā)現(xiàn)，CD133陽性的結(jié)直腸癌細胞中，RhoA、Rac1和Cdc42的活性明顯升高。激活的RhoA能夠促進應(yīng)力纖維的形成，增強細胞的收縮力，從而推動細胞的遷移；激活的Rac1和Cdc42則能夠促進片狀偽足和絲狀偽足的形成，增加細胞的運動能力。通過RNA干擾技術(shù)沉默CD133基因的表達后，發(fā)現(xiàn)RhoA、Rac1和Cdc42的活性顯著降低，細胞骨架的重構(gòu)受到抑制，細胞的遷移和侵襲能力明顯減弱。這表明CD133分子通過激活RhoGTPases，調(diào)節(jié)細胞骨架的重構(gòu)，促進結(jié)直腸癌細胞的遷移和侵襲。上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）是指上皮細胞在特定的生理和病理條件下，轉(zhuǎn)化為具有間質(zhì)細胞特性的過程。在EMT過程中，上皮細胞失去極性和細胞間的黏附能力，獲得遷移和侵襲能力，同時表達間質(zhì)細胞標(biāo)志物。研究表明，CD133分子能夠誘導(dǎo)結(jié)直腸癌細胞發(fā)生EMT，從而促進腫瘤的轉(zhuǎn)移。在CD133陽性的結(jié)直腸癌細胞中，上皮標(biāo)志物E-cadherin的表達明顯降低，而間質(zhì)標(biāo)志物N-cadherin、Vimentin和Fibronectin等的表達顯著升高。E-cadherin是一種重要的上皮細胞間黏附分子，其表達的降低會導(dǎo)致細胞間黏附力減弱，細胞更容易發(fā)生遷移和侵襲。而N-cadherin、Vimentin和Fibronectin等間質(zhì)標(biāo)志物的高表達則賦予細胞間質(zhì)細胞的特性，增強細胞的遷移和侵襲能力。進一步研究發(fā)現(xiàn)，CD133分子可能通過激活TGF-β/Smad、Wnt/β-catenin等信號通路來誘導(dǎo)EMT的發(fā)生。TGF-β是一種重要的細胞因子，它能夠通過與受體結(jié)合，激活Smad蛋白，進而調(diào)節(jié)EMT相關(guān)基因的表達。在CD133陽性的結(jié)直腸癌細胞中，TGF-β/Smad信號通路處于激活狀態(tài)，Smad2和Smad3的磷酸化水平升高。激活的Smad2和Smad3能夠進入細胞核，與轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，啟動E-cadherin抑制因子如Snail、Slug和ZEB1等的轉(zhuǎn)錄，從而抑制E-cadherin的表達，促進EMT的發(fā)生。Wnt/β-catenin信號通路也與EMT密切相關(guān)。在CD133陽性的結(jié)直腸癌細胞中，Wnt/β-catenin信號通路的激活能夠?qū)е娄?catenin在細胞質(zhì)中積累并進入細胞核，與轉(zhuǎn)錄因子TCF/LEF結(jié)合，啟動EMT相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，促進間質(zhì)標(biāo)志物的表達，誘導(dǎo)EMT的發(fā)生。當(dāng)抑制TGF-β/Smad或Wnt/β-catenin信號通路時，CD133誘導(dǎo)的EMT過程受到抑制，細胞的遷移和侵襲能力明顯減弱。這表明CD133分子通過激活TGF-β/Smad、Wnt/β-catenin等信號通路，誘導(dǎo)EMT的發(fā)生，從而促進結(jié)直腸癌細胞的遷移和侵襲。4.3與腫瘤耐藥性的關(guān)系4.3.1CD133分子與多藥耐藥蛋白的關(guān)聯(lián)腫瘤的多藥耐藥性是導(dǎo)致化療失敗的主要原因之一，嚴重影響患者的治療效果和預(yù)后。在眾多與多藥耐藥相關(guān)的蛋白中，多藥耐藥蛋白1（MDR1），也稱為P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp），是研究最為廣泛的一種。MDR1是一種ATP結(jié)合盒（ABC）轉(zhuǎn)運蛋白家族成員，其主要功能是利用ATP水解產(chǎn)生的能量，將進入細胞內(nèi)的化療藥物泵出細胞外，從而降低細胞內(nèi)藥物濃度，使腫瘤細胞對化療藥物產(chǎn)生耐藥性。研究表明，CD133分子的表達與MDR1等多藥耐藥蛋白的表達存在顯著相關(guān)性。在結(jié)直腸癌中，隨著耐藥表型的出現(xiàn)，CD133的表達水平相應(yīng)升高。對患者樣本分析證實，CD133的陽性表達始終伴隨著MDR1/P-gp的高表達。在一項研究中，通過免疫組化和免疫熒光技術(shù)檢測結(jié)直腸癌組織中CD133和MDR1的表達，結(jié)果顯示CD133陽性的腫瘤組織中，MDR1的表達水平明顯高于CD133陰性組織。而且，在結(jié)直腸癌細胞系中，過表達CD133分子能夠上調(diào)MDR1的表達，而沉默CD133基因則可降低MDR1的表達水平。這種相關(guān)性的存在可能與腫瘤干細胞的特性密切相關(guān)。CD133陽性的腫瘤干細胞具有更強的自我更新和耐藥能力，它們能夠通過上調(diào)MDR1等多藥耐藥蛋白的表達，來逃避化療藥物的殺傷作用。而且，CD133分子可能通過與MDR1基因的啟動子區(qū)域相互作用，或者調(diào)節(jié)相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子的活性，來調(diào)控MDR1的表達。研究發(fā)現(xiàn)，在CD133陽性的結(jié)直腸癌細胞中，一些與MDR1基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子，如核因子-κB（NF-κB）、激活蛋白-1（AP-1）等的活性明顯升高，這些轉(zhuǎn)錄因子可能與MDR1基因的啟動子結(jié)合，促進其轉(zhuǎn)錄，從而導(dǎo)致MDR1表達上調(diào)。4.3.2對化療藥物敏感性的影響CD133分子對結(jié)直腸癌化療藥物敏感性的影響是一個復(fù)雜的過程，涉及多個信號通路的調(diào)控。研究表明，CD133分子可以通過AKT/NF-κB/MDR1等信號通路，影響化療藥物在腫瘤細胞內(nèi)的濃度和作用效果，進而影響化療效果。在正常細胞中，AKT信號通路參與細胞的增殖、存活和代謝等多種生物學(xué)過程。在腫瘤細胞中，AKT信號通路常常被異常激活。在CD133陽性的結(jié)直腸癌細胞中，AKT信號通路處于激活狀態(tài)，AKT蛋白的磷酸化水平升高。激活的AKT可以通過多種途徑影響腫瘤細胞的耐藥性。AKT可以磷酸化并激活NF-κB抑制蛋白（IκB）激酶（IKK），導(dǎo)致IκB磷酸化并降解，從而釋放NF-κB。NF-κB進入細胞核后，與MDR1基因的啟動子區(qū)域結(jié)合，促進其轉(zhuǎn)錄，使MDR1表達上調(diào)。研究發(fā)現(xiàn)，在CD133陽性的結(jié)直腸癌細胞中，抑制AKT信號通路的活性，可以降低NF-κB的活性，進而下調(diào)MDR1的表達，提高腫瘤細胞對化療藥物的敏感性。在一項實驗中，利用AKT抑制劑處理CD133陽性的結(jié)直腸癌細胞，發(fā)現(xiàn)細胞內(nèi)MDR1的表達水平明顯降低，同時細胞對化療藥物5-氟尿嘧啶（5-FU）的敏感性顯著提高。通過CCK8細胞增殖毒性檢測發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過AKT抑制劑處理后，5-FU對CD133陽性細胞的抑制率明顯增加；通過細胞凋亡檢測發(fā)現(xiàn)，細胞凋亡率也顯著升高。而且，通過DOX細胞攝取實驗發(fā)現(xiàn)，抑制AKT信號通路后，細胞對化療藥物阿霉素（DOX）的攝取量明顯增加，表明細胞內(nèi)藥物濃度升高，化療效果增強。此外，CD133分子還可能通過其他途徑影響化療藥物的敏感性。CD133陽性的腫瘤干細胞可能具有更強的DNA損傷修復(fù)能力，能夠快速修復(fù)化療藥物引起的DNA損傷，從而降低化療藥物的殺傷作用。研究發(fā)現(xiàn)，在CD133陽性的結(jié)直腸癌細胞中，DNA損傷修復(fù)相關(guān)蛋白如BRCA1、PARP1等的表達水平明顯升高。當(dāng)抑制這些DNA損傷修復(fù)蛋白的活性時，腫瘤細胞對化療藥物的敏感性增強。這表明CD133分子可能通過調(diào)節(jié)DNA損傷修復(fù)機制，影響化療藥物的敏感性。五、CD133分子表達的調(diào)控機制5.1轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控5.1.1轉(zhuǎn)錄因子的作用轉(zhuǎn)錄因子在基因轉(zhuǎn)錄過程中起著核心調(diào)控作用，它們能夠識別并結(jié)合到基因啟動子區(qū)域的特定DNA序列上，通過招募RNA聚合酶等轉(zhuǎn)錄相關(guān)蛋白，形成轉(zhuǎn)錄起始復(fù)合物，從而啟動或抑制基因的轉(zhuǎn)錄過程。在CD133基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控中，多種轉(zhuǎn)錄因子參與其中，它們通過與CD133基因啟動子區(qū)域的順式作用元件相互作用，精細地調(diào)節(jié)CD133基因的轉(zhuǎn)錄水平。MYC是一種重要的轉(zhuǎn)錄因子，屬于bHLH-ZIP轉(zhuǎn)錄因子家族，在細胞增殖、分化、凋亡等多種生物學(xué)過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。研究表明，MYC對CD133基因轉(zhuǎn)錄具有激活作用。在結(jié)直腸癌細胞系中，過表達MYC能夠顯著上調(diào)CD133基因的mRNA和蛋白表達水平，而敲低MYC則可導(dǎo)致CD133表達明顯下降。從作用機制上看，MYC可以與CD133基因啟動子區(qū)域的E-box元件（5'-CANNTG-3'）結(jié)合，招募相關(guān)的轉(zhuǎn)錄激活因子，如P300等，形成轉(zhuǎn)錄激活復(fù)合物，促進RNA聚合酶II與啟動子的結(jié)合，從而增強CD133基因的轉(zhuǎn)錄活性。通過染色質(zhì)免疫沉淀（ChIP）實驗和熒光素酶報告基因?qū)嶒炞C實，MYC能夠特異性地結(jié)合到CD133基因啟動子區(qū)域的E-box元件上，并且這種結(jié)合能夠顯著增強熒光素酶報告基因的表達，表明MYC對CD133基因轉(zhuǎn)錄具有直接的激活作用。除了MYC，其他轉(zhuǎn)錄因子如SOX2、OCT4等也參與了CD133基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)控。SOX2是Sox基因家族的成員之一，屬于HMG-box轉(zhuǎn)錄因子家族，在維持干細胞的多能性和自我更新能力方面發(fā)揮著重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，SOX2可以與CD133基因啟動子區(qū)域的特定序列結(jié)合，激活CD133基因的轉(zhuǎn)錄。在神經(jīng)干細胞中，SOX2與CD133的表達密切相關(guān)，當(dāng)SOX2表達上調(diào)時，CD133的表達也隨之升高。OCT4是POU轉(zhuǎn)錄因子家族的成員，同樣在維持干細胞的干性和多能性方面具有重要作用。研究表明，OCT4能夠與CD133基因啟動子區(qū)域的OCT元件結(jié)合，促進CD133基因的轉(zhuǎn)錄。在胚胎干細胞中，OCT4和CD133的表達呈正相關(guān)，敲低OCT4會導(dǎo)致CD133表達下降，影響胚胎干細胞的自我更新和分化能力。5.1.2表觀遺傳調(diào)控表觀遺傳調(diào)控是指在不改變DNA序列的前提下，通過對DNA或組蛋白進行修飾，從而影響基因表達的調(diào)控方式。這種調(diào)控方式在細胞的發(fā)育、分化以及腫瘤的發(fā)生發(fā)展等過程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。在CD133基因表達調(diào)控中，DNA甲基化和組蛋白修飾是兩種重要的表觀遺傳調(diào)控機制，它們通過改變?nèi)旧|(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能，影響轉(zhuǎn)錄因子與DNA的結(jié)合，進而調(diào)控CD133基因的轉(zhuǎn)錄水平。DNA甲基化是指在DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（DNMTs）的催化下，將甲基基團添加到DNA分子中特定的CpG位點上，形成5-甲基胞嘧啶（5mC）。在大多數(shù)情況下，DNA甲基化與基因的沉默相關(guān)，尤其是啟動子區(qū)域的高甲基化會抑制基因的轉(zhuǎn)錄。研究表明，CD133基因啟動子區(qū)域的甲基化狀態(tài)與其表達水平密切相關(guān)。在結(jié)直腸癌組織中，當(dāng)CD133基因啟動子區(qū)域處于低甲基化狀態(tài)時，CD133的表達水平較高；而當(dāng)啟動子區(qū)域發(fā)生高甲基化時，CD133的表達則受到抑制。通過對結(jié)直腸癌患者腫瘤組織和癌旁正常組織的研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤組織中CD133基因啟動子區(qū)域的甲基化水平明顯低于癌旁正常組織，導(dǎo)致CD133在腫瘤組織中高表達。利用甲基化特異性PCR（MSP）和亞硫酸氫鹽測序（BSP）等技術(shù)檢測發(fā)現(xiàn)，CD133基因啟動子區(qū)域的CpG島在腫瘤組織中呈現(xiàn)低甲基化狀態(tài)，而在癌旁正常組織中則為高甲基化狀態(tài)。而且，通過使用DNA甲基化抑制劑5-氮雜-2'-脫氧胞苷（5-Aza-dC）處理結(jié)直腸癌細胞系，能夠降低CD133基因啟動子區(qū)域的甲基化水平，從而上調(diào)CD133的表達。這表明DNA甲基化在CD133基因表達調(diào)控中起著重要作用，通過改變啟動子區(qū)域的甲基化狀態(tài)，可以調(diào)節(jié)CD133的表達水平。組蛋白修飾是另一種重要的表觀遺傳調(diào)控方式，包括甲基化、乙?；?、磷酸化、泛素化等多種修飾形式。這些修飾可以發(fā)生在組蛋白的不同氨基酸殘基上，如H3和H4組蛋白的賴氨酸（Lys）、精氨酸（Arg）等殘基。組蛋白修飾能夠改變?nèi)旧|(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能，影響轉(zhuǎn)錄因子與DNA的結(jié)合，從而調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄。在CD133基因表達調(diào)控中，組蛋白甲基化和乙?；揎棸l(fā)揮著重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，組蛋白H3賴氨酸4三甲基化（H3K4me3）與CD133基因的激活相關(guān)。H3K4me3是一種活性染色質(zhì)標(biāo)記，它能夠增加染色質(zhì)的開放性，促進轉(zhuǎn)錄因子與DNA的結(jié)合。在CD133高表達的結(jié)直腸癌細胞中，CD133基因啟動子區(qū)域的H3K4me3水平較高；而在CD133低表達的細胞中，H3K4me3水平較低。通過ChIP實驗證實，H3K4me3特異性結(jié)合在CD133基因啟動子區(qū)域，與CD133基因的轉(zhuǎn)錄活性呈正相關(guān)。此外，組蛋白H3賴氨酸9乙酰化（H3K9ac）也與CD133基因的表達密切相關(guān)。H3K9ac是一種激活型的組蛋白修飾，它能夠減弱組蛋白與DNA的相互作用，使染色質(zhì)結(jié)構(gòu)變得松散，有利于轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合和基因的轉(zhuǎn)錄。研究表明，在CD133高表達的細胞中，CD133基因啟動子區(qū)域的H3K9ac水平較高，而在CD133低表達的細胞中，H3K9ac水平較低。通過使用組蛋白去乙?；敢种苿℉DACi）處理結(jié)直腸癌細胞系，能夠增加CD133基因啟動子區(qū)域的H3K9ac水平，從而上調(diào)CD133的表達。這表明組蛋白修飾在CD133基因表達調(diào)控中起著重要作用，通過調(diào)節(jié)組蛋白修飾狀態(tài)，可以影響CD133基因的轉(zhuǎn)錄活性。5.2翻譯及翻譯后水平調(diào)控5.2.1微小RNA的調(diào)控微小RNA（miRNA）是一類長度約為22個核苷酸的內(nèi)源性非編碼單鏈RNA分子，它們在轉(zhuǎn)錄后水平通過與靶mRNA的3'非編碼區(qū)（3'UTR）互補配對，抑制靶mRNA的翻譯過程，或者促使靶mRNA降解，從而調(diào)控基因的表達。在CD133分子表達的調(diào)控中，miRNA發(fā)揮著重要作用，其中miR-34a對CD133mRNA翻譯的抑制作用備受關(guān)注。研究表明，miR-34a在多種腫瘤中發(fā)揮著抑癌基因的作用，其表達水平與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后密切相關(guān)。在結(jié)直腸癌中，miR-34a的表達水平明顯降低，且其低表達與腫瘤的高侵襲性、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和不良預(yù)后相關(guān)。進一步研究發(fā)現(xiàn)，miR-34a能夠直接靶向CD133mRNA的3'UTR區(qū)域，抑制CD133的表達。通過熒光素酶報告基因?qū)嶒炞C實，將含有CD133mRNA3'UTR野生型序列的熒光素酶報告載體與miR-34a模擬物共轉(zhuǎn)染至結(jié)直腸癌細胞中，熒光素酶活性顯著降低，表明miR-34a能夠與CD133mRNA3'UTR特異性結(jié)合，抑制其翻譯過程。而當(dāng)將CD133mRNA3'UTR中與miR-34a互補配對的序列進行突變后，miR-34a對熒光素酶活性的抑制作用消失。在功能上，miR-34a通過抑制CD133的表達，能夠顯著降低結(jié)直腸癌細胞的增殖、遷移和侵襲能力。在體外細胞實驗中，過表達miR-34a可使CD133陽性的結(jié)直腸癌細胞的增殖速率明顯減慢，細胞周期阻滯在G1期，同時細胞的遷移和侵襲能力也顯著減弱。而且，在體內(nèi)實驗中，將過表達miR-34a的結(jié)直腸癌細胞接種到裸鼠體內(nèi)，腫瘤的生長速度明顯減緩，腫瘤體積和重量均顯著減小。這表明miR-34a通過抑制CD133的表達，有效地抑制了結(jié)直腸癌的腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。除了miR-34a，其他miRNA也可能參與了CD133分子表達的調(diào)控。研究發(fā)現(xiàn)，miR-145在結(jié)直腸癌中也發(fā)揮著抑癌作用，且其表達水平與CD133呈負相關(guān)。miR-145可能通過靶向CD133mRNA的3'UTR，抑制CD133的翻譯過程，從而影響結(jié)直腸癌細胞的生物學(xué)行為。然而，不同miRNA對CD133分子表達的調(diào)控機制可能存在差異，它們之間也可能存在相互作用，共同調(diào)節(jié)CD133的表達。5.2.2蛋白質(zhì)修飾與降解蛋白質(zhì)修飾是指在蛋白質(zhì)合成后的加工過程中，對蛋白質(zhì)的氨基酸殘基進行化學(xué)修飾，從而改變蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能。在CD133分子的調(diào)控中，糖基化、泛素化等修飾對其穩(wěn)定性和功能具有重要影響。糖基化是一種常見的蛋白質(zhì)修飾方式，它是指在糖基轉(zhuǎn)移酶的催化下，將寡糖鏈連接到蛋白質(zhì)特定的氨基酸殘基上。CD133分子是一種五次跨膜的糖蛋白，其細胞外結(jié)構(gòu)域含有多個N-連接的糖基化位點。研究表明，CD133分子的糖基化修飾對其穩(wěn)定性和功能至關(guān)重要。在肝癌中，α-1,2-甘露糖苷酶MAN1C1的缺失可增強CD133與FIP200的相互作用，從而促進腫瘤的發(fā)生。進一步研究發(fā)現(xiàn)，MAN1C1的缺失會導(dǎo)致CD133的α-1,2-甘露糖基化水平升高，而α-1,2-甘露糖基化修飾的CD133+細胞具有腫瘤起始細胞的特征。這表明CD133分子的糖基化修飾可能影響其與其他蛋白的相互作用，進而影響腫瘤干細胞的特性。泛素化是另一種重要的蛋白質(zhì)修飾方式，它是指在泛素激活酶（E1）、泛素結(jié)合酶（E2）和泛素連接酶（E3）的依次作用下，將泛素分子連接到靶蛋白的賴氨酸殘基上。泛素化修飾通常與蛋白質(zhì)的降解密切相關(guān)，被泛素化修飾的蛋白質(zhì)會被26S蛋白酶體識別并降解。研究表明，CD133分子的泛素化修飾對其穩(wěn)定性和功能具有重要影響。在膠質(zhì)瘤中，缺氧誘導(dǎo)糖基轉(zhuǎn)移酶8結(jié)構(gòu)域1（GLT8D1）可通過抑制CD133的降解，促進膠質(zhì)瘤干細胞的維持。進一步研究發(fā)現(xiàn)，GLT8D1可能通過調(diào)節(jié)CD133的泛素化修飾，影響其穩(wěn)定性。當(dāng)GLT8D1表達上調(diào)時，CD133的泛素化水平降低，蛋白穩(wěn)定性增加；而當(dāng)GLT8D1表達下調(diào)時，CD133的泛素化水平升高，蛋白穩(wěn)定性降低。這表明CD133分子的泛素化修飾可能通過調(diào)節(jié)其蛋白穩(wěn)定性，影響腫瘤干細胞的功能。除了糖基化和泛素化修飾，CD133分子還可能受到其他蛋白質(zhì)修飾方式的調(diào)控，如磷酸化、乙酰化等。這些修飾方式之間可能存在相互作用，共同調(diào)節(jié)CD133分子的穩(wěn)定性和功能。深入研究CD133分子的蛋白質(zhì)修飾機制，對于揭示其在結(jié)直腸癌演進中的作用具有重要意義。5.3細胞信號通路對CD133分子表達的調(diào)控5.3.1Wnt/β-catenin信號通路Wnt/β-catenin信號通路是一條在胚胎發(fā)育、細胞增殖、分化和腫瘤發(fā)生等過程中起關(guān)鍵作用的信號傳導(dǎo)通路。該信號通路的激活對CD133分子表達的上調(diào)具有重要影響，其作用機制涉及多個關(guān)鍵步驟和分子的相互作用。在正常生理狀態(tài)下，Wnt信號通路處于相對穩(wěn)定的狀態(tài)，β-catenin在細胞質(zhì)中與多種蛋白形成復(fù)合物，包括APC、Axin和GSK-3β等。GSK-3β能夠磷酸化β-catenin，使其被泛素化標(biāo)記，進而通過蛋白酶體途徑降解，維持β-catenin在細胞內(nèi)的低水平。然而，當(dāng)Wnt信號通路被激活時，Wnt蛋白與細胞膜上的受體Frizzled（Fzd）和共受體LRP5/6結(jié)合，形成Wnt-Fzd-LRP5/6復(fù)合物。這一復(fù)合物的形成招募了Dishevelled（Dvl）蛋白，Dvl蛋白被磷酸化后，抑制GSK-3β的活性。GSK-3β活性的抑制使得β-catenin無法被磷酸化，從而在細胞質(zhì)中積累。積累的β-catenin進入細胞核，與轉(zhuǎn)錄因子TCF/LEF結(jié)合，形成轉(zhuǎn)錄激活復(fù)合物。該復(fù)合物能夠識別并結(jié)合到CD133基因啟動子區(qū)域的特定DNA序列上，招募RNA聚合酶等轉(zhuǎn)錄相關(guān)蛋白，啟動CD133基因的轉(zhuǎn)錄，從而上調(diào)CD133分子的表達。在結(jié)直腸癌細胞中，研究發(fā)現(xiàn)Wnt/β-catenin信號通路的激活與CD133分子表達密切相關(guān)。通過體外細胞實驗，利用Wnt激動劑刺激結(jié)直腸癌細胞，能夠激活Wnt/β-catenin信號通路，導(dǎo)致β-catenin在細胞核內(nèi)積累，CD133分子的mRNA和蛋白表達水平顯著上調(diào)。而且，在體內(nèi)動物實驗中，構(gòu)建結(jié)直腸癌小鼠模型，給予Wnt信號通路激活劑處理后，腫瘤組織中CD133分子的表達也明顯升高，腫瘤生長速度加快，腫瘤體積增大。進一步研究表明，抑制Wnt/β-catenin信號通路的活性，如使用Wnt信號通路抑制劑或敲低關(guān)鍵分子（如β-catenin、TCF4等）的表達，能夠顯著降低CD133分子的表達水平，抑制腫瘤細胞的增殖、遷移和侵襲能力。在結(jié)直腸癌細胞系中，使用Wnt信號通路抑制劑處理后，β-catenin的核轉(zhuǎn)位減少，CD133分子的表達下調(diào)，細胞的增殖能力明顯減弱，細胞周期阻滯在G1期；同時，細胞的遷移和侵襲能力也顯著降低，在Transwell實驗中，穿過小室的細胞數(shù)量明顯減少。5.3.2Notch信號通路Notch信號通路是一條高度保守的細胞間信號傳導(dǎo)通路，在胚胎發(fā)育、細胞分化、組織穩(wěn)態(tài)維持以及腫瘤發(fā)生發(fā)展等過程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。在結(jié)直腸癌中，Notch信號通路在調(diào)節(jié)CD133分子表達及腫瘤干細胞特性方面具有重要作用。Notch信號通路的激活始于Notch受體與配體的結(jié)合。Notch受體家族包括Notch1-Notch4，其配體主要有Delta-like（Dll1、Dll3、Dll4）和Jagged（Jag1、Jag2）家族蛋白。當(dāng)Notch受體與配體結(jié)合后，經(jīng)過一系列的酶切反應(yīng)，首先在細胞膜外由腫瘤壞死因子α-轉(zhuǎn)換酶（TACE）進行第一次酶切，然后在細胞膜內(nèi)由γ-分泌酶進行第二次酶切，釋放出Notch胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域（NICD）。NICD進入細胞核，與轉(zhuǎn)錄因子RBP-Jκ結(jié)合，形成轉(zhuǎn)錄激活復(fù)合物。該復(fù)合物招募共激活因子，如Mastermind-like（MAML）等，啟動Notch靶基因的轉(zhuǎn)錄，包括Hes1、Hey1、HeyL等。研究表明，Notch信號通路的激活能夠上調(diào)CD133分子的表達，增強腫瘤干細胞的特性。在結(jié)直腸癌細胞系中，過表達Notch1受體或給予Notch配體刺激，能夠激活Notch信號通路，導(dǎo)致NICD的產(chǎn)生增加，NICD進入細胞核與RBP-Jκ結(jié)合，啟動下游靶基因的轉(zhuǎn)錄，同時CD133分子的表達也顯著上調(diào)。而且，CD133陽性的腫瘤干細胞中，Notch信號通路處于激活狀態(tài)，Notch1、NICD和Hes1等蛋白的表達水平較高。進一步研究發(fā)現(xiàn)，Notch信號通路可能通過與其他信號通路相互作用，協(xié)同調(diào)節(jié)CD133分子的表達和腫瘤干細胞的特性。Notch信號通路與Wnt/β-catenin信號通路存在交叉對話，兩者相互協(xié)同，共同維持腫瘤干細胞的自我更新和增殖能力。在結(jié)直腸癌細胞中，激活Notch信號通路能夠增強Wnt/β-catenin信號通路的活性，促進β-catenin的核轉(zhuǎn)位，進而上調(diào)CD133分子的表達。此外，Notch信號通路對腫瘤干細胞的分化也具有重要調(diào)節(jié)作用。在腫瘤干細胞分化過程中，Notch信號通路的活性變化會影響腫瘤干細胞的分化方向。當(dāng)Notch信號通路被抑制時，腫瘤干細胞可能向分化方向發(fā)展，CD133分子的表達下降，腫瘤干細胞的特性減弱。在結(jié)直腸癌細胞系中，使用γ-分泌酶抑制劑阻斷Notch信號通路的激活，能夠?qū)е翪D133分子的表達降低，腫瘤干細胞向腸上皮細胞等分化方向發(fā)展，細胞的形態(tài)和功能發(fā)生改變，腫瘤干細胞的自我更新和增殖能力受到抑制。六、基于CD133分子的結(jié)直腸癌治療策略探索6.1CD133分子作為治療靶點的潛力鑒于CD133分子在結(jié)直腸癌演進過程中所發(fā)揮的關(guān)鍵作用，以及其與腫瘤干細胞特性、腫瘤細胞增殖、遷移、耐藥性等方面的密切關(guān)聯(lián)，CD133分子展現(xiàn)出作為治療靶點的巨大潛力。從理論層面分析，靶向CD133分子能夠特異性地作用于腫瘤干細胞，有效抑制腫瘤干細胞的自我更新、增殖和分化能力，從而從根源上遏制腫瘤的生長和發(fā)展。由于腫瘤干細胞具有自我更新和多向分化潛能，傳統(tǒng)的治療方法往往難以徹底清除它們，導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。而以CD133為靶點的治療策略能夠精準(zhǔn)地針對腫瘤干細胞，有望解決這一難題。從臨床實踐角度來看，眾多研究已經(jīng)證實了CD133分子作為治療靶點的可行性。在結(jié)直腸癌的治療中，若能開發(fā)出特異性靶向CD133分子的藥物，將為患者提供更為有效的治療選擇。研究表明，使用CD133作為抗體中和治療的靶標(biāo)，或與其他化療藥物聯(lián)合使用，在一定程度上能夠達到良好的結(jié)直腸癌治療效果。然而，目前CD133抗體的開發(fā)尚未達到臨床應(yīng)用的成熟階段，仍需要進一步的研究和優(yōu)化。6.2聯(lián)合治療方案的設(shè)計6.2.1與傳統(tǒng)化療藥物聯(lián)合CD133靶向治療與傳統(tǒng)化療藥物聯(lián)合具有顯著優(yōu)勢。以奧沙利鉑為例，奧沙利鉑作為第三代鉑類藥物，具有廣譜抗瘤活性，通過破壞DNA結(jié)構(gòu)，形成鏈內(nèi)與鏈間的交聯(lián)，導(dǎo)致DNA損傷和復(fù)制障礙，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。在結(jié)直腸癌治療中，奧沙利鉑是常用的化療藥物之一。然而，傳統(tǒng)化療面臨腫瘤細胞耐藥的難題，而CD133陽性腫瘤干細胞正是導(dǎo)致化療耐藥的重要因素。將CD133靶向治療與奧沙利鉑聯(lián)合，能夠針對腫瘤干細胞，抑制其自我更新和耐藥能力，增強奧沙利鉑對腫瘤細胞的殺傷作用。從作用機制上看，CD133靶向治療可能通過抑制腫瘤干細胞相關(guān)的信號通路，如Wnt/β-catenin、Notch等，降低腫瘤干細胞的活性，使其對奧沙利鉑等化療藥物更加敏感。而且，CD133靶向治療還可能通過調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境，減少腫瘤干細胞的保護因素，增強奧沙利鉑的療效。氟尿嘧啶同樣是結(jié)直腸癌化療的常用藥物，它能夠干擾DNA和RNA的合成，抑制腫瘤細胞的增殖。與CD133靶向治療聯(lián)合時，氟尿嘧啶可作用于腫瘤細胞的DNA合成過程，而CD133靶向治療則針對腫瘤干細胞，兩者相互協(xié)同，提高治療效果。研究表明，在結(jié)直腸癌細胞系中，同時給予氟尿嘧啶和CD133靶向抗體，能夠顯著抑制腫瘤細胞的增殖和克隆形成能力，比單獨使用氟尿嘧啶的效果更為明顯。在動物實驗中，聯(lián)合治療組的腫瘤生長速度明顯慢于單藥治療組，腫瘤體積和重量也顯著減小。這表明CD133靶向治療與氟尿嘧啶聯(lián)合能夠增強對腫瘤細胞的抑制作用，提高治療效果。在臨床實踐中，CD133靶向治療與傳統(tǒng)化療藥物聯(lián)合也顯示出良好的應(yīng)用前景。通過對部分結(jié)直腸癌患者的初步臨床試驗觀察，發(fā)現(xiàn)接受CD133靶向治療聯(lián)合化療的患者，其腫瘤緩解率和無進展生存期均優(yōu)于單純化療的患者。然而，聯(lián)合治療方案的優(yōu)化仍需進一步研究，包括藥物劑量、給藥順序和療程等方面的探索，以提高治療效果，減少不良反應(yīng)。6.2.2與新興治療方法聯(lián)合與免疫治療聯(lián)合，是基于CD133陽性腫瘤干細胞能夠逃避免疫監(jiān)視的特性。免疫治療通過激活患者自身的免疫系統(tǒng)，增強免疫細胞對腫瘤細胞的識別和殺傷能力。以PD-1/PD-L1抑制劑為例，它能夠阻斷PD-1與PD-L1的結(jié)合，解除腫瘤細胞對T細胞的免疫抑制，使T細胞能夠發(fā)揮抗腫瘤作用。在結(jié)直腸癌中，部分患者存在錯配修復(fù)缺陷（dMMR）或微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H），這類患者對免疫治療較為敏感。而CD133陽性腫瘤干細胞可能通