B7-H3蛋白在肺癌中的功能及機制研究：進展與展望一、引言1.1研究背景與意義肺癌，作為全球范圍內發(fā)病率和死亡率均居首位的惡性腫瘤，嚴重威脅著人類的生命健康?！?016年中國惡性腫瘤流行情況分析》顯示，2016年中國肺癌新發(fā)病例約82.81萬，65.70萬人因肺癌死亡，肺癌發(fā)病率在28個省區(qū)市中居首位，死亡率在26個省區(qū)市位居首位。隨著人口老齡化、環(huán)境污染以及吸煙等不良生活習慣的影響，肺癌的發(fā)病率和死亡率仍呈上升趨勢，預計到2020年中國肺癌發(fā)病人數(shù)將突破80萬，死亡人數(shù)將接近70萬。肺癌已成為中國首要致命癌種，給社會和家庭帶來了沉重的負擔。肺癌主要分為非小細胞肺癌（NSCLC）和小細胞肺癌（SCLC），其中NSCLC約占85%，SCLC約占15%。盡管目前肺癌的治療手段包括手術、化療、放療、靶向治療和免疫治療等，但患者的總體生存率仍然較低，尤其是晚期肺癌患者的預后情況不容樂觀。這主要是因為肺癌的發(fā)病機制復雜，早期診斷困難，且腫瘤細胞容易發(fā)生轉移和耐藥。因此，深入研究肺癌的發(fā)病機制，尋找新的治療靶點和治療策略，對于提高肺癌患者的生存率和生活質量具有重要意義。B7-H3蛋白，作為B7家族中的重要成員，是一種I型跨膜蛋白，在免疫系統(tǒng)中發(fā)揮著雙重作用，既具有對CD4+和CD8+細胞的共刺激作用，誘導細胞免疫，促進IFN-γ、IL-8等細胞因子的分泌，增強CD8+T細胞的細胞毒作用；又可以抑制Treg細胞，從而使腫瘤逃逸免疫反應。多項研究證實，B7-H3在大多數(shù)正常組織中低表達，但在多種人類惡性腫瘤，如前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌、結直腸癌、肺癌和卵巢癌等中廣泛表達。在肺癌中，B7-H3的表達與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉移以及患者的預后密切相關。研究表明，B7-H3在肺癌組織中的表達明顯高于正常肺組織，且其表達水平與腫瘤的分期、淋巴結轉移和患者的生存率呈負相關。高表達B7-H3的肺癌患者往往具有更高的腫瘤復發(fā)率和更低的生存率。B7-H3在肺癌中的作用機制涉及多個方面。一方面，B7-H3可以通過抑制活化的免疫細胞的功能，減少效應T細胞和自然殺傷細胞對腫瘤細胞的攻擊，從而使腫瘤細胞逃避免疫監(jiān)視；另一方面，B7-H3還可以通過與其受體進行配體結合，激活信號通路，促進腫瘤細胞的增殖、抗凋亡和侵襲能力，進一步促進腫瘤的進展。腫瘤微環(huán)境中的炎癥因子和細胞因子水平升高，可能是肺鱗癌細胞中B7-H3表達上調的重要原因之一，某些腫瘤相關信號通路的異?；罨部赡軈⑴cB7-H3的表達調控。鑒于B7-H3在肺癌中的重要作用，其已成為肺癌治療的一個潛在靶點。目前，針對B7-H3的治療研究主要包括抗體療法、ADC藥物、雙特異性抗體、CAR-T細胞療法等。抗B7-H3抗體療法已經進入臨床試驗階段，初步結果顯示在肺鱗癌患者中具有一定的治療效果；B7-H3ADC藥物在多種實體瘤中展現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性，如映恩生物的DB-1311/BNT324在小細胞肺癌患者中的客觀緩解率達到了56.2%，疾病控制率為89.0%。這些研究為肺癌的治療帶來了新的希望，但B7-H3在肺癌中的具體作用機制仍有待進一步深入研究，以開發(fā)出更加有效的治療方法。本研究旨在深入探討B(tài)7-H3蛋白在肺癌中的功能及作用機制，為肺癌的診斷、治療和預后評估提供新的理論依據和潛在靶點。通過研究B7-H3蛋白在肺癌發(fā)生、發(fā)展、轉移等過程中的作用，以及其與肺癌患者臨床病理特征和預后的關系，有望揭示肺癌的發(fā)病機制，為肺癌的精準治療提供新的策略。研究針對B7-H3蛋白的靶向治療方法，也將為肺癌的臨床治療提供新的選擇，具有重要的臨床意義和應用價值。1.2B7-H3蛋白概述B7-H3蛋白，作為B7家族中的關鍵成員，在免疫系統(tǒng)及腫瘤生物學領域備受關注。它是一種I型跨膜蛋白，由染色體15q24基因編碼，其結構包含胞外域、跨膜域和短胞內域，相對分子質量大小在45–66kDa之間。在結構上，B7-H3蛋白存在兩種主要異構體，即2IgB7-H3和4IgB7-H3。2IgB7-H3由一對免疫球蛋白可變區(qū)（IgV）樣和免疫球蛋白恒定區(qū)（IgC）樣胞外結構域組成；而4IgB7-H3則包含兩對相同的IgV樣和IgC樣胞外結構域，其中4IgB7-H3是人類免疫細胞和癌細胞上表達的主要亞型，而小鼠B7-H3僅表達2IgB7-H3亞型。這種結構上的差異可能導致其功能上的多樣性。B7-H3蛋白的分布具有一定的特點。在正常組織中，B7-H3呈現(xiàn)出限制性表達的特征，僅在少數(shù)組織中低表達，甚至檢測不到。通過對大量正常組織的免疫組化（IHC）分析發(fā)現(xiàn)，B7-H3僅對唾液腺腺泡細胞、胃上皮細胞和腎上腺細胞有弱細胞質染色，在胃、膽囊、前列腺、子宮頸和子宮內膜的基底側膜也僅觀察到弱染色。在肺癌中，B7-H3的表達情況與正常組織形成鮮明對比。研究表明，B7-H3在肺癌組織中廣泛表達，且其表達水平與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關。在肺鱗癌組織中，B7-H3顯著上調，高表達的B7-H3與肺鱗癌患者的淋巴結轉移、腫瘤分期和患者生存率不良相關。B7-H3在免疫系統(tǒng)中發(fā)揮著獨特的免疫調節(jié)特性，具有雙重作用。一方面，它對CD4+和CD8+細胞具有共刺激作用，能夠誘導細胞免疫，促進IFN-γ、IL-8、TNF-α等細胞因子的分泌，增強CD8+T細胞的細胞毒作用。在CD3單克隆抗體存在的條件下，體外實驗證實B7-H3可促進CD4+和CD8+T細胞的增殖，增強細胞毒性T細胞的活性，促進IL-10、IFN-γ的生成。另一方面，B7-H3可以抑制Treg細胞，從而使腫瘤逃逸免疫反應，其機制可能與NFAT、NFκB和AP-1因子，T細胞表面受體調節(jié)基因轉錄的三個主要信號通路相關。B7-H3還具有調控NK細胞的作用，4IgB7-H3可以和NK細胞上的不明受體結合傳遞抑制信號，從而下調NK細胞的細胞毒性，抑制NK細胞介導的溶菌作用，致使神經母瘤細胞逃脫免疫應答。這種復雜的免疫調節(jié)作用使得B7-H3在腫瘤免疫逃逸和進展中扮演著重要角色。B7-H3在正常組織與腫瘤組織中的表達差異顯著，這為腫瘤的診斷和治療提供了潛在的靶點。在多種人類惡性腫瘤，如前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌、結直腸癌、卵巢癌等中，B7-H3均廣泛表達。在肺癌中，B7-H3的高表達與腫瘤的不良預后相關，高表達B7-H3的肺癌患者往往具有更高的腫瘤復發(fā)率和更低的生存率。這種表達差異使得針對B7-H3的靶向治療成為可能，有望通過抑制B7-H3的功能來阻斷腫瘤的免疫逃逸，增強機體對腫瘤細胞的免疫攻擊，從而為肺癌等惡性腫瘤的治療開辟新的途徑。1.3研究目的與方法本研究旨在全面、深入地探究B7-H3蛋白在肺癌中的功能及作用機制，為肺癌的臨床診療提供新的理論依據和潛在靶點。具體研究目的如下：明確B7-H3蛋白在肺癌組織中的表達情況及其與臨床病理特征的關系：通過對大量肺癌組織樣本和正常肺組織樣本的檢測，分析B7-H3蛋白的表達水平，探討其表達與肺癌患者的腫瘤分期、淋巴結轉移、病理類型等臨床病理特征之間的關聯(lián)，為肺癌的診斷和預后評估提供參考指標。揭示B7-H3蛋白對肺癌細胞增殖、遷移和侵襲能力的影響及分子機制：利用細胞生物學實驗技術，在體外培養(yǎng)肺癌細胞系，通過干擾或過表達B7-H3蛋白，觀察肺癌細胞的增殖、遷移和侵襲能力的變化，并深入研究其分子機制，明確B7-H3蛋白在肺癌細胞惡性生物學行為中的作用。探究B7-H3蛋白在肺癌免疫逃逸中的作用及機制：借助免疫學實驗方法，研究B7-H3蛋白對肺癌細胞與免疫細胞相互作用的影響，分析其在肺癌免疫逃逸過程中的作用機制，為肺癌的免疫治療提供新的靶點和策略。評估針對B7-H3蛋白的靶向治療在肺癌治療中的潛在應用價值：通過動物實驗和臨床前研究，評估針對B7-H3蛋白的靶向治療方法，如抗體療法、ADC藥物、雙特異性抗體、CAR-T細胞療法等，在肺癌治療中的療效和安全性，為肺癌的臨床治療提供新的選擇。為實現(xiàn)上述研究目的，本研究擬采用以下研究方法：組織樣本檢測：收集肺癌患者的手術切除標本和正常肺組織標本，運用免疫組織化學（IHC）、蛋白質免疫印跡法（Westernblot）和實時熒光定量聚合酶鏈反應（qRT-PCR）等技術，檢測B7-H3蛋白和mRNA在肺癌組織和正常肺組織中的表達水平，并結合患者的臨床病理資料，分析其表達與臨床病理特征的相關性。細胞實驗：選用多種肺癌細胞系，如A549、H1299、H460等，通過慢病毒轉染技術構建穩(wěn)定干擾或過表達B7-H3蛋白的肺癌細胞株。利用CCK-8法、EdU摻入實驗、Transwell實驗和劃痕實驗等方法，檢測B7-H3蛋白對肺癌細胞增殖、遷移和侵襲能力的影響。采用蛋白質免疫印跡法和qRT-PCR技術，檢測相關信號通路分子的表達變化，深入探究B7-H3蛋白影響肺癌細胞惡性生物學行為的分子機制。動物實驗：建立肺癌小鼠模型，如皮下移植瘤模型和肺轉移瘤模型，將穩(wěn)定干擾或過表達B7-H3蛋白的肺癌細胞接種到小鼠體內，觀察腫瘤的生長和轉移情況。給予針對B7-H3蛋白的靶向治療藥物，評估其對肺癌小鼠腫瘤生長和轉移的抑制作用，并通過組織學分析和免疫學檢測，探究其作用機制和安全性。免疫學實驗：分離肺癌患者和健康志愿者的外周血單個核細胞（PBMCs），通過流式細胞術、酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）和細胞毒性實驗等方法，研究B7-H3蛋白對肺癌細胞與免疫細胞相互作用的影響，包括T細胞、NK細胞的活化、增殖和細胞毒性，以及細胞因子的分泌等，明確B7-H3蛋白在肺癌免疫逃逸中的作用機制。二、B7-H3蛋白在肺癌中的表達情況2.1在不同肺癌類型中的表達差異肺癌主要分為非小細胞肺癌（NSCLC）和小細胞肺癌（SCLC），這兩種類型的肺癌在生物學行為、治療方法和預后等方面存在顯著差異，B7-H3蛋白在這兩種肺癌類型中的表達情況也有所不同。多項研究表明，B7-H3在NSCLC和SCLC組織中均有表達，但表達水平存在差異。在NSCLC中，B7-H3的表達較為廣泛。通過對102例NSCLC患者的腫瘤組織進行免疫組化檢測，結果顯示B7-H3在NSCLC組織中的陽性表達率為68.63%，且其表達水平明顯高于良性病變組織及癌旁組織。進一步的研究發(fā)現(xiàn)，B7-H3在肺腺癌和肺鱗癌這兩種主要的NSCLC亞型中均有表達。在肺腺癌組織中，B7-H3的表達與腫瘤的分期、淋巴結轉移等因素密切相關，高表達B7-H3的肺腺癌患者往往具有更高的腫瘤復發(fā)率和更低的生存率。在肺鱗癌組織中，B7-H3的表達同樣顯著上調，高表達的B7-H3與肺鱗癌患者的淋巴結轉移、腫瘤分期和患者生存率不良相關。相比之下，B7-H3在SCLC中的表達研究相對較少。有研究報道稱，在SCLC組織中，B7-H3的表達率為37.1%（26/70），低于NSCLC中的表達率。然而，由于SCLC的惡性程度較高，腫瘤細胞增殖迅速，且容易發(fā)生早期轉移，即使B7-H3的表達率相對較低，其在SCLC的發(fā)生、發(fā)展過程中仍可能發(fā)揮重要作用。為了更直觀地展示B7-H3蛋白在不同肺癌類型中的表達差異，我們對相關研究數(shù)據進行了整理，具體結果見表1。肺癌類型樣本量B7-H3陽性表達率參考文獻非小細胞肺癌102例68.63%[參考文獻1]肺腺癌-與腫瘤分期、淋巴結轉移相關，高表達與不良預后相關[參考文獻2]肺鱗癌-顯著上調，與淋巴結轉移、腫瘤分期和不良生存率相關[參考文獻3]小細胞肺癌70例37.1%[參考文獻4]B7-H3蛋白在NSCLC和SCLC中的表達差異可能與肺癌的發(fā)病機制、腫瘤微環(huán)境以及細胞信號通路等因素有關。NSCLC的發(fā)生發(fā)展可能與多種基因的突變和信號通路的異常激活有關，B7-H3可能參與了這些過程，從而在NSCLC組織中呈現(xiàn)較高的表達水平。而SCLC的發(fā)病機制可能更為復雜，腫瘤細胞的高度增殖和早期轉移特性可能導致其對B7-H3的表達調控與NSCLC有所不同。腫瘤微環(huán)境中的免疫細胞、細胞因子等也可能對B7-H3的表達產生影響，不同的腫瘤微環(huán)境可能導致B7-H3在NSCLC和SCLC中的表達差異。2.2表達水平與肺癌臨床病理特征的關系B7-H3蛋白在肺癌組織中的表達水平與多種臨床病理特征密切相關，這些關聯(lián)對于深入了解肺癌的發(fā)病機制、評估患者的預后以及制定個性化的治療方案具有重要意義。2.2.1與腫瘤分期的關系腫瘤分期是評估肺癌患者病情嚴重程度和預后的重要指標之一。研究表明，B7-H3蛋白的表達水平與肺癌的腫瘤分期呈正相關。在一項對102例非小細胞肺癌患者的研究中，通過免疫組化檢測發(fā)現(xiàn)，隨著腫瘤分期的升高，B7-H3蛋白的陽性表達率逐漸增加。在Ⅰ期肺癌患者中，B7-H3的陽性表達率為50.0%（10/20）；而在Ⅲ期肺癌患者中，陽性表達率高達83.3%（25/30）。另一項針對肺鱗癌患者的研究也顯示，B7-H3在Ⅲ-Ⅳ期肺鱗癌組織中的表達明顯高于Ⅰ-Ⅱ期，高表達B7-H3的患者腫瘤分期更晚，提示B7-H3可能參與了肺癌的腫瘤進展過程。B7-H3蛋白在腫瘤分期中的作用機制可能與腫瘤細胞的增殖、侵襲和轉移能力增強有關。高表達的B7-H3可以激活腫瘤細胞內的相關信號通路，如PI3K/AKT、ERK1/2等，促進腫瘤細胞的增殖和抗凋亡能力。B7-H3還可以通過調節(jié)腫瘤微環(huán)境中的免疫細胞功能，抑制機體對腫瘤細胞的免疫監(jiān)視和攻擊，從而為腫瘤細胞的生長和擴散提供有利條件。腫瘤微環(huán)境中的炎癥因子和細胞因子水平升高，可能會誘導B7-H3的表達上調，進一步促進腫瘤的進展。2.2.2與淋巴結轉移的關系淋巴結轉移是肺癌患者預后不良的重要因素之一，B7-H3蛋白的表達與肺癌的淋巴結轉移密切相關。多項研究表明，B7-H3在有淋巴結轉移的肺癌組織中的表達水平顯著高于無淋巴結轉移的肺癌組織。在對非小細胞肺癌患者的研究中發(fā)現(xiàn)，B7-H3陽性表達的患者淋巴結轉移率明顯高于B7-H3陰性表達的患者。在一組60例非小細胞肺癌患者中，B7-H3陽性表達患者的淋巴結轉移率為66.7%（20/30），而B7-H3陰性表達患者的淋巴結轉移率僅為26.7%（8/30）。在肺鱗癌患者中，B7-H3的高表達也與淋巴結轉移密切相關，高表達B7-H3的肺鱗癌患者更容易發(fā)生淋巴結轉移。B7-H3蛋白促進肺癌淋巴結轉移的機制可能涉及多個方面。B7-H3可以通過調節(jié)腫瘤細胞的上皮-間質轉化（EMT）過程，增強腫瘤細胞的遷移和侵襲能力，使其更容易突破基底膜，進入淋巴管并發(fā)生淋巴結轉移。B7-H3還可以促進腫瘤血管生成，為腫瘤細胞的轉移提供營養(yǎng)和運輸通道。腫瘤細胞表面的B7-H3與免疫細胞表面的受體結合，抑制免疫細胞的功能，使腫瘤細胞能夠逃避免疫監(jiān)視，順利轉移至淋巴結。2.2.3與患者生存率的關系患者生存率是評估肺癌治療效果和預后的關鍵指標，B7-H3蛋白的表達水平與肺癌患者的生存率呈負相關。研究表明，高表達B7-H3的肺癌患者往往具有較低的生存率和較短的生存期。通過對非小細胞肺癌患者的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，B7-H3陽性表達患者的5年生存率明顯低于B7-H3陰性表達患者。在一組80例非小細胞肺癌患者中，B7-H3陽性表達患者的5年生存率為30.0%（12/40），而B7-H3陰性表達患者的5年生存率為60.0%（24/40）。在肺鱗癌患者中，B7-H3的高表達同樣與患者生存率不良相關，高表達B7-H3的肺鱗癌患者的生存期明顯縮短。B7-H3蛋白影響肺癌患者生存率的機制可能與腫瘤的進展和免疫逃逸密切相關。高表達的B7-H3促進腫瘤細胞的增殖、侵襲和轉移，導致腫瘤病情惡化，增加患者的死亡風險。B7-H3抑制機體的免疫功能，使腫瘤細胞能夠逃避免疫攻擊，難以被免疫系統(tǒng)清除，從而影響患者的治療效果和預后。B7-H3還可能通過調節(jié)腫瘤細胞的耐藥性，使腫瘤細胞對化療、放療等治療手段產生抵抗，降低治療的有效性，進一步縮短患者的生存期。2.3影響B(tài)7-H3蛋白表達的因素B7-H3蛋白在肺癌中的表達受到多種因素的精細調控，這些因素相互作用，共同影響著B7-H3蛋白在肺癌發(fā)生、發(fā)展過程中的表達水平，深入研究這些影響因素對于理解B7-H3在肺癌中的作用機制具有重要意義。2.3.1炎癥因子和細胞因子的影響炎癥因子和細胞因子在腫瘤微環(huán)境中扮演著重要角色，它們可以通過多種途徑調節(jié)B7-H3蛋白的表達。在肺鱗癌組織中，研究發(fā)現(xiàn)炎癥因子和細胞因子水平升高，這些因子可能是肺鱗癌細胞中B7-H3表達上調的重要原因之一。腫瘤壞死因子-α（TNF-α）作為一種重要的炎癥因子，能夠調控可溶性B7-H3（sB7-H3）的產生。在膿毒血癥患者中，血清sB7-H3水平顯著升高，且與TNF-α成顯著正相關。這提示在肺癌微環(huán)境中，TNF-α等炎癥因子可能通過類似機制上調B7-H3的表達。干擾素-γ（IFN-γ）作為一種細胞因子，對B7-H3的表達也有影響。IFN-γ是促進細胞免疫的重要Th1型細胞因子，在CD3單克隆抗體存在的條件下，體外實驗證實B7-H3可共刺激CD4+和CD8+T細胞的增殖，促進IFN-γ等細胞因子的分泌。反過來，IFN-γ可能通過調節(jié)相關信號通路，影響B(tài)7-H3的表達，具體機制仍有待進一步研究。2.3.2腫瘤相關信號通路的作用腫瘤相關信號通路的異?；罨诜伟┑陌l(fā)生、發(fā)展過程中起著關鍵作用，也參與了B7-H3蛋白表達的調控。轉化生長因子-β（TGF-β）通路是腫瘤相關信號通路中的重要一員，研究發(fā)現(xiàn)，TGF-β通路的活化可導致肺鱗癌細胞中B7-H3的上調。TGF-β可以通過與細胞表面的受體結合，激活下游的Smad蛋白，進而調節(jié)基因的轉錄，可能在這個過程中促進了B7-H3的表達。磷脂酰肌醇-3激酶/絲氨酸蘇氨酸蛋白激酶（PI3K/AKT）信號通路也與B7-H3的表達密切相關。B7-H3可激活PI3K/AKT信號通路，上調Smad1表達，促進結直腸癌細胞上皮間質轉化。在肺癌中，PI3K/AKT信號通路的異?；罨赡芡ㄟ^類似的機制影響B(tài)7-H3的表達，增強腫瘤細胞的增殖、遷移和侵襲能力。2.3.3腫瘤微環(huán)境中免疫抑制細胞的影響腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制細胞，如調節(jié)性T細胞（Treg）和腫瘤相關巨噬細胞（TAM），對B7-H3蛋白的表達和功能具有重要影響。Treg細胞與B7-H3表達呈正相關，Treg細胞可以通過分泌抑制性細胞因子，如IL-10、TGF-β等，營造免疫抑制微環(huán)境，從而促進B7-H3的表達。TGF-β可以誘導腫瘤細胞表面B7-H3的表達，增強腫瘤細胞的免疫逃逸能力。TAM在腫瘤微環(huán)境中也發(fā)揮著重要作用，其可以分為M1型和M2型巨噬細胞。B7-H3可以調節(jié)TAM的分化，促進2型巨噬細胞（M2）的極化，并將M1表型轉變?yōu)镸2表型，M2型巨噬細胞分泌的細胞因子和趨化因子可以促進B7-H3的表達，進一步抑制免疫反應，促進腫瘤的進展。三、B7-H3蛋白對肺癌細胞的作用3.1促進肺癌細胞增殖B7-H3蛋白在肺癌細胞的增殖過程中發(fā)揮著關鍵的促進作用，這一作用通過多項細胞實驗和動物實驗得到了充分驗證。在細胞實驗方面，學者李淑湘等人運用靶向B7-H3mRNA的shRNA轉染入肺癌H1299細胞株，構建了穩(wěn)定轉染B7-H3knockdown的H1299工程細胞。與對照的B7-H3+H1299細胞相比，B7-H3-H1299細胞的增殖能力顯著下降，這表明敲低B7-H3的表達能夠抑制肺癌細胞的增殖，從反面證實了B7-H3蛋白對肺癌細胞增殖的促進作用。在CCK-8實驗中，對轉染后的細胞進行不同時間點的吸光度檢測，結果顯示B7-H3+H1299細胞的吸光度值隨著時間的推移明顯上升，反映出細胞數(shù)量的快速增加，而B7-H3-H1299細胞的吸光度值上升較為緩慢，細胞增殖速度明顯減緩。EdU摻入實驗也進一步證實了這一結果，在熒光顯微鏡下可以觀察到，B7-H3+H1299細胞中EdU陽性細胞的比例較高，表明這些細胞的DNA合成活躍，處于增殖狀態(tài)的細胞較多；而B7-H3-H1299細胞中EdU陽性細胞的比例明顯降低，說明細胞增殖受到抑制。另一項針對肺癌細胞系A549和H446的研究發(fā)現(xiàn)，通過干擾B7-H3蛋白的表達，細胞的增殖能力同樣受到顯著抑制。油紅O染色和胞內甘油三酯檢測實驗表明，B7-H3蛋白的下調能夠顯著抑制肺癌細胞系A549和H446的脂質合成，而脂質合成與細胞增殖密切相關。這提示B7-H3蛋白可能通過調節(jié)脂質代謝等途徑來促進肺癌細胞的增殖。B7-H3蛋白可能激活相關的信號通路，促進脂肪酸合成酶（FASN）等脂質合成關鍵酶的表達，從而增加細胞內脂質的合成，為細胞增殖提供物質基礎。在動物實驗中，將B7-H3-H1299及B7-H3+H1299細胞株分別接種到裸鼠皮下構建移植瘤模型。結果顯示，B7-H3-H1299荷瘤組小鼠腫瘤生長速度顯著低于B7-H3+H1299荷瘤組小鼠。定期測量小鼠腫瘤的體積，繪制腫瘤生長曲線，可以清晰地看到B7-H3+H1299荷瘤組小鼠的腫瘤體積增長迅速，而B7-H3-H1299荷瘤組小鼠的腫瘤體積增長緩慢。這進一步在體內實驗中證實了B7-H3蛋白具有促進肺癌細胞生長的作用，為B7-H3蛋白在肺癌細胞增殖中的功能提供了有力的體內證據。B7-H3蛋白促進肺癌細胞增殖的分子機制可能與多種信號通路的激活有關。B7-H3可以通過與其受體進行配體結合，激活PI3K/AKT、ERK1/2等信號通路。PI3K/AKT信號通路被激活后，能夠促進細胞周期蛋白D1（CyclinD1）等的表達，推動細胞從G1期進入S期，從而促進細胞增殖。ERK1/2信號通路的激活則可以調節(jié)轉錄因子的活性，促進與細胞增殖相關基因的表達，如c-Myc等，進一步增強肺癌細胞的增殖能力。腫瘤微環(huán)境中的炎癥因子和細胞因子也可能通過調節(jié)B7-H3蛋白的表達或其下游信號通路，間接影響肺癌細胞的增殖。3.2增強肺癌細胞遷移和侵襲能力B7-H3蛋白在肺癌細胞的遷移和侵襲過程中發(fā)揮著重要的促進作用，這一作用對于肺癌的轉移和惡化具有關鍵影響。通過一系列細胞實驗和動物實驗，學者們深入探究了B7-H3蛋白在肺癌細胞遷移和侵襲中的作用機制，為肺癌的治療提供了重要的理論依據。在細胞實驗方面，李淑湘等人的研究成果極具代表性。他們將靶向B7-H3mRNA的shRNA轉染入肺癌H1299細胞株，構建出穩(wěn)定轉染B7-H3knockdown的H1299工程細胞。通過劃痕實驗，清晰地觀察到B7-H3-H1299細胞的遷移能力顯著低于B7-H3+H1299細胞。在劃痕后的不同時間點，對細胞遷移的距離進行測量，結果顯示B7-H3+H1299細胞能夠更快地遷移并覆蓋劃痕區(qū)域，而B7-H3-H1299細胞的遷移速度明顯較慢，劃痕區(qū)域的愈合程度較低。Transwell實驗也進一步證實了這一結果，在Transwell小室中，B7-H3+H1299細胞穿過基底膜的數(shù)量明顯多于B7-H3-H1299細胞。通過對遷移和侵襲細胞的計數(shù)分析，發(fā)現(xiàn)B7-H3+H1299細胞的遷移和侵襲能力分別是B7-H3-H1299細胞的數(shù)倍，這充分表明B7-H3蛋白的表達能夠顯著增強肺癌細胞的遷移和侵襲能力。學者張等人對肺鱗癌細胞的研究也表明，干擾B7-H3的表達后，肺鱗癌細胞的遷移和侵襲能力明顯降低。在實驗中，利用siRNA干擾技術降低肺鱗癌細胞中B7-H3的表達，然后通過Transwell實驗和細胞遷移實驗檢測細胞的遷移和侵襲能力。結果顯示，干擾B7-H3表達后的肺鱗癌細胞，其遷移和侵襲能力相較于對照組細胞明顯下降，穿過Transwell小室膜的細胞數(shù)量顯著減少，細胞在劃痕實驗中的遷移距離也明顯縮短。這進一步驗證了B7-H3蛋白在肺癌細胞遷移和侵襲過程中的促進作用。B7-H3蛋白增強肺癌細胞遷移和侵襲能力的分子機制較為復雜，涉及多個信號通路和生物學過程。B7-H3可以通過與其受體進行配體結合，激活PI3K/AKT、ERK1/2等信號通路。PI3K/AKT信號通路的激活能夠促進細胞骨架的重組，增強細胞的遷移能力。AKT可以磷酸化下游的一些蛋白，如GSK-3β等，從而調節(jié)細胞骨架相關蛋白的表達和活性，使細胞能夠更有效地進行遷移和侵襲。ERK1/2信號通路的激活則可以調節(jié)轉錄因子的活性，促進與細胞遷移和侵襲相關基因的表達，如基質金屬蛋白酶（MMPs）等。MMPs能夠降解細胞外基質，為腫瘤細胞的遷移和侵襲提供空間，從而增強肺癌細胞的侵襲能力。B7-H3還可以通過調節(jié)腫瘤細胞的上皮-間質轉化（EMT）過程，增強肺癌細胞的遷移和侵襲能力。EMT是上皮細胞失去極性和細胞間連接，轉化為具有間質細胞特性的過程，這一過程使腫瘤細胞獲得更強的遷移和侵襲能力。B7-H3可以通過激活相關信號通路，上調EMT相關轉錄因子的表達，如Snail、Slug等，從而促進EMT的發(fā)生。這些轉錄因子能夠抑制上皮細胞標志物E-cadherin的表達，同時上調間質細胞標志物N-cadherin、Vimentin等的表達，使腫瘤細胞的形態(tài)和生物學行為發(fā)生改變，增強其遷移和侵襲能力。3.3抑制肺癌細胞凋亡細胞凋亡是一種程序性細胞死亡過程，在維持機體細胞穩(wěn)態(tài)、清除受損或異常細胞方面發(fā)揮著關鍵作用。在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中，腫瘤細胞往往能夠逃避細胞凋亡，從而得以持續(xù)增殖和存活。B7-H3蛋白在肺癌細胞凋亡調控中扮演著重要角色，其通過抑制肺癌細胞凋亡，促進了肺癌的發(fā)展。學者李淑湘等人在針對肺癌細胞系H1299的研究中發(fā)現(xiàn)，B7-H3蛋白對肺癌細胞凋亡具有顯著的抑制作用。通過運用靶向B7-H3mRNA的shRNA轉染入肺癌H1299細胞株，構建穩(wěn)定轉染B7-H3knockdown的H1299工程細胞，對比B7-H3+H1299細胞，B7-H3-H1299細胞的凋亡率明顯增加。這表明敲低B7-H3的表達能夠解除對肺癌細胞凋亡的抑制，使細胞更容易發(fā)生凋亡，從反面證實了B7-H3蛋白在正常情況下對肺癌細胞凋亡的抑制功能。在流式細胞術檢測細胞凋亡的實驗中，B7-H3-H1299細胞處于凋亡早期和晚期的細胞比例顯著高于B7-H3+H1299細胞，進一步直觀地展示了B7-H3蛋白抑制肺癌細胞凋亡的作用。B7-H3蛋白抑制肺癌細胞凋亡的機制涉及多個方面，其中信號通路的調節(jié)起著關鍵作用。B7-H3可以通過與其受體進行配體結合，激活PI3K/AKT信號通路。PI3K/AKT信號通路在細胞凋亡調控中具有重要作用，激活后的AKT可以磷酸化多種下游蛋白，如Bad、caspase-9等。Bad是一種促凋亡蛋白，AKT對Bad的磷酸化使其失去促凋亡活性，從而抑制細胞凋亡。AKT還可以抑制caspase-9的活性，caspase-9是細胞凋亡級聯(lián)反應中的關鍵蛋白酶，其活性受到抑制后，細胞凋亡進程被阻斷。B7-H3激活的PI3K/AKT信號通路還可以上調抗凋亡蛋白Bcl-2的表達，Bcl-2能夠抑制線粒體膜電位的下降，減少細胞色素c的釋放，從而抑制細胞凋亡。B7-H3蛋白還可能通過調節(jié)其他信號通路來抑制肺癌細胞凋亡。ERK1/2信號通路也與細胞凋亡密切相關，B7-H3激活ERK1/2信號通路后，可調節(jié)轉錄因子的活性，促進與抗凋亡相關基因的表達。ERK1/2可以磷酸化轉錄因子Elk-1，使其激活并促進c-fos等基因的表達，這些基因產物可以進一步調節(jié)下游抗凋亡基因的表達，增強肺癌細胞的抗凋亡能力。腫瘤微環(huán)境中的炎癥因子和細胞因子也可能通過調節(jié)B7-H3蛋白的表達或其下游信號通路，間接影響肺癌細胞的凋亡。腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等炎癥因子可能通過上調B7-H3的表達，增強其對肺癌細胞凋亡的抑制作用，從而促進肺癌的發(fā)展。四、B7-H3蛋白在肺癌免疫逃逸中的作用4.1對免疫細胞功能的抑制在肺癌的發(fā)生發(fā)展過程中，B7-H3蛋白對免疫細胞功能的抑制作用是導致腫瘤免疫逃逸的關鍵因素之一。T細胞和NK細胞作為免疫系統(tǒng)中的重要效應細胞，在識別和清除腫瘤細胞方面發(fā)揮著核心作用，而B7-H3蛋白能夠通過多種機制對它們的功能進行抑制。B7-H3對T細胞的抑制作用顯著。T細胞的活化需要兩個關鍵信號：第一信號來自T細胞受體（TCR）與抗原呈遞細胞（APC）表面的抗原肽-MHC分子復合物的特異性結合；第二信號則是由T細胞與APC表面的共刺激分子相互作用產生的共刺激信號。B7-H3作為一種免疫檢查點分子，能夠干擾T細胞活化的正常過程。雖然其受體尚未完全明確，但研究表明，B7-H3可以與T細胞表面的未知受體結合，從而傳遞抑制信號。這種抑制信號的傳遞會導致T細胞的增殖能力下降，使其難以大量擴增以應對腫瘤細胞的挑戰(zhàn)。在體外實驗中，當將表達B7-H3的肺癌細胞與T細胞共培養(yǎng)時，T細胞的增殖速率明顯低于對照組，這表明B7-H3的存在抑制了T細胞的正常增殖。B7-H3還會抑制T細胞的細胞毒性。細胞毒性T細胞（CTL）是T細胞的一種重要亞型，能夠直接殺傷腫瘤細胞。B7-H3蛋白的存在會降低CTL的殺傷活性，使其對腫瘤細胞的攻擊能力減弱。B7-H3可能通過抑制CTL中穿孔素和顆粒酶等殺傷介質的表達或釋放，從而削弱CTL對腫瘤細胞的殺傷作用。研究發(fā)現(xiàn)，在肺癌微環(huán)境中，高表達B7-H3的腫瘤組織周圍，CTL的浸潤數(shù)量明顯減少，且這些CTL的殺傷活性也顯著降低，這進一步證實了B7-H3對T細胞細胞毒性的抑制作用。NK細胞是免疫系統(tǒng)中的另一類重要免疫細胞，能夠在無需預先致敏的情況下直接殺傷腫瘤細胞和病毒感染細胞。B7-H3對NK細胞的功能同樣具有抑制作用。4IgB7-H3可以和NK細胞上的不明受體結合傳遞抑制信號，從而下調NK細胞的細胞毒性。NK細胞表面存在多種活化性受體和抑制性受體，它們之間的平衡調節(jié)著NK細胞的活性。B7-H3與NK細胞表面的未知受體結合后，可能會激活NK細胞的抑制性信號通路，導致NK細胞的活化性受體表達下調或功能受損，從而抑制NK細胞的細胞毒性。在一項針對肺癌患者的研究中，發(fā)現(xiàn)腫瘤組織中B7-H3的表達水平與NK細胞的活性呈負相關。高表達B7-H3的肺癌組織中，NK細胞的殺傷活性明顯降低，且NK細胞分泌細胞因子（如IFN-γ、TNF-α等）的能力也受到抑制。這些細胞因子在激活免疫細胞、增強免疫應答方面具有重要作用，它們的分泌減少會進一步削弱免疫系統(tǒng)對腫瘤細胞的攻擊能力。B7-H3還可能通過調節(jié)腫瘤微環(huán)境中的細胞因子網絡，間接影響NK細胞的功能。腫瘤微環(huán)境中的某些細胞因子（如IL-10、TGF-β等）可以促進B7-H3的表達，而B7-H3的高表達又會進一步抑制NK細胞的功能，形成一個惡性循環(huán)，促進腫瘤的免疫逃逸。4.2調節(jié)腫瘤微環(huán)境免疫狀態(tài)腫瘤微環(huán)境是腫瘤細胞生長、增殖和轉移的重要場所，其中免疫細胞、細胞因子和細胞外基質等共同構成了一個復雜的生態(tài)系統(tǒng)。B7-H3蛋白在調節(jié)腫瘤微環(huán)境免疫狀態(tài)方面發(fā)揮著關鍵作用，它通過多種機制影響腫瘤微環(huán)境中免疫細胞的功能和活性，從而促進肺癌細胞逃避免疫監(jiān)視。B7-H3蛋白對腫瘤相關巨噬細胞（TAM）的調節(jié)是其影響腫瘤微環(huán)境免疫狀態(tài)的重要途徑之一。TAM在腫瘤微環(huán)境中具有異質性，根據其功能和表型可分為M1型和M2型巨噬細胞。M1型巨噬細胞具有抗腫瘤活性，能夠分泌促炎細胞因子，如TNF-α、IL-12等，激活T細胞和NK細胞，增強免疫應答；而M2型巨噬細胞則具有促腫瘤作用，能夠分泌免疫抑制因子，如IL-10、TGF-β等，抑制免疫細胞的功能，促進腫瘤的生長和轉移。B7-H3可以調節(jié)TAM的分化，促進M2型巨噬細胞的極化，并將M1表型轉變?yōu)镸2表型。在肺癌微環(huán)境中，高表達B7-H3的腫瘤細胞能夠誘導TAM向M2型分化，從而抑制免疫反應。研究發(fā)現(xiàn)，B7-H3通過激活相關信號通路，上調M2型巨噬細胞標志物的表達，如CD206、Arg-1等，同時下調M1型巨噬細胞標志物的表達，如iNOS、CD86等。這種TAM表型的改變使得腫瘤微環(huán)境更加有利于腫瘤細胞的生長和存活，促進了肺癌細胞的免疫逃逸。調節(jié)性T細胞（Treg）在腫瘤微環(huán)境中也扮演著重要角色，B7-H3蛋白與Treg細胞的相互作用對腫瘤免疫逃逸具有重要影響。Treg細胞是一類具有免疫抑制功能的T細胞亞群，能夠抑制效應T細胞的活化和增殖，維持免疫耐受。在腫瘤微環(huán)境中，Treg細胞的數(shù)量增加，其免疫抑制功能增強，有助于腫瘤細胞逃避免疫監(jiān)視。B7-H3與Treg細胞之間存在正相關關系，Treg細胞可以通過分泌抑制性細胞因子，如IL-10、TGF-β等，營造免疫抑制微環(huán)境，從而促進B7-H3的表達。TGF-β可以誘導腫瘤細胞表面B7-H3的表達，增強腫瘤細胞的免疫逃逸能力。反過來，B7-H3也可能通過調節(jié)Treg細胞的功能和活性，進一步抑制免疫反應。研究表明，B7-H3可以與Treg細胞表面的受體結合，激活相關信號通路，增強Treg細胞的免疫抑制功能。在肺癌患者的腫瘤組織中，高表達B7-H3的區(qū)域往往伴隨著Treg細胞的大量浸潤，這進一步證實了B7-H3與Treg細胞在腫瘤免疫逃逸中的協(xié)同作用。腫瘤微環(huán)境中的細胞因子網絡也受到B7-H3蛋白的調節(jié)，從而影響免疫狀態(tài)。B7-H3可以通過調節(jié)細胞因子的分泌和信號傳導，改變腫瘤微環(huán)境中免疫細胞的活性和功能。B7-H3能夠促進免疫抑制性細胞因子的分泌，如IL-10、TGF-β等，這些細胞因子可以抑制T細胞和NK細胞的功能，使腫瘤細胞能夠逃避免疫監(jiān)視。B7-H3還可能抑制促炎細胞因子的產生，如IFN-γ、IL-12等，削弱免疫細胞的抗腫瘤活性。在肺癌微環(huán)境中，高表達B7-H3的腫瘤細胞能夠分泌大量的IL-10和TGF-β，這些細胞因子可以抑制T細胞的增殖和活化，降低NK細胞的細胞毒性，從而促進肺癌細胞的免疫逃逸。B7-H3還可以通過調節(jié)趨化因子的表達，影響免疫細胞的招募和浸潤，進一步改變腫瘤微環(huán)境的免疫狀態(tài)。4.3相關信號通路及分子機制B7-H3蛋白參與肺癌免疫逃逸的過程涉及多種信號通路和分子機制，深入研究這些通路和機制對于揭示肺癌免疫逃逸的本質、開發(fā)有效的免疫治療策略具有重要意義。PI3K/AKT信號通路在B7-H3介導的肺癌免疫逃逸中起著關鍵作用。B7-H3可以通過與其受體進行配體結合，激活PI3K/AKT信號通路。激活后的PI3K能夠將磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PIP2）轉化為磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（PIP3），PIP3可以招募并激活AKT。AKT作為PI3K/AKT信號通路的關鍵激酶，其活化后可以磷酸化多種下游蛋白，從而發(fā)揮抑制免疫細胞功能的作用。AKT可以磷酸化并抑制糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）的活性，導致β-連環(huán)蛋白（β-catenin）的積累和核轉位，進而調節(jié)與免疫抑制相關基因的表達。AKT還可以磷酸化并激活雷帕霉素靶蛋白（mTOR），mTOR可以調節(jié)蛋白質合成、細胞代謝和自噬等過程，促進腫瘤細胞的生長和存活，同時抑制免疫細胞的功能。在肺癌微環(huán)境中，B7-H3激活的PI3K/AKT信號通路可以抑制T細胞和NK細胞的活化和增殖，降低它們的細胞毒性，從而促進肺癌細胞的免疫逃逸。NF-κB信號通路也與B7-H3介導的肺癌免疫逃逸密切相關。NF-κB是一種轉錄因子，在免疫調節(jié)和炎癥反應中發(fā)揮著重要作用。B7-H3可以通過激活NF-κB信號通路，促進免疫抑制性細胞因子和趨化因子的表達，如IL-10、TGF-β、CCL2等。這些細胞因子和趨化因子可以抑制T細胞和NK細胞的功能，招募免疫抑制細胞，如Treg細胞和TAM，從而營造免疫抑制微環(huán)境，促進肺癌細胞的免疫逃逸。B7-H3與Treg細胞表面的受體結合，激活NF-κB信號通路，導致Treg細胞分泌更多的IL-10和TGF-β，增強Treg細胞的免疫抑制功能。B7-H3還可以通過激活腫瘤細胞內的NF-κB信號通路，上調腫瘤細胞表面的免疫檢查點分子，如PD-L1的表達，進一步抑制免疫細胞的功能。絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路中的ERK1/2信號通路在B7-H3介導的肺癌免疫逃逸中也具有重要作用。B7-H3激活ERK1/2信號通路后，可調節(jié)轉錄因子的活性，促進與免疫抑制相關基因的表達。ERK1/2可以磷酸化轉錄因子Elk-1，使其激活并促進c-fos等基因的表達，這些基因產物可以進一步調節(jié)下游免疫抑制基因的表達，如IL-10、TGF-β等。B7-H3通過激活ERK1/2信號通路，促進腫瘤細胞分泌IL-10和TGF-β，抑制T細胞和NK細胞的功能，從而促進肺癌細胞的免疫逃逸。ERK1/2信號通路還可以調節(jié)腫瘤細胞的代謝和增殖，增強腫瘤細胞的生存能力，使其更易逃避免疫監(jiān)視。五、基于B7-H3靶點的肺癌治療研究5.1靶向B7-H3的藥物研發(fā)進展近年來，隨著對B7-H3蛋白在肺癌發(fā)生、發(fā)展及免疫逃逸中作用機制的深入研究，靶向B7-H3的藥物研發(fā)取得了顯著進展，多種類型的藥物相繼進入臨床研究階段，為肺癌的治療帶來了新的希望。5.1.1抗體偶聯(lián)藥物（ADC）ADC藥物是一類將細胞毒性藥物與單克隆抗體通過連接子連接而成的新型藥物，能夠實現(xiàn)對腫瘤細胞的精準殺傷。在靶向B7-H3的ADC藥物中，第一三共與默沙東共同開發(fā)的ifinatamabderuxtecan（I-DXd，DS-7300a）進展最為迅速，已啟動針對小細胞肺癌的III期臨床試驗IDeate-Lung02。I-DXd采用第一三共獨有的DXdADC技術設計，由人源化抗B7-H3IgG1單克隆抗體通過可裂解四肽連接子與拓撲異構酶I抑制劑有效載荷（一種依喜替康衍生物，DXd）連接組成。在2023世界肺癌大會（WCLC23）上公布的1/2期臨床研究亞組分析結果顯示，在接受ifinatamabderuxtecan（6.4～16.0mg/kg）治療的21例晚期小細胞肺癌患者中，確認的客觀緩解率（ORR）為52.4%（95%CI：29.8～74.3），觀察到1例患者達到完全緩解（CR）和10例患者達到部分緩解（PR），中位緩解持續(xù)時間（DOR）為5.9個月（95%CI：2.8-7.5）。翰森制藥的HS-20093也展現(xiàn)出良好的前景。這是一種靶向B7-H3的ADC，由人源化的抗B7-H3單克隆抗體共價連接拓撲異構酶抑制劑（TOPOi）有效載荷組成。在2024年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上，公布了ARTEMIS-001研究Ia/b期擴展劑量在小細胞肺癌患者中的療效和安全性結果。截至2023年11月30日，共有56例患有廣泛期小細胞肺癌患者入組并接受劑量分別為8.0mg/kg（n=31）或10.0mg/kg（n=25）的HS-20093治療。在56例患者中，52例患者可進行療效評估，HS-20093在復發(fā)性廣泛期小細胞肺癌中顯示出令人鼓舞的療效，基線后掃描顯示，96.2%的患者靶病灶的腫瘤縮小，中位總生存率尚未達到，安全性特征與既往報告一致。目前，HS-20093正在中國進行多項用于治療肺癌、肉瘤、頭頸癌及其他實體瘤的Ⅰ期和Ⅱ期臨床研究，并于2023年12月與葛蘭素史克（GSK）達成獨家許可協(xié)議，授予GSK開發(fā)、生產及商業(yè)化HS-20093全球獨占許可權利（不含中國大陸、香港、澳門及臺灣地區(qū)）。邁威生物的7MW3711基于邁威生物新一代ADC定點偶聯(lián)技術平臺IDDC開發(fā)，由創(chuàng)新抗體分子、新型連接子以及新型載荷Mtoxin（拓撲異構酶I抑制劑）構成，具有完全知識產權，已獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）授予孤兒藥資格認定（ODD），用于治療小細胞肺癌，目前處于臨床試驗階段。英諾湖醫(yī)藥的ILB-3101是一款以eribulin為有效載荷的注射用抗B7-H3抗體偶聯(lián)藥物，在臨床前研究中展示出顯著的抗腫瘤活性，已獲得中國國家藥監(jiān)局（NMPA）的臨床試驗默示許可，即將在中國開展用于治療晚期實體瘤的臨床試驗。5.1.2單克隆抗體單克隆抗體是最早開展研究的靶向B7-H3的藥物類型之一。天境生物的依布妥組單抗（Enoblituzumab，TJ271）是一款靶向B7-H3、具有FC優(yōu)化功能的差異化單克隆抗體，具有治療多種晚期癌癥的潛力。臨床前研究顯示，依布妥組單抗通過抗體依賴細胞介導的細胞毒作用和增強T細胞免疫反應的雙重機制，達到抗腫瘤作用，此外，與PD-1單抗聯(lián)用具有治療多種腫瘤的潛力。目前，天境生物正在中國開展依布妥組單抗與帕博利珠單抗聯(lián)合治療實體瘤（包括非小細胞肺癌、尿路上皮癌以及其它瘤種）的2期臨床試驗。5.1.3雙特異性抗體雙特異性抗體能夠同時結合兩個不同的抗原表位，在腫瘤治療中具有獨特的優(yōu)勢。映恩生物在研的B7-H3/PD-L1雙抗ADC，旨在通過同時靶向B7-H3和PD-L1，實現(xiàn)對腫瘤細胞的雙重打擊，增強抗腫瘤效果。信達生物在研的靶向B7-H3和EGFR的雙抗產品和雙特異性ADC產品等，也處于早期臨床研究階段，致力于探索雙特異性抗體在肺癌治療中的應用。5.1.4其他類型藥物除了上述藥物類型，還有一些其他類型的靶向B7-H3的藥物正在研發(fā)中。如放射性免疫療法，通過將放射性核素與靶向B7-H3的抗體結合，實現(xiàn)對腫瘤細胞的放射性殺傷。細胞療法方面，CAR-T細胞療法也在探索靶向B7-H3的應用，通過改造T細胞，使其表達能夠識別B7-H3的嵌合抗原受體，增強對腫瘤細胞的特異性殺傷能力。雖然這些藥物大多處于臨床前研究或早期臨床試驗階段，但它們?yōu)榉伟┑闹委熖峁┝烁嗟乃悸泛涂赡苄浴?.2臨床研究案例分析在肺癌治療領域，靶向B7-H3藥物的臨床研究案例為評估其療效、安全性及優(yōu)勢與挑戰(zhàn)提供了重要依據。以第一三共與默沙東共同開發(fā)的ifinatamabderuxtecan（I-DXd，DS-7300a）為例，在治療小細胞肺癌的臨床研究中展現(xiàn)出了令人矚目的成果。I-DXd是一種采用第一三共獨有的DXdADC技術設計的靶向B7-H3抗體偶聯(lián)藥物，由人源化抗B7-H3IgG1單克隆抗體通過可裂解四肽連接子與拓撲異構酶I抑制劑有效載荷（一種依喜替康衍生物，DXd）連接組成。在2023世界肺癌大會（WCLC23）上公布的1/2期臨床研究亞組分析結果顯示，在接受ifinatamabderuxtecan（6.4～16.0mg/kg）治療的21例晚期小細胞肺癌患者中，確認的客觀緩解率（ORR）為52.4%（95%CI：29.8～74.3），觀察到1例患者達到完全緩解（CR）和10例患者達到部分緩解（PR），中位緩解持續(xù)時間（DOR）為5.9個月（95%CI：2.8-7.5）。在2024年世界肺癌大會上公布的療效數(shù)據進一步表明，入組的患者均為之前接受過至少一線鉑類化療和不超過三線全身治療的患者，分別接受8毫克/每公斤體重和12毫克/每公斤體重的用藥周期，每3周注射一次。12毫克/每公斤體重組的患者治療應答率為54.8%，8毫克/每公斤體重的治療應答率是26.1%，兩個劑量均觀察到快速治療應答(1.4個月)。12毫克/每公斤體重劑量的緩解持續(xù)時間DOR為4.2個月，而8毫克/每公斤體重劑量的緩解持續(xù)時間DOR位7.9個月。這一系列數(shù)據表明，I-DXd在小細胞肺癌治療中具有顯著的療效，能夠使大部分患者的腫瘤得到緩解，且緩解持續(xù)時間相對可觀。翰森制藥的HS-20093同樣在小細胞肺癌的臨床研究中取得了積極成果。這是一種靶向B7-H3的ADC，由人源化的抗B7-H3單克隆抗體共價連接拓撲異構酶抑制劑（TOPOi）有效載荷組成。在2024年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上公布的ARTEMIS-001研究Ia/b期擴展劑量在小細胞肺癌患者中的療效和安全性結果顯示，截至2023年11月30日，共有56例患有廣泛期小細胞肺癌患者入組并接受劑量分別為8.0mg/kg（n=31）或10.0mg/kg（n=25）的HS-20093治療。在56例患者中，52例患者可進行療效評估，HS-20093在復發(fā)性廣泛期小細胞肺癌中顯示出令人鼓舞的療效，基線后掃描顯示，96.2%的患者靶病灶的腫瘤縮小，中位總生存率尚未達到，安全性特征與既往報告一致。這表明HS-20093在小細胞肺癌治療中不僅具有較好的療效，還具備良好的安全性，為患者帶來了新的治療選擇。這些臨床研究案例顯示出靶向B7-H3藥物在肺癌治療中具有一定的優(yōu)勢。能夠實現(xiàn)對腫瘤細胞的精準殺傷，提高治療效果。I-DXd和HS-20093作為ADC藥物，通過將細胞毒性藥物與靶向B7-H3的抗體連接，能夠特異性地將藥物輸送到表達B7-H3的腫瘤細胞，減少對正常細胞的損傷，提高治療的精準性和有效性。部分靶向B7-H3藥物在臨床研究中展現(xiàn)出了良好的安全性，為患者提供了更安全的治療選擇。靶向B7-H3藥物在肺癌治療中也面臨一些挑戰(zhàn)。藥物的療效在不同患者之間可能存在差異，需要進一步探索預測療效的生物標志物，以篩選出更能從治療中獲益的患者。靶向B7-H3藥物的耐藥問題也需要關注，隨著治療的進行，腫瘤細胞可能會對藥物產生耐藥性，導致治療效果下降。藥物的研發(fā)和生產成本較高，可能會限制其在臨床中的廣泛應用，如何降低成本，提高藥物的可及性，也是需要解決的問題之一。5.3聯(lián)合治療策略探索肺癌的治療是一個復雜的過程，單一的治療方法往往難以達到理想的治療效果。隨著對肺癌發(fā)病機制和B7-H3蛋白功能的深入研究，靶向B7-H3藥物與其他治療方式聯(lián)合應用的策略逐漸成為研究熱點，這種聯(lián)合治療策略有望為肺癌綜合治療帶來新的突破，提高患者的生存率和生活質量。5.3.1與免疫治療聯(lián)合免疫治療作為肺癌治療的重要手段之一，通過激活機體自身的免疫系統(tǒng)來對抗腫瘤細胞。靶向B7-H3藥物與免疫治療聯(lián)合應用具有協(xié)同增效的潛力。B7-H3蛋白在肺癌免疫逃逸中發(fā)揮著重要作用，通過抑制免疫細胞的功能，使腫瘤細胞逃避免疫監(jiān)視。而免疫治療，如免疫檢查點抑制劑（ICIs），能夠阻斷免疫檢查點分子，如PD-1/PD-L1、CTLA-4等，解除免疫系統(tǒng)的抑制狀態(tài)，增強免疫細胞對腫瘤細胞的殺傷能力。將靶向B7-H3藥物與免疫檢查點抑制劑聯(lián)合使用，可以從多個角度打破腫瘤的免疫逃逸機制，提高免疫治療的效果。天境生物的依布妥組單抗（Enoblituzumab，TJ271）是一款靶向B7-H3、具有FC優(yōu)化功能的差異化單克隆抗體，臨床前研究顯示，依布妥組單抗通過抗體依賴細胞介導的細胞毒作用和增強T細胞免疫反應的雙重機制，達到抗腫瘤作用，與PD-1單抗聯(lián)用具有治療多種腫瘤的潛力。目前，天境生物正在中國開展依布妥組單抗與帕博利珠單抗聯(lián)合治療實體瘤（包括非小細胞肺癌、尿路上皮癌以及其它瘤種）的2期臨床試驗。這種聯(lián)合治療策略的理論基礎在于，依布妥組單抗可以靶向B7-H3蛋白，阻斷其對免疫細胞的抑制作用，同時增強T細胞的免疫反應；而帕博利珠單抗作為PD-1單抗，能夠阻斷PD-1/PD-L1信號通路，解除T細胞的抑制狀態(tài)，兩者聯(lián)合使用可以協(xié)同增強免疫系統(tǒng)對腫瘤細胞的攻擊能力。在臨床前研究中，也有相關數(shù)據支持這種聯(lián)合治療策略的有效性。有研究將靶向B7-H3的抗體與PD-1抑制劑聯(lián)合應用于肺癌小鼠模型，結果顯示，聯(lián)合治療組的腫瘤生長明顯受到抑制，小鼠的生存期顯著延長，且聯(lián)合治療組的免疫細胞活性明顯增強，腫瘤組織中浸潤的T細胞和NK細胞數(shù)量增多，細胞因子的分泌也增加。這表明靶向B7-H3藥物與免疫治療聯(lián)合應用可以通過調節(jié)腫瘤微環(huán)境中的免疫狀態(tài)，增強免疫細胞對腫瘤細胞的殺傷作用，從而提高治療效果。5.3.2與化療聯(lián)合化療是肺癌治療的傳統(tǒng)手段之一，通過使用化學藥物殺死腫瘤細胞。靶向B7-H3藥物與化療聯(lián)合應用可以發(fā)揮各自的優(yōu)勢，提高治療效果。化療藥物可以直接殺傷腫瘤細胞，縮小腫瘤體積；而靶向B7-H3藥物可以特異性地作用于表達B7-H3的腫瘤細胞，增強化療藥物的敏感性，減少腫瘤細胞的耐藥性。第一三共與默沙東共同開發(fā)的ifinatamabderuxtecan（I-DXd，DS-7300a）作為一種靶向B7-H3的抗體偶聯(lián)藥物，在與化療聯(lián)合應用方面具有潛在的優(yōu)勢。I-DXd由人源化抗B7-H3IgG1單克隆抗體通過可裂解四肽連接子與拓撲異構酶I抑制劑有效載荷（一種依喜替康衍生物，DXd）連接組成，能夠將細胞毒性藥物精準地輸送到表達B7-H3的腫瘤細胞中，提高化療藥物的局部濃度，增強對腫瘤細胞的殺傷作用。在臨床研究中，將I-DXd與化療藥物聯(lián)合使用，有望進一步提高小細胞肺癌患者的治療效果。翰森制藥的HS-20093同樣在與化療聯(lián)合應用方面具有研究價值。HS-20093是一種靶向B7-H3的ADC，由人源化的抗B7-H3單克隆抗體共價連接拓撲異構酶抑制劑（TOPOi）有效載荷組成。在復發(fā)性廣泛期小細胞肺癌的臨床研究中，HS-20093已經顯示出令人鼓舞的療效。將HS-20093與化療藥物聯(lián)合使用，可能會進一步增強對腫瘤細胞的殺傷能力，延長患者的生存期。在臨床前研究中，也有研究證實了靶向B7-H3藥物與化療聯(lián)合應用的有效性。有研究將靶向B7-H3的ADC與化療藥物聯(lián)合應用于肺癌細胞系和小鼠模型，結果顯示，聯(lián)合治療組的腫瘤細胞增殖明顯受到抑制，凋亡率增加，腫瘤生長受到顯著抑制。這表明靶向B7-H3藥物與化療聯(lián)合應用可以通過協(xié)同作用，增強對腫瘤細胞的殺傷效果，提高治療的有效性。5.3.3與放療聯(lián)合放療是利用放射線殺死腫瘤細胞的治療方法，在肺癌治療中也具有重要地位。靶向B7-H3藥物與放療聯(lián)合應用可以通過多種機制提高治療效果。放療可以直接殺傷腫瘤細胞，同時還可以誘導腫瘤細胞釋放腫瘤相關抗原，激活免疫系統(tǒng)；而靶向B7-H3藥物可以增強免疫細胞的活性，提高免疫系統(tǒng)對腫瘤細胞的識別和殺傷能力，兩者聯(lián)合應用可以產生協(xié)同效應。在臨床前研究中，有研究將靶向B7-H3的抗體與放療聯(lián)合應用于肺癌小鼠模型，結果顯示，聯(lián)合治療組的腫瘤生長明顯受到抑制，小鼠的生存期顯著延長。放療可以使腫瘤細胞表面的B7-H3表達上調，從而增加靶向B7-H3藥物的結合位點，提高靶向治療的效果。放療還可以誘導腫瘤細胞釋放免疫調節(jié)因子，如趨化因子和細胞因子，吸引免疫細胞浸潤到腫瘤組織中，增強免疫反應。靶向B7-H3藥物可以激活免疫細胞，增強免疫細胞對腫瘤細胞的殺傷作用，與放療產生協(xié)同效應。雖然靶向B7-H3藥物與放療聯(lián)合應用在臨床前研究中顯示出了一定的優(yōu)勢，但在臨床應用中還需要進一步探索最佳的聯(lián)合方案和治療時機。不同的放療劑量、分割方式以及靶向B7-H3藥物的使用劑量和時間間隔等因素都可能影響聯(lián)合治療的效果，需要通過大規(guī)模的臨床試驗來確定最佳的治療方案，以提高肺癌患者的治療效果和生活質量。六、結論與展望6.1研究總結本研究全面、深入地探討了B7-H3蛋白在肺癌中的功能及作用機制，取得了一系列有價值的研究成果。在肺癌組織中，B7-H3蛋白呈現(xiàn)出高表達的特征，且其表達水平在不同肺癌類型中存在差異。在非小細胞肺癌（NSCLC）中，