TNF-α及其抗體在反常性痤瘡發(fā)病機制中對炎癥的影響探究一、引言1.1研究背景與目的反常性痤瘡（AcneInversa，AI），又稱化膿性汗腺炎（HidradenitisSuppurativa，HS），是一種慢性、復發(fā)性、炎癥性皮膚病，嚴重影響患者的生活質量。其主要特征為頂泌汗腺分布區(qū)域，如腋窩、腹股溝、會陰、臀部及肛周等部位出現(xiàn)疼痛性、深在性的炎癥性皮損，包括結節(jié)、膿腫、竇道和瘺管等，后期可出現(xiàn)皮膚攣縮及瘢痕形成。據(jù)統(tǒng)計，歐美人群中報告患病率為0.05%-4.1%，亞洲人群為0.04%-0.06%，男女比例約為1∶3。反常性痤瘡的發(fā)病機制目前尚未完全明確，普遍認為是由遺傳、免疫、感染、內(nèi)分泌以及環(huán)境等多種因素共同作用的結果。其中，免疫與炎癥反應在反常性痤瘡的發(fā)病過程中扮演著至關重要的角色。研究表明，反常性痤瘡患者的皮損中存在多種炎性細胞浸潤，如中性粒細胞、淋巴細胞、巨噬細胞等，同時伴隨著多種炎性細胞因子的表達異常，這些炎性細胞因子相互作用，形成復雜的細胞因子網(wǎng)絡，共同參與了反常性痤瘡的炎癥反應過程。腫瘤壞死因子-α（TumorNecrosisFactor-α，TNF-α）作為一種重要的促炎細胞因子，在反常性痤瘡的炎癥反應中發(fā)揮著核心作用。TNF-α主要由活化的巨噬細胞、單核細胞以及T淋巴細胞等分泌產(chǎn)生，具有廣泛的生物學活性，包括調(diào)節(jié)免疫細胞的活化、增殖和分化，誘導炎癥反應，促進細胞凋亡等。在反常性痤瘡患者的皮損中，TNF-α的表達水平顯著升高，且與疾病的嚴重程度密切相關。TNF-α通過與其受體結合，激活下游的信號通路，如核因子-κB（NuclearFactor-κB，NF-κB）信號通路、絲裂原活化蛋白激酶（Mitogen-ActivatedProteinKinase，MAPK）信號通路等，進而誘導多種炎性細胞因子和趨化因子的表達，招募炎性細胞浸潤到皮損部位，導致炎癥反應的放大和持續(xù)。隨著對TNF-α在反常性痤瘡發(fā)病機制中作用的深入研究，針對TNF-α的生物制劑應運而生，并在臨床治療中取得了顯著的療效。TNF-α抗體作為一類重要的生物制劑，能夠特異性地結合TNF-α，阻斷其與受體的相互作用，從而抑制TNF-α的生物學活性，減輕炎癥反應。目前，已被批準用于治療反常性痤瘡的TNF-α抗體主要有阿達木單抗（Adalimumab）和英夫利西單抗（Infliximab）等。臨床研究表明，TNF-α抗體能夠顯著改善反常性痤瘡患者的皮損癥狀，減少膿腫、結節(jié)和瘺管的數(shù)量，緩解疼痛，提高患者的生活質量。然而，并非所有患者對TNF-α抗體治療都有良好的反應，部分患者存在治療抵抗或復發(fā)的情況，且TNF-α抗體治療也可能會帶來一些不良反應，如感染、過敏反應、惡性腫瘤風險增加等。因此，深入研究TNF-α及其抗體在反常性痤瘡發(fā)病機制和治療中的作用具有重要的理論和臨床意義。本研究旨在全面闡述TNF-α在反常性痤瘡炎癥反應中的作用機制，以及TNF-α抗體治療反常性痤瘡的療效和安全性，為進一步揭示反常性痤瘡的發(fā)病機制和優(yōu)化治療方案提供理論依據(jù)和臨床參考。1.2國內(nèi)外研究現(xiàn)狀國外對反常性痤瘡發(fā)病機制的研究起步較早，在遺傳、免疫、感染等多方面均取得了一定成果。在遺傳因素研究上，通過家系分析發(fā)現(xiàn)約30%-40%的患者有家族史，且遺傳方式符合常染色體顯性遺傳，并確定了γ-分泌酶基因突變與家族性反常性痤瘡相關。在免疫與炎癥方面，深入探究了多種炎性細胞因子在反常性痤瘡發(fā)病中的作用，發(fā)現(xiàn)患者皮損中存在多種炎性細胞浸潤以及炎性細胞因子如TNF-α、IL-1β、IL-17等表達異常。在微生物感染研究中，對可能的致病細菌種類及感染機制進行了探討，發(fā)現(xiàn)凝固酶陰性葡萄球菌等在皮損中存在。此外，在治療研究方面，針對TNF-α的生物制劑如阿達木單抗、英夫利西單抗等已進行了大量臨床試驗，并被批準用于治療中重度反常性痤瘡，且在臨床應用中積累了豐富的經(jīng)驗。國內(nèi)對于反常性痤瘡的研究相對較晚，但近年來也在逐漸增多。在發(fā)病機制研究上，主要集中在對遺傳因素、免疫因素的探討，如對國內(nèi)反常性痤瘡患者進行基因檢測，研究γ-分泌酶基因及其他相關基因的突變情況；同時，對免疫細胞及細胞因子在發(fā)病中的作用也進行了研究，驗證了TNF-α等細胞因子在患者皮損中的高表達。在臨床治療方面，國內(nèi)也開始應用TNF-α抗體等生物制劑治療反常性痤瘡，部分研究報道了生物制劑治療的有效性和安全性，但整體臨床研究樣本量相對較小。盡管國內(nèi)外在反常性痤瘡發(fā)病機制及TNF-α及其抗體的研究取得了一定進展，但仍存在不足。對于發(fā)病機制，雖然已知多種因素參與，但各因素之間的相互作用機制尚未完全明確，如遺傳因素如何與免疫、感染等因素協(xié)同作用引發(fā)疾病。在TNF-α及其抗體的研究中，雖然TNF-α抗體治療取得了一定療效，但仍有部分患者治療效果不佳或出現(xiàn)復發(fā)，對于這部分患者的治療抵抗機制尚不清楚。此外，TNF-α抗體治療的不良反應，如感染、惡性腫瘤風險增加等，其具體發(fā)生機制及如何有效預防和監(jiān)測也有待進一步研究。1.3研究方法與創(chuàng)新點本研究采用多種研究方法，全面深入地探討TNF-α及其抗體在反常性痤瘡發(fā)病機制中的作用。通過廣泛查閱國內(nèi)外相關文獻，梳理了反常性痤瘡發(fā)病機制、TNF-α的作用以及TNF-α抗體治療等方面的研究現(xiàn)狀，明確了當前研究的熱點和存在的問題。同時，收集整理了大量反常性痤瘡患者的臨床病例資料，分析患者的臨床表現(xiàn)、實驗室檢查結果以及治療過程和療效，從實際臨床角度進一步了解TNF-α及其抗體在疾病發(fā)生發(fā)展和治療中的作用。此外，還將結合現(xiàn)有的研究數(shù)據(jù)，對不同治療方案下患者的病情變化進行對比分析，評估TNF-α抗體治療反常性痤瘡的療效和安全性。本研究的創(chuàng)新點在于從多層面分析TNF-α及其抗體在反常性痤瘡發(fā)病機制中的作用，不僅關注TNF-α在免疫與炎癥反應中的直接作用，還探討其通過信號通路對細胞功能和基因表達的影響。同時，結合實際臨床案例，深入分析TNF-α抗體治療過程中患者的個體差異和治療反應，為臨床個性化治療提供更具針對性的理論依據(jù)。二、反常性痤瘡概述2.1定義與流行病學特征反常性痤瘡，作為一種毛囊皮脂腺單位的慢性炎癥性疾病，主要累及頂泌汗腺分布區(qū)域，如腋下、腹股溝、會陰、臀部及肛周等部位。其發(fā)病起始多在青春期，患者會出現(xiàn)疼痛性、深在性的炎癥性皮損，具體涵蓋結節(jié)、膿腫、竇道等，嚴重影響患者的生活質量與心理健康。從全球范圍來看，反常性痤瘡的患病率存在顯著的地區(qū)差異。在歐美人群中，報告患病率處于0.05%-4.1%的區(qū)間，這一較大的波動范圍可能與不同的研究方法、樣本選取以及地域環(huán)境等因素相關。例如，一些針對特定地區(qū)人群的研究，可能因當?shù)氐纳盍晳T、遺傳背景等因素，導致患病率統(tǒng)計結果有所不同。而在亞洲人群中，患病率相對較低，為0.04%-0.06%，這或許與亞洲人群獨特的遺傳基因、飲食習慣以及生活環(huán)境等多種因素有關。比如，亞洲地區(qū)普遍的飲食結構以谷物、蔬菜為主，相較于歐美地區(qū)高熱量、高脂肪的飲食，可能在一定程度上降低了反常性痤瘡的發(fā)病風險。在性別差異方面，反常性痤瘡的男女患病比例約為1∶3，女性明顯多于男性。這種性別差異的產(chǎn)生，可能與性激素水平的差異密切相關。女性體內(nèi)的雌激素和孕激素水平在月經(jīng)周期、孕期等不同生理階段會發(fā)生顯著變化，這些激素的波動可能會影響皮脂腺的分泌功能以及毛囊的角化過程，從而增加了女性患反常性痤瘡的風險。此外，女性的生活習慣和心理壓力等因素也可能在疾病的發(fā)生發(fā)展中起到一定作用。例如，女性可能更注重皮膚護理和化妝，但不當?shù)淖o膚方式或化妝品使用，可能會堵塞毛囊口，誘發(fā)反常性痤瘡；同時，現(xiàn)代社會中女性面臨的工作、生活壓力也可能通過神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)影響皮膚的生理狀態(tài)，進而增加發(fā)病幾率。2.2臨床表現(xiàn)與危害反常性痤瘡在臨床表現(xiàn)上具有典型特征，且對患者身心健康和生活質量產(chǎn)生多方面危害。在發(fā)病初期，患者頂泌汗腺分布區(qū)域，如腋下、腹股溝、會陰、臀部及肛周等部位，常出現(xiàn)黑頭粉刺，這些粉刺多成對出現(xiàn)，與尋常痤瘡的粉刺表現(xiàn)有所不同。隨著病情發(fā)展，炎癥逐漸加劇，會出現(xiàn)炎癥性丘疹，表現(xiàn)為紅色、質地較硬的小突起，伴有疼痛或觸痛。隨后，結節(jié)、囊腫和膿腫相繼出現(xiàn)，結節(jié)通常為深部的、質地較硬的腫塊，大小不一；囊腫則是含有液體的囊性結構，易破裂；膿腫內(nèi)部充滿膿液，觸之有波動感，疼痛明顯，嚴重影響患者的日?；顒印．敳∏檫M一步惡化，會形成竇道和瘺管。竇道是皮膚表面與體內(nèi)組織相通的管道，沒有內(nèi)口，肉眼難以看清內(nèi)部情況；瘺管則是連接兩個有腔器官或從器官通向體表的通道，常伴有膿液滲出，不僅會導致局部皮膚反復感染，還會使患者產(chǎn)生異味，給患者帶來極大的身心痛苦。長期患病還會導致皮膚攣縮及瘢痕形成，皮膚攣縮使皮膚彈性降低，活動受限，瘢痕形成則嚴重影響患者的外觀，尤其是在暴露部位，如腋窩、腹股溝等，給患者帶來沉重的心理負擔。部分患者還可能合并藏毛竇等癥狀，藏毛竇是在骶尾部臀間裂的軟組織內(nèi)一種慢性竇道或囊腫，內(nèi)藏毛發(fā)，也會引起疼痛、感染等不適，進一步加重患者的病情和痛苦。反常性痤瘡的這些臨床表現(xiàn)，嚴重影響患者的生活質量。在日常生活方面，患者因皮損部位的疼痛，在穿衣、行走、坐下等簡單動作時都會感到不適，限制了日?；顒印Ｔ谏缃环矫?，皮損產(chǎn)生的異味和難看的外觀，使患者容易產(chǎn)生自卑心理，害怕與人交往，導致社交圈子縮小，甚至出現(xiàn)社交障礙。在心理狀態(tài)上，長期患病和治療效果不佳，會使患者承受巨大的心理壓力，容易引發(fā)焦慮、抑郁等心理疾病，對患者的心理健康造成嚴重威脅。2.3發(fā)病機制研究進展反常性痤瘡的發(fā)病機制是一個復雜且尚未完全明晰的過程，涉及遺傳、免疫、感染、內(nèi)分泌等多方面因素，這些因素相互交織、協(xié)同作用，共同推動疾病的發(fā)生與發(fā)展。遺傳因素在反常性痤瘡發(fā)病中占據(jù)重要地位。研究表明，約30%-40%的患者存在家族史，遺傳方式多符合常染色體顯性遺傳。γ-分泌酶基因突變已被確定與家族性反常性痤瘡相關，γ-分泌酶復合物主要由早老素、早老素增強子2、前咽缺陷蛋白和呆蛋白等4個亞基組成，其通過切割多種膜蛋白，影響Notch信號通路，改變相關基因的轉錄和表達，進而參與疾病的發(fā)生發(fā)展。然而，散發(fā)病例中并未發(fā)現(xiàn)此類基因突變，這暗示可能還存在其他尚未被揭示的遺傳因素，有待進一步深入研究。免疫與炎癥反應在反常性痤瘡的發(fā)病過程中起著關鍵作用。毛囊上部阻塞、毛囊周圍細胞浸潤及固有免疫反應異常在疾病發(fā)生中扮演重要角色。病情活動時，患者往往會出現(xiàn)血沉加快、外周血白細胞總數(shù)及功能改變等現(xiàn)象，這充分提示免疫系統(tǒng)參與了疾病的發(fā)生與發(fā)展。在免疫細胞方面，中性粒細胞、淋巴細胞、巨噬細胞等多種炎性細胞在患者皮損中浸潤。中性粒細胞可釋放多種炎癥介質，如彈性蛋白酶、髓過氧化物酶等，這些介質能夠破壞組織細胞，加重炎癥反應；淋巴細胞可通過分泌細胞因子，調(diào)節(jié)免疫反應的強度和方向；巨噬細胞則可吞噬病原體和細胞碎片，同時分泌細胞因子，參與炎癥的啟動和放大。在炎性細胞因子方面，TNF-α、IL-1β、IL-17等多種細胞因子的表達異常。TNF-α主要由活化的巨噬細胞、單核細胞以及T淋巴細胞等分泌產(chǎn)生，具有廣泛的生物學活性，包括調(diào)節(jié)免疫細胞的活化、增殖和分化，誘導炎癥反應，促進細胞凋亡等。IL-1β可由多種細胞產(chǎn)生，如單核細胞、巨噬細胞、角質形成細胞等，它能夠激活NF-κB信號通路，誘導其他炎性細胞因子的表達，同時還能促進炎癥細胞的趨化和聚集。IL-17主要由Th17細胞分泌，可刺激上皮細胞、成纖維細胞等產(chǎn)生多種細胞因子和趨化因子，招募中性粒細胞等炎性細胞到炎癥部位，增強炎癥反應。這些炎性細胞因子相互作用，形成復雜的細胞因子網(wǎng)絡，共同參與了反常性痤瘡的炎癥反應過程。感染因素在反常性痤瘡發(fā)病中也不容忽視。雖然細菌感染被認為是繼發(fā)性的，但在患者皮損中可培養(yǎng)到多種細菌，如金黃色葡萄球菌、白色葡萄球菌、鏈球菌或雙球菌、大腸埃希菌及銅綠假單胞菌等。然而，檢出的菌株復雜且不穩(wěn)定，常隨發(fā)病部位的不同而有所變化，且細菌培養(yǎng)陰性者亦不在少數(shù)。這可能是因為在疾病的不同階段，感染的病原菌種類和數(shù)量會發(fā)生改變，或者存在其他尚未被檢測到的病原體。此外，微生物感染可能通過激活免疫細胞，誘導炎性細胞因子的產(chǎn)生，從而加重炎癥反應。例如，細菌的細胞壁成分如脂多糖（LPS）可與免疫細胞表面的Toll樣受體（TLR）結合，激活NF-κB信號通路，誘導TNF-α、IL-1β等炎性細胞因子的表達。內(nèi)分泌因素與反常性痤瘡的發(fā)病密切相關。反常性痤瘡多于青春期前后初發(fā)，患者大多為油性皮膚，女性患者絕經(jīng)期后病情明顯減輕，甚至完全消退，這些現(xiàn)象提示性激素水平與發(fā)病有關。雄激素在反常性痤瘡的發(fā)病中可能起到重要作用，它可以刺激皮脂腺增生和分泌，增加皮脂的產(chǎn)生。皮脂分泌過多會導致毛囊皮脂腺導管堵塞，為細菌滋生提供了有利環(huán)境，進而引發(fā)炎癥反應。此外，雄激素還可能通過調(diào)節(jié)免疫細胞的功能，影響炎癥反應的進程。例如，雄激素可增強中性粒細胞的活性，使其釋放更多的炎癥介質，加重炎癥反應。除上述因素外，肥胖和吸煙也被認為與反常性痤瘡的發(fā)生有關。研究發(fā)現(xiàn)，肥胖患者的發(fā)病率較高，這可能與肥胖導致的內(nèi)分泌紊亂、免疫功能異常以及局部皮膚微環(huán)境改變等因素有關。肥胖患者體內(nèi)的脂肪組織可分泌多種脂肪細胞因子，如瘦素、脂聯(lián)素等，這些因子可能參與了炎癥反應的調(diào)節(jié)。同時，肥胖患者的皮膚褶皺處容易出汗，導致局部皮膚潮濕，有利于細菌滋生，增加了感染的風險。吸煙會影響血管內(nèi)皮細胞的功能，導致局部血液循環(huán)不暢，影響皮膚的營養(yǎng)供應和代謝廢物的排出。此外，吸煙還可能通過影響免疫細胞的功能，降低機體的免疫力，從而增加反常性痤瘡的發(fā)病風險。三、TNF-α在反常性痤瘡發(fā)病機制中對炎癥的影響3.1TNF-α的生物學特性TNF-α是一種多功能細胞因子，在機體的免疫反應、炎癥調(diào)節(jié)和細胞生長控制等多個生理過程中發(fā)揮著關鍵作用。其最初由Old等學者于1975年發(fā)現(xiàn)，當時他們觀察到接種卡介苗的小鼠注射脂多糖后，血清中出現(xiàn)一種能使腫瘤組織發(fā)生出血壞死的物質，遂將其命名為腫瘤壞死因子。后來隨著研究的深入，進一步明確了TNF-α以及與其結構和功能相關的腫瘤壞死因子β等細胞因子。從結構上看，人類TNF-α基因位于第6號染色體短臂上，長度約為3kb，由4個外顯子和3個內(nèi)含子組成。TNF-α在體內(nèi)以跨膜型（tmTNF-α）和分泌型（sTNF-α）兩種形式存在。tmTNF-α是由233個氨基酸組成的Ⅱ型跨膜蛋白，其N端位于細胞內(nèi)，C端位于細胞外，可通過蛋白水解酶的作用從細胞膜上裂解下來，形成由157個氨基酸組成的sTNF-α。sTNF-α通常以同源三聚體的形式存在，每個單體通過非共價鍵相互作用，形成一個穩(wěn)定的“漏斗狀”結構，該結構是sTNF-α與受體結合并發(fā)揮生物學功能的基礎。TNF-α主要由活化的巨噬細胞產(chǎn)生，這是因為巨噬細胞作為機體免疫系統(tǒng)的重要組成部分，在識別病原體、異物或受損細胞等刺激后，能夠迅速被激活，啟動TNF-α的合成與分泌過程。當巨噬細胞表面的模式識別受體（如Toll樣受體）與病原體相關分子模式（如細菌的脂多糖）結合后，會激活細胞內(nèi)的一系列信號通路，如NF-κB信號通路和MAPK信號通路，從而誘導TNF-α基因的轉錄和表達。此外，T淋巴細胞、B淋巴細胞、自然殺傷細胞（NK細胞）、肥大細胞、嗜中性粒細胞以及某些類型的內(nèi)皮細胞和上皮細胞等，在受到特定刺激后也能夠分泌TNF-α。例如，T淋巴細胞在抗原刺激下，可通過T細胞受體識別抗原肽-MHC復合物，激活下游信號分子，促使T淋巴細胞分泌TNF-α，參與免疫應答的調(diào)節(jié)；內(nèi)皮細胞在受到炎癥介質（如白細胞介素-1）刺激時，也能表達和分泌TNF-α，影響血管內(nèi)皮的功能和炎癥細胞的募集。在正常生理狀態(tài)下，TNF-α發(fā)揮著重要的免疫調(diào)節(jié)和炎癥介導功能。在免疫調(diào)節(jié)方面，TNF-α能夠增強巨噬細胞的吞噬能力、殺菌活性和抗原呈遞能力。巨噬細胞吞噬病原體后，TNF-α可促進其溶酶體與吞噬體的融合，提高殺菌效果；同時，TNF-α還能上調(diào)巨噬細胞表面的主要組織相容性復合體Ⅱ類分子（MHCⅡ）和共刺激分子（如CD80、CD86）的表達，增強巨噬細胞將抗原呈遞給T淋巴細胞的能力，從而激活T淋巴細胞，啟動適應性免疫應答。此外，TNF-α還能夠調(diào)節(jié)T淋巴細胞和B淋巴細胞的活化、增殖和分化。它可以促進T淋巴細胞分泌細胞因子，如白細胞介素-2（IL-2）、干擾素γ（IFN-γ）等，增強T淋巴細胞的免疫活性；對于B淋巴細胞，TNF-α可促進其增殖和分化為漿細胞，產(chǎn)生抗體，參與體液免疫應答。在炎癥介導方面，當機體受到病原體感染、組織損傷或其他刺激時，巨噬細胞等免疫細胞會被激活，分泌大量的TNF-α。TNF-α首先作用于血管內(nèi)皮細胞，使其表達黏附分子，如細胞間黏附分子1（ICAM-1）、血管細胞黏附分子1（VCAM-1）等。這些黏附分子能夠與白細胞表面的相應配體結合，促進白細胞與血管內(nèi)皮細胞的黏附，隨后白細胞在趨化因子的作用下，穿過血管壁進入炎癥部位，引發(fā)炎癥反應。此外，TNF-α還能夠刺激單核細胞、巨噬細胞和中性粒細胞等免疫細胞分泌其他促炎細胞因子和炎癥介質，如IL-1、IL-6、前列腺素E2（PGE2）、白三烯B4（LTB4）等。這些細胞因子和炎癥介質相互作用，形成級聯(lián)放大反應，進一步加重炎癥癥狀，導致局部組織出現(xiàn)紅腫、熱痛等表現(xiàn)。例如，TNF-α誘導內(nèi)皮細胞產(chǎn)生的IL-8是一種重要的趨化因子，能夠吸引中性粒細胞向炎癥部位聚集，增強炎癥反應；同時，TNF-α刺激巨噬細胞分泌的PGE2可增加血管通透性，導致局部組織水腫。3.2在反常性痤瘡中TNF-α的表達與來源在反常性痤瘡患者的皮損部位，TNF-α的表達水平呈現(xiàn)出顯著升高的態(tài)勢。眾多研究通過免疫組化、酶聯(lián)免疫吸附測定（ELISA）以及實時定量聚合酶鏈反應（qPCR）等技術手段，對反常性痤瘡患者皮損組織和血清中的TNF-α進行檢測，均有力地證實了這一現(xiàn)象。在免疫組化檢測中，研究人員使用針對TNF-α的特異性抗體，對反常性痤瘡患者的皮損組織切片進行染色。結果顯示，在患者的毛囊皮脂腺單位、炎性浸潤細胞以及周圍的真皮組織中，均可觀察到TNF-α的陽性表達，且表達強度明顯高于正常皮膚組織。通過對不同病情嚴重程度患者的皮損進行分析，發(fā)現(xiàn)病情越嚴重，TNF-α的陽性表達區(qū)域越廣泛，表達強度也越高。例如，在Hurley分級較高的患者（Ⅱ級和Ⅲ級）皮損中，TNF-α在大量炎性細胞，如中性粒細胞、淋巴細胞和巨噬細胞中均有高表達，同時在受損的毛囊上皮細胞和周圍的成纖維細胞中也呈現(xiàn)出較強的陽性信號。這表明TNF-α的表達水平與反常性痤瘡的病情進展密切相關，可能在疾病的嚴重化過程中發(fā)揮著重要作用。ELISA檢測技術則主要用于定量分析患者血清和皮損組織勻漿中的TNF-α含量。相關研究結果表明，反常性痤瘡患者血清中的TNF-α水平顯著高于健康對照組。而且，血清TNF-α水平與患者的疾病活動度、皮損數(shù)量以及疼痛程度等臨床指標呈正相關。例如，在一項針對100例反常性痤瘡患者的研究中，發(fā)現(xiàn)血清TNF-α水平在有較多膿腫和結節(jié)的患者中明顯升高，且在疼痛評分較高的患者中也呈現(xiàn)出更高的數(shù)值。在皮損組織勻漿中，TNF-α的含量同樣顯著增加，進一步證實了TNF-α在反常性痤瘡皮損局部的高表達。這提示血清和皮損局部的TNF-α水平可以作為評估反常性痤瘡病情嚴重程度和疾病活動度的潛在生物學標志物。qPCR技術從基因轉錄水平檢測TNF-α的表達情況。研究發(fā)現(xiàn)，反常性痤瘡患者皮損組織中TNF-α的mRNA表達水平相較于正常皮膚組織顯著上調(diào)。并且，這種上調(diào)與蛋白水平的升高趨勢一致。通過對不同病程患者的研究發(fā)現(xiàn)，病程較長的患者，其皮損中TNF-α的mRNA表達水平更高。這表明隨著疾病的發(fā)展，TNF-α基因的轉錄活性增強，可能導致更多的TNF-α蛋白合成，從而持續(xù)推動炎癥反應的進展。TNF-α在反常性痤瘡患者皮損中的產(chǎn)生來源較為復雜，主要涉及多種免疫細胞和皮膚細胞。巨噬細胞作為TNF-α的主要分泌細胞之一，在反常性痤瘡的發(fā)病過程中起著關鍵作用。當巨噬細胞受到病原體相關分子模式（如細菌的脂多糖）、損傷相關分子模式（如壞死細胞釋放的物質）以及其他炎性細胞因子（如IL-1β、IFN-γ）的刺激時，會迅速活化并分泌大量的TNF-α。在反常性痤瘡患者的皮損中，浸潤的巨噬細胞數(shù)量明顯增多，這些巨噬細胞通過表面的模式識別受體識別病原體或受損細胞釋放的信號分子，激活細胞內(nèi)的NF-κB和MAPK等信號通路，進而誘導TNF-α基因的轉錄和表達。例如，當巨噬細胞表面的Toll樣受體4（TLR4）與細菌脂多糖結合后，會激活下游的髓樣分化因子88（MyD88）依賴的信號通路，導致NF-κB的活化和轉位進入細胞核，啟動TNF-α基因的轉錄。T淋巴細胞在反常性痤瘡的發(fā)病中也參與了TNF-α的產(chǎn)生。Th1細胞和Th17細胞是T淋巴細胞的兩個重要亞群，它們在受到抗原刺激后，能夠分泌TNF-α等細胞因子。Th1細胞主要通過分泌IFN-γ和TNF-α等細胞因子，參與細胞免疫應答，增強巨噬細胞的活性，促進炎癥反應。在反常性痤瘡患者的皮損中，Th1細胞數(shù)量增多，其分泌的TNF-α可進一步激活巨噬細胞和其他免疫細胞，加重炎癥損傷。Th17細胞則主要分泌IL-17、IL-22和TNF-α等細胞因子，這些細胞因子能夠招募中性粒細胞和單核細胞等炎性細胞到炎癥部位，增強炎癥反應。研究發(fā)現(xiàn)，反常性痤瘡患者皮損中Th17細胞的比例升高，其分泌的TNF-α與IL-17協(xié)同作用，促進了炎癥細胞的浸潤和炎性細胞因子的釋放，導致毛囊皮脂腺單位的損傷和炎癥的加劇。角質形成細胞作為皮膚的主要結構細胞，在反常性痤瘡的發(fā)病過程中也能產(chǎn)生TNF-α。當角質形成細胞受到外界刺激，如紫外線照射、微生物感染、炎癥介質等，會激活細胞內(nèi)的信號通路，誘導TNF-α的表達和分泌。在反常性痤瘡患者的皮損中，毛囊口角化異常，導致毛囊堵塞，角質形成細胞可能會受到局部微環(huán)境改變的刺激，如缺氧、代謝產(chǎn)物堆積等，從而產(chǎn)生TNF-α。角質形成細胞產(chǎn)生的TNF-α可以作用于自身和周圍的細胞，調(diào)節(jié)細胞的增殖、分化和凋亡，同時還能招募免疫細胞，促進炎癥反應的發(fā)生。例如，TNF-α可以誘導角質形成細胞表達黏附分子，促進免疫細胞與角質形成細胞的黏附，進而使免疫細胞更容易進入炎癥部位。3.3TNF-α對炎癥細胞的激活與趨化作用在反常性痤瘡的發(fā)病進程中，TNF-α對炎癥細胞展現(xiàn)出強大的激活與趨化能力，在炎癥反應的起始與發(fā)展階段發(fā)揮關鍵作用。巨噬細胞作為先天性免疫的關鍵組成部分，在TNF-α的作用下被高度激活。當巨噬細胞表面的模式識別受體，如Toll樣受體（TLRs），識別到病原體相關分子模式（PAMPs），如細菌的脂多糖（LPS），或損傷相關分子模式（DAMPs），如壞死細胞釋放的高遷移率族蛋白B1（HMGB1）時，會促使巨噬細胞分泌TNF-α。分泌出的TNF-α又能與巨噬細胞自身表面的腫瘤壞死因子受體1（TNFR1）結合，進一步激活細胞內(nèi)的核因子-κB（NF-κB）信號通路和絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路。在NF-κB信號通路中，TNF-α與TNFR1結合后，通過一系列信號轉導分子，如腫瘤壞死因子受體相關因子2（TRAF2）和受體相互作用蛋白1（RIP1），使IκB激酶（IKK）復合物活化。IKK復合物磷酸化IκB蛋白，導致IκB蛋白降解，從而使NF-κB二聚體得以釋放并轉位進入細胞核。在細胞核內(nèi)，NF-κB與靶基因啟動子區(qū)域的κB位點結合，啟動一系列炎癥相關基因的轉錄，如誘導型一氧化氮合酶（iNOS）、環(huán)氧化酶-2（COX-2）等，促使巨噬細胞產(chǎn)生大量的一氧化氮（NO）和前列腺素E2（PGE2）等炎癥介質。這些炎癥介質不僅能增強巨噬細胞的殺菌活性，還能進一步放大炎癥反應。同時，在MAPK信號通路中，TNF-α刺激可激活細胞外信號調(diào)節(jié)激酶（ERK）、c-Jun氨基末端激酶（JNK）和p38MAPK等激酶。這些激酶通過磷酸化下游的轉錄因子，如激活蛋白-1（AP-1）等，調(diào)節(jié)相關基因的表達，促進巨噬細胞分泌細胞因子和趨化因子，增強其免疫功能。被激活的巨噬細胞吞噬能力顯著增強，能夠更有效地清除病原體和細胞碎片。同時，其抗原呈遞能力也大幅提升，通過主要組織相容性復合體Ⅱ類分子（MHCⅡ）將抗原呈遞給T淋巴細胞，從而激活T淋巴細胞，啟動適應性免疫應答。T淋巴細胞在免疫反應中起著核心作用，TNF-α對T淋巴細胞的激活與功能調(diào)節(jié)也具有重要意義。在反常性痤瘡患者的皮損中，Th1細胞和Th17細胞數(shù)量增多，這兩類細胞均能在TNF-α的刺激下被激活。對于Th1細胞，TNF-α可增強其分泌干擾素γ（IFN-γ）的能力。IFN-γ是一種重要的細胞因子，能夠激活巨噬細胞，增強其殺菌活性和抗原呈遞能力，同時還能抑制Th2細胞的分化，調(diào)節(jié)免疫平衡。在Th17細胞方面，TNF-α與白細胞介素-23（IL-23）協(xié)同作用，促進Th17細胞的分化和增殖。Th17細胞主要分泌IL-17、IL-22和TNF-α等細胞因子。其中，IL-17是Th17細胞的標志性細胞因子，它能夠刺激上皮細胞、成纖維細胞等產(chǎn)生多種細胞因子和趨化因子，如IL-6、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）和趨化因子CXCL8（IL-8）等。這些細胞因子和趨化因子能夠招募中性粒細胞、單核細胞等炎性細胞到炎癥部位，增強炎癥反應。IL-22則主要作用于上皮細胞，促進上皮細胞的增殖和修復，但在炎癥環(huán)境中，也可能加重炎癥反應。此外，TNF-α還能增強T淋巴細胞的遷移能力，使其更容易到達炎癥部位。通過上調(diào)T淋巴細胞表面的黏附分子，如整合素等，使其與血管內(nèi)皮細胞表面的黏附分子結合能力增強，從而促進T淋巴細胞穿過血管壁進入炎癥組織。除了巨噬細胞和T淋巴細胞，TNF-α還能對其他炎癥細胞發(fā)揮趨化作用。在反常性痤瘡的炎癥部位，TNF-α可誘導血管內(nèi)皮細胞表達多種黏附分子，如細胞間黏附分子1（ICAM-1）、血管細胞黏附分子1（VCAM-1）和E-選擇素等。這些黏附分子能夠與白細胞表面的相應配體結合，如ICAM-1與白細胞表面的淋巴細胞功能相關抗原1（LFA-1）結合，VCAM-1與極遲抗原4（VLA-4）結合，E-選擇素與白細胞表面的糖類配體結合。這種結合作用使白細胞與血管內(nèi)皮細胞發(fā)生黏附，隨后在趨化因子的作用下，白細胞開始沿著趨化因子濃度梯度向炎癥部位遷移。其中，TNF-α刺激內(nèi)皮細胞產(chǎn)生的趨化因子CXCL8（IL-8）對中性粒細胞具有強大的趨化作用。CXCL8與中性粒細胞表面的CXCR1和CXCR2受體結合，激活中性粒細胞內(nèi)的信號通路，促使中性粒細胞發(fā)生變形，伸出偽足，通過血管內(nèi)皮細胞之間的縫隙穿出血管，進入炎癥組織。中性粒細胞到達炎癥部位后，通過釋放多種炎癥介質，如彈性蛋白酶、髓過氧化物酶等，發(fā)揮殺菌和免疫調(diào)節(jié)作用，但同時也可能對周圍組織造成損傷，加重炎癥反應。此外，TNF-α還能趨化單核細胞、嗜酸性粒細胞等其他炎癥細胞，使其聚集到炎癥部位，共同參與炎癥反應。例如，單核細胞在TNF-α和其他趨化因子的作用下，遷移到炎癥組織后可分化為巨噬細胞，進一步增強炎癥反應的強度。3.4TNF-α對炎癥相關信號通路的調(diào)控TNF-α在反常性痤瘡的炎癥反應中，通過激活核因子-κB（NF-κB）等信號通路，對炎癥相關信號通路進行精細調(diào)控，從而在疾病的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮關鍵作用。NF-κB是一種廣泛存在于真核細胞中的轉錄因子，在炎癥、免疫應答、細胞增殖和凋亡等多種生物學過程中發(fā)揮著核心調(diào)控作用。在正常生理狀態(tài)下，NF-κB與其抑制蛋白IκB結合，以無活性的復合物形式存在于細胞質中。當TNF-α與細胞表面的腫瘤壞死因子受體1（TNFR1）結合后，會引發(fā)一系列復雜的信號轉導事件，從而激活NF-κB信號通路。具體來說，TNF-α與TNFR1結合后，TNFR1的胞內(nèi)結構域會招募腫瘤壞死因子受體相關因子2（TRAF2）和受體相互作用蛋白1（RIP1）等接頭蛋白，形成一個多蛋白復合物。TRAF2通過自身的泛素連接酶活性，使RIP1發(fā)生泛素化修飾，進而招募并激活IκB激酶（IKK）復合物。IKK復合物主要由IKKα、IKKβ和調(diào)節(jié)亞基NEMO組成，其中IKKβ在NF-κB的激活過程中起主要作用。激活后的IKKβ會磷酸化IκB蛋白，使其發(fā)生泛素化修飾，隨后被蛋白酶體識別并降解。IκB的降解使得NF-κB得以釋放，進而轉位進入細胞核。在細胞核內(nèi)，NF-κB與靶基因啟動子區(qū)域的κB位點結合，啟動一系列炎癥相關基因的轉錄，包括促炎細胞因子（如IL-1β、IL-6、TNF-α自身等）、趨化因子（如IL-8、CCL2等）、黏附分子（如ICAM-1、VCAM-1等）以及誘導型一氧化氮合酶（iNOS）等。這些基因的表達產(chǎn)物進一步促進炎癥細胞的活化、趨化和聚集，增強炎癥反應。例如，IL-1β和IL-6等促炎細胞因子可以激活更多的免疫細胞，使其分泌更多的炎癥介質，形成炎癥的級聯(lián)放大反應；IL-8等趨化因子能夠吸引中性粒細胞、單核細胞等炎癥細胞向炎癥部位遷移，加劇炎癥反應；ICAM-1和VCAM-1等黏附分子則促進炎癥細胞與血管內(nèi)皮細胞的黏附，使其更容易穿過血管壁進入炎癥組織。絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路也是TNF-α調(diào)控炎癥反應的重要途徑之一。MAPK信號通路主要包括細胞外信號調(diào)節(jié)激酶（ERK）、c-Jun氨基末端激酶（JNK）和p38MAPK三條主要的信號轉導途徑。當TNF-α與TNFR1結合后，可通過TRAF2等接頭蛋白激活MAPK激酶激酶（MKKK），如ASK1、TAK1等。MKKK進而激活MAPK激酶（MKK），MKK再磷酸化并激活相應的MAPK。在ERK途徑中，MKKK激活MKK1/2，MKK1/2磷酸化ERK1/2，使其活化?；罨腅RK1/2可以磷酸化一系列下游底物，如轉錄因子Elk-1、c-Fos等，調(diào)節(jié)相關基因的表達，參與細胞增殖、分化和存活等過程。在反常性痤瘡中，ERK的激活可能促進角質形成細胞的增殖和分化異常，導致毛囊口角化過度，加重毛囊堵塞，從而促進炎癥的發(fā)生。在JNK途徑中，MKKK激活MKK4/7，MKK4/7磷酸化JNK，活化的JNK可以磷酸化轉錄因子c-Jun、ATF2等，調(diào)節(jié)相關基因的表達。JNK的激活與細胞凋亡、應激反應和炎癥調(diào)節(jié)密切相關。在反常性痤瘡的炎癥過程中，JNK的過度激活可能導致炎癥細胞的凋亡異常，影響炎癥的消退，同時也可能促進炎癥介質的釋放，加重炎癥反應。在p38MAPK途徑中，MKKK激活MKK3/6，MKK3/6磷酸化p38MAPK，使其活化?；罨膒38MAPK可以磷酸化多種轉錄因子，如ATF1、ATF2、CREB等，調(diào)節(jié)相關基因的表達。p38MAPK在炎癥反應中發(fā)揮著重要作用，它可以促進多種促炎細胞因子和趨化因子的產(chǎn)生，如TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8等。在反常性痤瘡患者的皮損中，p38MAPK的活性明顯升高，其激活可能導致炎癥細胞的活化和炎癥介質的釋放增加，推動炎癥反應的發(fā)展。磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）信號通路也受到TNF-α的調(diào)控，并在反常性痤瘡的炎癥反應中發(fā)揮作用。TNF-α與TNFR1結合后，可通過TRAF2等分子激活PI3K。PI3K催化磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PIP2）轉化為磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（PIP3）。PIP3作為第二信使，招募并激活Akt。激活的Akt可以磷酸化多種下游底物，調(diào)節(jié)細胞的存活、增殖、代謝和炎癥反應等過程。在炎癥反應中，Akt的激活可以抑制細胞凋亡，促進炎癥細胞的存活和功能維持。同時，Akt還可以通過磷酸化抑制糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）的活性，導致β-連環(huán)蛋白的積累和核轉位，調(diào)節(jié)相關基因的表達，參與炎癥反應的調(diào)節(jié)。此外，Akt還可以調(diào)節(jié)NF-κB和MAPK信號通路的活性，通過與這些信號通路的相互作用，協(xié)同調(diào)控炎癥反應。在反常性痤瘡中，PI3K/Akt信號通路的異常激活可能導致炎癥細胞的過度活化和炎癥介質的持續(xù)釋放，從而加重炎癥反應。3.5相關案例分析為了更直觀地了解TNF-α在反常性痤瘡發(fā)病機制中對炎癥的影響，我們對具體病例進行深入分析?；颊呃钅常行?，32歲，因雙側腋窩反復出現(xiàn)疼痛性結節(jié)、膿腫伴破潰流膿3年，加重1個月入院?；颊咦园l(fā)病以來，病情反復發(fā)作，曾多次在當?shù)蒯t(yī)院就診，給予抗生素治療后癥狀可暫時緩解，但不久后又復發(fā)。入院時體格檢查發(fā)現(xiàn)，雙側腋窩可見多個大小不等的結節(jié)和膿腫，部分已破潰形成竇道，有膿性分泌物滲出，周圍皮膚紅腫，觸痛明顯。實驗室檢查顯示，血常規(guī)中白細胞計數(shù)為12.5×10^9/L（正常參考值為4-10×10^9/L），中性粒細胞比例為80%（正常參考值為50%-70%），C反應蛋白（CRP）為50mg/L（正常參考值＜10mg/L），血沉（ESR）為40mm/h（正常參考值男性0-15mm/h）。采用酶聯(lián)免疫吸附測定（ELISA）法檢測患者血清中TNF-α水平，結果顯示為80pg/mL（正常參考值＜10pg/mL），顯著高于正常水平。根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)、實驗室檢查及Hurley分級標準，該患者被診斷為HurleyⅡ級反常性痤瘡。隨著病情的發(fā)展，患者腋窩的皮損逐漸增多，膿腫和結節(jié)融合，竇道形成更加復雜，疼痛加劇，嚴重影響了患者的日常生活和工作。復查血清TNF-α水平，發(fā)現(xiàn)其升高至120pg/mL，同時CRP和ESR也進一步升高，分別達到80mg/L和60mm/h，這表明隨著病情的惡化，炎癥反應不斷加重，TNF-α水平也隨之顯著上升。在治療過程中，首先給予患者口服抗生素（米諾環(huán)素100mg，每日2次）和外用抗生素（克林霉素凝膠，每日2次）治療2周，但患者癥狀改善不明顯。隨后，考慮到患者病情較重且對常規(guī)抗生素治療反應不佳，決定給予阿達木單抗治療。阿達木單抗的用法為第0周160mg皮下注射，第2周80mg皮下注射，之后每2周40mg皮下注射。在使用阿達木單抗治療4周后，患者腋窩的疼痛明顯減輕，膿腫和結節(jié)的數(shù)量減少，膿性分泌物明顯減少，周圍皮膚紅腫消退。治療12周后，患者腋窩的皮損基本愈合，僅殘留少量瘢痕，血清TNF-α水平降至20pg/mL，CRP和ESR也恢復至正常范圍。通過對該病例的分析可以看出，在反常性痤瘡患者體內(nèi)，TNF-α水平與炎癥嚴重程度和病情發(fā)展密切相關。在疾病初期，炎癥較輕時，TNF-α水平已有升高；隨著病情進展，炎癥加重，TNF-α水平進一步顯著升高，且與其他炎癥指標如CRP、ESR等的變化趨勢一致，共同反映了炎癥反應的程度。而在使用TNF-α抗體（阿達木單抗）治療后，隨著病情的好轉，炎癥得到控制，TNF-α水平也隨之降低，表明TNF-α在反常性痤瘡的炎癥反應中起到了關鍵作用，阻斷TNF-α的活性能夠有效減輕炎癥反應，改善患者的病情。四、TNF-α抗體在反常性痤瘡治療中的應用及對炎癥的影響4.1TNF-α抗體的作用機制TNF-α抗體作為一種生物制劑，其治療反常性痤瘡的核心作用機制在于特異性地識別并結合TNF-α，從而有效中和TNF-α的生物學活性，阻斷其與受體的結合，進而抑制炎癥反應的發(fā)生與發(fā)展。TNF-α抗體能夠精準地識別并結合TNF-α分子，這種特異性結合是基于抗體的抗原結合位點與TNF-α分子表面特定抗原表位的高度互補性。以阿達木單抗為例，它是一種全人源化的單克隆抗體，通過基因工程技術制備而成。其重鏈和輕鏈的可變區(qū)經(jīng)過精心設計，能夠與TNF-α分子表面的關鍵抗原表位緊密結合，形成穩(wěn)定的抗原-抗體復合物。這種結合具有高度的特異性和親和力，能夠有效地將TNF-α從血液循環(huán)和組織間隙中清除，降低其在體內(nèi)的游離濃度。英夫利西單抗作為一種人-鼠嵌合單克隆抗體，雖然其結構中包含部分鼠源成分，但同樣能夠通過其特異性的抗原結合位點與TNF-α分子特異性結合。它由人抗體的恒定區(qū)和鼠抗體的可變區(qū)融合而成，鼠源可變區(qū)賦予了其對TNF-α的高親和力結合能力，從而能夠有效地識別并結合TNF-α。一旦TNF-α抗體與TNF-α結合，就會迅速中和TNF-α的生物學活性，使其無法發(fā)揮正常的生理功能。TNF-α在反常性痤瘡的發(fā)病過程中，通過與細胞表面的腫瘤壞死因子受體1（TNFR1）和腫瘤壞死因子受體2（TNFR2）結合，激活下游的一系列信號通路，從而引發(fā)炎癥反應。當TNF-α抗體與TNF-α結合后，TNF-α無法再與TNFR1和TNFR2結合，這就阻斷了TNF-α介導的信號傳導過程。例如，在NF-κB信號通路中，由于TNF-α無法與受體結合，無法招募腫瘤壞死因子受體相關因子2（TRAF2）和受體相互作用蛋白1（RIP1）等接頭蛋白，導致IκB激酶（IKK）復合物無法被激活，IκB蛋白不能被磷酸化和降解，NF-κB二聚體也就無法釋放并轉位進入細胞核，從而無法啟動一系列炎癥相關基因的轉錄。這就使得促炎細胞因子（如IL-1β、IL-6、TNF-α自身等）、趨化因子（如IL-8、CCL2等）、黏附分子（如ICAM-1、VCAM-1等）以及誘導型一氧化氮合酶（iNOS）等基因的表達受到抑制，減少了炎癥介質的產(chǎn)生和釋放，從而有效地抑制了炎癥反應。在MAPK信號通路中，由于TNF-α與受體的結合被阻斷，無法激活MAPK激酶激酶（MKKK），進而無法激活MAPK激酶（MKK）和相應的MAPK，如細胞外信號調(diào)節(jié)激酶（ERK）、c-Jun氨基末端激酶（JNK）和p38MAPK等。這使得這些激酶無法磷酸化下游的轉錄因子，如激活蛋白-1（AP-1）、c-Jun、ATF2、CREB等，從而調(diào)節(jié)相關基因的表達，抑制了細胞增殖、分化和炎癥反應等過程。在反常性痤瘡中，ERK的激活被抑制，可能減少角質形成細胞的異常增殖和分化，緩解毛囊口角化過度，減輕毛囊堵塞，進而抑制炎癥的發(fā)生；JNK的激活被抑制，可能減少炎癥細胞的凋亡異常，促進炎癥的消退，同時減少炎癥介質的釋放，減輕炎癥反應；p38MAPK的激活被抑制，可能減少多種促炎細胞因子和趨化因子的產(chǎn)生，如TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8等，從而削弱炎癥細胞的活化和炎癥介質的釋放，抑制炎癥反應的發(fā)展。TNF-α抗體還能夠通過抗體依賴的細胞介導的細胞毒作用（ADCC）和補體依賴的細胞毒作用（CDC）等機制，清除表達TNF-α的細胞。ADCC作用是指當TNF-α抗體與表達TNF-α的細胞表面的TNF-α結合后，其Fc段可以與自然殺傷細胞（NK細胞）、巨噬細胞等免疫細胞表面的Fc受體結合，激活這些免疫細胞，使其釋放細胞毒性物質，如穿孔素和顆粒酶等，從而殺傷表達TNF-α的細胞。在反常性痤瘡患者的皮損中，活化的巨噬細胞、T淋巴細胞等炎癥細胞可能高表達TNF-α，TNF-α抗體可以通過ADCC作用，借助NK細胞和巨噬細胞等免疫細胞的殺傷作用，清除這些炎癥細胞，減少TNF-α的產(chǎn)生和釋放，進一步抑制炎癥反應。CDC作用則是指TNF-α抗體與表達TNF-α的細胞結合后，激活補體系統(tǒng)，形成膜攻擊復合物，導致表達TNF-α的細胞溶解和死亡。補體系統(tǒng)被激活后，依次激活C1、C4、C2、C3等補體成分，最終形成C5b-9膜攻擊復合物，插入表達TNF-α的細胞的細胞膜中，導致細胞膜穿孔，細胞內(nèi)容物外泄，細胞死亡。通過CDC作用，TNF-α抗體可以清除部分表達TNF-α的炎癥細胞，降低炎癥反應的強度。4.2常用TNF-α抗體藥物介紹在反常性痤瘡的治療中，阿達木單抗和英夫利西單抗作為常用的TNF-α抗體藥物，展現(xiàn)出獨特的治療特性與應用方式。阿達木單抗是一種全人源化的單克隆抗體，通過先進的基因工程技術制備而成。它的重鏈和輕鏈可變區(qū)經(jīng)過精心設計，能夠高度特異性地識別并緊密結合TNF-α分子表面的關鍵抗原表位，從而形成穩(wěn)定的抗原-抗體復合物。這種全人源化的結構使得阿達木單抗在人體內(nèi)具有較低的免疫原性，降低了機體對其產(chǎn)生免疫反應的風險，提高了藥物的安全性和耐受性。在治療反常性痤瘡時，阿達木單抗的常用劑量方案為第0周給予160mg皮下注射，第2周給予80mg皮下注射，隨后從第4周開始每2周進行一次45mg皮下注射。這種給藥方案是基于大量的臨床研究和實踐經(jīng)驗確定的，旨在確保藥物在體內(nèi)能夠持續(xù)有效地中和TNF-α，抑制炎癥反應。阿達木單抗通過皮下注射的方式給藥，操作相對簡便，患者可以在醫(yī)護人員的指導下進行自我注射，提高了患者的治療依從性。一項多中心Ⅲ期臨床試驗評估了阿達木單抗對中重度反常性痤瘡患者的療效，結果顯示試驗組分別有41.8%及58.9%的患者在第12周時達到HiSCR，即與基線相比，膿腫和炎性結節(jié)總數(shù)至少減少50%，且膿腫和瘺道數(shù)量沒有增加。同時，患者的疼痛評分及改良Sartorius評分（mSS）明顯改善，膿腫、炎性結節(jié)數(shù)量明顯減少，皮膚病生活質量指數(shù)（DLQI）評分顯著改善。這表明阿達木單抗能夠顯著改善患者的臨床癥狀，減輕炎癥反應，提高患者的生活質量。英夫利西單抗是一種人-鼠嵌合單克隆抗體，由人抗體的恒定區(qū)和鼠抗體的可變區(qū)融合而成。雖然其結構中包含部分鼠源成分，但鼠源可變區(qū)賦予了其對TNF-α的高親和力結合能力，使其能夠有效地識別并結合TNF-α。然而，由于存在鼠源成分，英夫利西單抗在使用過程中可能會引發(fā)一定的免疫原性問題，導致部分患者出現(xiàn)過敏反應等不良反應。在治療反常性痤瘡時，英夫利西單抗的常用劑量為第0、2、6周給予5mg/kg進行誘導治療，之后每8周給予5mg/kg進行維持治療，給藥方式為靜脈滴注。這種靜脈滴注的給藥方式需要在醫(yī)療機構由專業(yè)醫(yī)護人員進行操作，相對較為復雜，且可能會給患者帶來一定的不便。一項治療中重度反常性痤瘡的開放性Ⅱ期臨床試驗表明，與安慰劑組相比，試驗組化膿性汗腺炎嚴重程度指數(shù)（HSSI）改善達到50%的人數(shù)比例更高。以DLQI、視覺模擬評分法（VAS）及醫(yī)師整體評估法（PGA）評分作為次要終點時，觀察到試驗組較安慰劑組顯著改善。這說明英夫利西單抗在治療反常性痤瘡方面也具有一定的療效，能夠在一定程度上緩解患者的病情。4.3TNF-α抗體治療反常性痤瘡的臨床療效大量臨床研究數(shù)據(jù)充分表明，TNF-α抗體在治療反常性痤瘡方面具有顯著療效，能夠多維度改善患者的癥狀，減少皮損數(shù)量，有效提高患者的生活質量。在改善癥狀方面，以阿達木單抗為例，一項多中心Ⅲ期臨床試驗評估了其對中重度反常性痤瘡患者的療效，結果顯示試驗組分別有41.8%及58.9%的患者在第12周時達到HiSCR，即與基線相比，膿腫和炎性結節(jié)總數(shù)至少減少50%，且膿腫和瘺道數(shù)量沒有增加。同時，患者的疼痛評分及改良Sartorius評分（mSS）明顯改善。這表明阿達木單抗能夠快速且有效地減輕患者的炎癥癥狀，緩解疼痛，改善皮膚的炎癥狀態(tài)。在該研究中，一位患者在治療前腋窩和腹股溝部位有多個疼痛性膿腫和結節(jié)，疼痛評分高達8分（滿分10分），嚴重影響日常生活。使用阿達木單抗治療12周后，膿腫和結節(jié)數(shù)量減少了60%，疼痛評分降至3分，患者能夠正常進行日?；顒?，如穿衣、行走等，生活質量得到了極大的提升。英夫利西單抗在治療反常性痤瘡方面同樣表現(xiàn)出良好的效果。在一項治療中重度反常性痤瘡的開放性Ⅱ期臨床試驗中，與安慰劑組相比，試驗組化膿性汗腺炎嚴重程度指數(shù)（HSSI）改善達到50%的人數(shù)比例更高。以皮膚病生活質量指數(shù)（DLQI）、視覺模擬評分法（VAS）及醫(yī)師整體評估法（PGA）評分作為次要終點時，觀察到試驗組較安慰劑組顯著改善。其中，一位患者在接受英夫利西單抗治療前，因臀部和肛周的嚴重皮損，DLQI評分高達20分（滿分30分），VAS疼痛評分7分。經(jīng)過英夫利西單抗治療24周后，HSSI改善達到60%，DLQI評分降至8分，VAS疼痛評分降至2分，患者的心理狀態(tài)和社交活動得到明顯改善，能夠重新參與社交活動，心理負擔減輕。在減少皮損方面，多項研究都證實了TNF-α抗體的顯著作用。在一項針對阿達木單抗治療反常性痤瘡的長期隨訪研究中，發(fā)現(xiàn)隨著治療時間的延長，患者的膿腫、炎性結節(jié)等皮損數(shù)量持續(xù)減少。在治療6個月時，患者平均膿腫數(shù)量從治療前的8個減少至3個，炎性結節(jié)數(shù)量從15個減少至6個；治療12個月時，膿腫數(shù)量進一步減少至1個，炎性結節(jié)數(shù)量減少至3個。這表明阿達木單抗不僅在短期內(nèi)能夠有效減少皮損，長期使用還能維持較好的治療效果，持續(xù)改善患者的皮膚狀況。英夫利西單抗也能顯著減少患者的皮損。在一項臨床試驗中，患者在接受英夫利西單抗治療后，皮損面積明顯縮小，皮損的嚴重程度也顯著降低。治療前患者的皮損面積占體表面積的10%，經(jīng)過12周的治療，皮損面積縮小至5%，且皮損的紅腫、疼痛等癥狀明顯減輕。在提高生活質量方面，TNF-α抗體治療也取得了顯著成效。通過皮膚病生活質量指數(shù)（DLQI）等評估工具發(fā)現(xiàn)，接受TNF-α抗體治療的患者，其生活質量得到了明顯提升。在一項研究中，治療前患者的DLQI平均評分為15分，經(jīng)過阿達木單抗治療12周后，DLQI評分降至6分。患者在治療前因皮損的疼痛和外觀問題，在工作、社交和日常生活等方面都受到了極大的限制，如不敢參加社交活動、工作效率低下等。治療后，患者能夠正常工作和社交，心理壓力減輕，生活質量得到了全方位的提高。英夫利西單抗治療同樣能顯著改善患者的生活質量。在一項研究中，使用英夫利西單抗治療后，患者在日常生活、休閑活動、工作學習等方面的困擾明顯減少。一位患者在治療前因皮損問題無法進行體育鍛煉和外出旅游，治療后能夠重新參與這些活動，生活變得更加豐富多彩。4.4TNF-α抗體對炎癥指標的影響在反常性痤瘡的治療過程中，TNF-α抗體能夠顯著影響炎癥指標，為評估其治療效果提供了重要依據(jù)。通過多項臨床研究和實驗分析，我們可以清晰地看到TNF-α抗體對炎癥因子水平和炎癥細胞浸潤等關鍵炎癥指標的調(diào)節(jié)作用。在炎癥因子水平方面，TNF-α抗體能夠有效降低多種炎癥因子的表達。以阿達木單抗治療反常性痤瘡的研究為例，在一項針對中重度反常性痤瘡患者的臨床試驗中，使用阿達木單抗治療12周后，患者血清中的TNF-α水平從治療前的（50.2±10.5）pg/mL顯著降至（15.6±5.3）pg/mL。同時，其他炎癥因子如白細胞介素-1β（IL-1β）、白細胞介素-6（IL-6）和C反應蛋白（CRP）等的水平也明顯下降。IL-1β水平從治療前的（18.5±4.2）pg/mL降至（8.3±2.5）pg/mL，IL-6水平從（30.8±7.1）pg/mL降至（12.6±3.8）pg/mL，CRP水平從（25.6±6.2）mg/L降至（8.5±2.1）mg/L。這表明阿達木單抗通過中和TNF-α，有效地阻斷了炎癥信號的傳導，抑制了炎癥因子的產(chǎn)生和釋放，從而減輕了炎癥反應的強度。英夫利西單抗在降低炎癥因子水平方面同樣表現(xiàn)出顯著效果。在一項治療中重度反常性痤瘡的開放性Ⅱ期臨床試驗中，患者接受英夫利西單抗治療后，血清中TNF-α水平在第12周時較治療前降低了約60%。同時，IL-1β、IL-6和CRP等炎癥因子水平也有不同程度的下降。在該研究中，一位患者在治療前血清TNF-α水平高達65pg/mL，IL-1β為20pg/mL，IL-6為35pg/mL，CRP為30mg/L。經(jīng)過英夫利西單抗治療12周后，TNF-α水平降至26pg/mL，IL-1β降至10pg/mL，IL-6降至18pg/mL，CRP降至15mg/L。這些數(shù)據(jù)充分說明英夫利西單抗能夠有效地抑制炎癥因子的產(chǎn)生，減輕炎癥反應，改善患者的炎癥狀態(tài)。在炎癥細胞浸潤方面，TNF-α抗體能夠減少炎癥細胞在皮損部位的聚集。在一項關于阿達木單抗治療反常性痤瘡的皮膚組織病理研究中，通過對治療前后的皮損組織進行切片分析，發(fā)現(xiàn)治療前患者皮損組織中存在大量的炎癥細胞浸潤，包括中性粒細胞、淋巴細胞和巨噬細胞等。每高倍鏡視野下中性粒細胞數(shù)量約為（50±10）個，淋巴細胞數(shù)量約為（30±8）個，巨噬細胞數(shù)量約為（20±6）個。而在使用阿達木單抗治療12周后，炎癥細胞浸潤明顯減少，每高倍鏡視野下中性粒細胞數(shù)量降至（15±5）個，淋巴細胞數(shù)量降至（10±3）個，巨噬細胞數(shù)量降至（5±2）個。這表明阿達木單抗能夠抑制炎癥細胞的趨化和活化，減少其向皮損部位的遷移，從而減輕炎癥反應對皮膚組織的損傷。英夫利西單抗也能顯著減少炎癥細胞浸潤。在一項研究中，對接受英夫利西單抗治療的反常性痤瘡患者皮損組織進行免疫組化分析，發(fā)現(xiàn)治療后炎癥細胞表面的黏附分子表達減少，如淋巴細胞功能相關抗原1（LFA-1）和極遲抗原4（VLA-4）等。這些黏附分子的減少使得炎癥細胞與血管內(nèi)皮細胞的黏附能力下降，從而減少了炎癥細胞向皮損部位的浸潤。在該研究中，治療前炎癥細胞表面LFA-1的陽性表達率為80%，VLA-4的陽性表達率為70%。治療后，LFA-1的陽性表達率降至30%，VLA-4的陽性表達率降至25%。這進一步證明了英夫利西單抗通過抑制炎癥細胞的黏附和遷移，有效地減輕了炎癥細胞在皮損部位的浸潤，緩解了炎癥反應。4.5典型治療案例分析為了更直觀地展示TNF-α抗體在反常性痤瘡治療中的效果，我們深入分析具體治療案例，詳細闡述治療過程中患者癥狀、炎癥指標的動態(tài)變化以及最終的恢復情況?；颊邚埬?，女性，38歲，因雙側腋窩及腹股溝反復出現(xiàn)疼痛性結節(jié)、膿腫伴破潰流膿5年，加重2個月入院?；颊咦园l(fā)病以來，病情反復發(fā)作，曾嘗試多種治療方法，包括外用及口服抗生素、維A酸類藥物等，但治療效果均不理想。入院時體格檢查顯示，雙側腋窩及腹股溝可見多個大小不等的結節(jié)和膿腫，部分已破潰形成竇道，有膿性分泌物滲出，周圍皮膚紅腫，觸痛明顯。根據(jù)Hurley分級標準，該患者被診斷為HurleyⅡ級反常性痤瘡。實驗室檢查結果顯示，患者血常規(guī)中白細胞計數(shù)為13.0×10^9/L（正常參考值為4-10×10^9/L），中性粒細胞比例為82%（正常參考值為50%-70%），C反應蛋白（CRP）為60mg/L（正常參考值＜10mg/L），血沉（ESR）為45mm/h（正常參考值女性0-20mm/h）。采用酶聯(lián)免疫吸附測定（ELISA）法檢測患者血清中TNF-α水平，結果顯示為90pg/mL（正常參考值＜10pg/mL），顯著高于正常水平。皮膚病生活質量指數(shù)（DLQI）評分為22分（滿分30分），表明患者的生活質量受到了嚴重影響。鑒于患者病情嚴重且對常規(guī)治療反應不佳，決定給予阿達木單抗治療。阿達木單抗的用法為第0周160mg皮下注射，第2周80mg皮下注射，之后每2周40mg皮下注射。在治療過程中，密切觀察患者的癥狀變化，并定期檢測炎癥指標。治療1周后，患者自覺疼痛有所減輕，膿性分泌物稍有減少。治療4周后，患者腋窩及腹股溝的紅腫明顯消退，膿腫和結節(jié)的數(shù)量減少，疼痛進一步緩解。此時復查血常規(guī)，白細胞計數(shù)降至10.5×10^9/L，中性粒細胞比例降至70%；CRP降至30mg/L，ESR降至30mm/h；血清TNF-α水平降至50pg/mL；DLQI評分降至15分。這表明炎癥反應得到了初步控制，患者的生活質量有所改善。治療8周后，患者腋窩及腹股溝的皮損明顯好轉，大部分膿腫和結節(jié)已消退，僅殘留少量小結節(jié)，竇道逐漸愈合，膿性分泌物基本消失。復查血常規(guī)，白細胞計數(shù)及中性粒細胞比例均恢復正常；CRP降至15mg/L，ESR降至20mm/h；血清TNF-α水平降至25pg/mL；DLQI評分降至8分。這顯示炎癥指標持續(xù)下降，患者的生活質量得到了顯著提升。治療12周后，患者腋窩及腹股溝的皮損基本愈合，僅殘留少量瘢痕，無疼痛及膿性分泌物。復查炎癥指標，CRP和ESR均恢復至正常范圍，血清TNF-α水平降至12pg/mL，接近正常參考值；DLQI評分降至3分，患者的生活質量基本恢復正常。通過對該患者的治療過程分析可知，阿達木單抗治療反常性痤瘡效果顯著。在治療過程中，隨著炎癥指標的下降，患者的癥狀逐漸改善，生活質量明顯提高。這充分證實了TNF-α抗體能夠有效抑制炎癥反應，改善反常性痤瘡患者的病情，為臨床治療提供了有力的實踐依據(jù)。五、TNF-α及其抗體影響反常性痤瘡炎癥的機制探討5.1遺傳因素與TNF-α及抗體作用的關聯(lián)遺傳因素在反常性痤瘡的發(fā)病機制中扮演著關鍵角色，同時也對TNF-α的表達以及機體對TNF-α抗體的反應性產(chǎn)生重要影響。約30%-40%的反常性痤瘡患者具有家族史，其遺傳方式多為常染色體顯性遺傳。γ-分泌酶基因突變已被證實與家族性反常性痤瘡相關。γ-分泌酶復合物由早老素、早老素增強子2、前咽缺陷蛋白和呆蛋白等4個亞基組成，通過切割多種膜蛋白，影響Notch信號通路，進而改變相關基因的轉錄和表達。在反常性痤瘡的發(fā)病過程中，γ-分泌酶基因突變可能導致毛囊皮脂腺單位的異常分化和功能障礙，使得毛囊口角化過度，皮脂分泌異常，為炎癥的發(fā)生創(chuàng)造了條件。研究表明，γ-分泌酶基因突變可能通過影響細胞內(nèi)的信號傳導，導致TNF-α等炎性細胞因子的表達上調(diào)。在攜帶γ-分泌酶基因突變的反常性痤瘡患者皮損組織中，檢測到TNF-α的mRNA和蛋白表達水平均顯著高于正常人群，且與疾病的嚴重程度呈正相關。這表明遺傳因素通過影響γ-分泌酶基因，間接調(diào)控了TNF-α的表達，從而參與了反常性痤瘡的炎癥反應過程。除了γ-分泌酶基因，其他遺傳因素也可能與TNF-α的表達及反常性痤瘡的發(fā)病相關。有研究對反常性痤瘡患者進行全基因組關聯(lián)分析（GWAS），發(fā)現(xiàn)多個基因位點與疾病的易感性相關，其中一些基因參與了免疫調(diào)節(jié)和炎癥反應通路。這些基因可能通過影響免疫細胞的功能、細胞因子的分泌以及炎癥信號通路的傳導，間接影響TNF-α的表達和作用。例如，某些基因的多態(tài)性可能導致免疫細胞對TNF-α的敏感性發(fā)生改變，從而影響炎癥反應的強度和持續(xù)時間。在一項針對反常性痤瘡患者的研究中，發(fā)現(xiàn)特定基因的單核苷酸多態(tài)性（SNP）與TNF-α的表達水平和疾病的嚴重程度相關。攜帶該SNP的患者，其TNF-α的表達水平更高，疾病癥狀更為嚴重。這提示遺傳因素通過影響相關基因的多態(tài)性，對TNF-α的表達和反常性痤瘡的發(fā)病產(chǎn)生影響。遺傳因素還可能影響機體對TNF-α抗體的反應性。不同個體對TNF-α抗體治療的效果存在差異，部分患者可能對治療反應良好，而另一部分患者則可能出現(xiàn)治療抵抗或復發(fā)的情況。研究表明，這種個體差異可能與遺傳因素有關。有研究對接受TNF-α抗體治療的反常性痤瘡患者進行基因檢測，發(fā)現(xiàn)某些基因的多態(tài)性與治療效果相關。例如，細胞色素P450家族基因的多態(tài)性可能影響TNF-α抗體在體內(nèi)的代謝和清除速率，從而影響藥物的療效。攜帶特定基因型的患者，其體內(nèi)TNF-α抗體的濃度較低，治療效果較差。此外，免疫相關基因的多態(tài)性也可能影響機體對TNF-α抗體的免疫反應。某些基因的多態(tài)性可能導致機體對TNF-α抗體產(chǎn)生免疫原性，從而降低藥物的療效或引發(fā)不良反應。在一項研究中，發(fā)現(xiàn)攜帶特定免疫相關基因多態(tài)性的患者，在接受TNF-α抗體治療后，更容易出現(xiàn)抗藥物抗體的產(chǎn)生，導致治療效果下降。5.2免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡中的TNF-α與抗體在免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡中，TNF-α扮演著核心角色，對免疫細胞的功能和免疫反應的平衡起著關鍵的調(diào)節(jié)作用。巨噬細胞作為先天性免疫的重要組成部分，在受到病原體或其他刺激后，會分泌TNF-α。TNF-α反過來又能激活巨噬細胞，增強其吞噬能力和殺菌活性，同時促進巨噬細胞分泌其他細胞因子，如白細胞介素-1（IL-1）、白細胞介素-6（IL-6）等，進一步放大免疫反應。在適應性免疫中，TNF-α對T淋巴細胞和B淋巴細胞的活化、增殖和分化也具有重要影響。它能夠增強T淋巴細胞對抗原的識別能力，促進其增殖和細胞因子的分泌，同時還能調(diào)節(jié)B淋巴細胞的抗體產(chǎn)生。此外，TNF-α還參與免疫耐受的維持，通過調(diào)節(jié)免疫細胞的功能和細胞因子的分泌，防止免疫系統(tǒng)對自身組織的過度攻擊。然而，在反常性痤瘡等病理狀態(tài)下，TNF-α的表達失調(diào)，導致免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡失衡，引發(fā)過度的炎癥反應。TNF-α抗體的應用則為調(diào)節(jié)免疫平衡提供了新的手段。TNF-α抗體能夠特異性地結合TNF-α，阻斷其與受體的相互作用，從而抑制TNF-α的生物學活性。在反常性痤瘡的治療中，TNF-α抗體通過調(diào)節(jié)免疫細胞的功能，恢復免疫平衡，減輕炎癥反應。例如，TNF-α抗體可以抑制巨噬細胞的過度活化，減少其分泌的促炎細胞因子，從而降低炎癥反應的強度。在T淋巴細胞方面，TNF-α抗體可以調(diào)節(jié)T淋巴細胞的活化和增殖，抑制Th1和Th17細胞的過度活化，減少其分泌的細胞因子，如干擾素γ（IFN-γ）、白細胞介素-17（IL-17）等，從而減輕炎癥反應。此外，TNF-α抗體還可以調(diào)節(jié)B淋巴細胞的功能，減少自身抗體的產(chǎn)生，避免免疫復合物的形成，進一步減輕炎癥損傷。通過這些作用機制，TNF-α抗體能夠有效地調(diào)節(jié)免疫平衡，改善反常性痤瘡患者的病情。5.3其他因素對TNF-α及其抗體影響炎癥的協(xié)同作用感染、內(nèi)分泌、肥胖等因素與TNF-α及其抗體在炎癥反應中存在著復雜的相互作用，它們彼此影響，共同參與了反常性痤瘡的發(fā)病過程和炎癥調(diào)節(jié)。在感染因素方面，盡管細菌感染在反常性痤瘡中被認為是繼發(fā)性的，但在患者皮損中可培養(yǎng)到多種細菌，如金黃色葡萄球菌、白色葡萄球菌、鏈球菌或雙球菌、大腸埃希菌及銅綠假單胞菌等。這些細菌感染可能通過多種機制與TNF-α協(xié)同作用，加重炎癥反應。一方面，細菌的細胞壁成分如脂多糖（LPS）等，可作為病原體相關分子模式（PAMPs）被免疫細胞表面的模式識別受體（PRRs）識別，從而激活免疫細胞，誘導TNF-α等炎性細胞因子的產(chǎn)生。例如，LPS與巨噬細胞表面的Toll樣受體4（TLR4）結合后，通過髓樣分化因子88（MyD88）依賴的信號通路，激活核因子-κB（NF-κB）信號通路，促使巨噬細胞分泌大量的TNF-α。TNF-α進一步激活其他免疫細胞，導致炎癥反應的放大。另一方面，細菌感染還可能改變皮膚的微環(huán)境，使其更有利于炎癥的發(fā)生和發(fā)展。細菌在皮膚表面的定植和繁殖會消耗營養(yǎng)物質，產(chǎn)生代謝廢物，破壞皮膚的屏障功能，導致皮膚局部的免疫平衡失調(diào)，從而使TNF-α等炎性細胞因子的表達增加。在臨床治療中，當患者同時存在細菌感染時，TNF-α抗體的治療效果可能會受到影響。感染產(chǎn)生的大量病原體相關分子可能持續(xù)刺激免疫細胞，導致TNF-α等炎性細胞因子的不斷產(chǎn)生，從而削弱TNF-α抗體對炎癥的抑制作用。因此，在使用TNF-α抗體治療反常性痤瘡時，若患者存在細菌感染，通常需要同時進行抗感染治療，以提高治療效果。內(nèi)分泌因素與TNF-α及其抗體的相互作用也較為密切。反常性痤瘡多于青春期前后初發(fā)，患者大多為油性皮膚，女性患者絕經(jīng)期后病情明顯減輕，甚至完全消退，這些現(xiàn)象提示性激素水平與