化學(xué)制藥工藝藥品標準與質(zhì)量控制

主講人：王冠藥物的定義藥物（drug）是用于預(yù)防、治療、診斷人的疾病，有目的地調(diào)節(jié)人的生理機能并規(guī)定有適應(yīng)癥或者功能主治、用法和用量的物質(zhì)根據(jù)來源，可以分為化學(xué)藥、中藥與天然藥、生物藥三大類什么是藥物？它有哪些特性？藥物的特性——藥品是一種特殊的商品認識化學(xué)制藥工藝特殊性主要表現(xiàn)為：醫(yī)用的專屬性質(zhì)量的重要性種類的復(fù)雜性生產(chǎn)的規(guī)范性使用的兩重性和時效性審批的科學(xué)性檢驗的專業(yè)性效益的無價性管理的法制性社會價值和經(jīng)濟價值“黃金有價藥無價”“是藥三分毒”治病與致病關(guān)系合理用藥問題新藥的審批制度處方藥與非處方藥藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）藥品質(zhì)量標準藥品標準概述認識化學(xué)制藥工藝藥品標準是指對藥品質(zhì)量規(guī)格及檢驗方法所作出的技術(shù)規(guī)定。國家藥典是藥品生產(chǎn)、供應(yīng)、使用、檢驗和管理部門共同遵循的國家法定依據(jù)。它是衡量藥品安全、有效和質(zhì)量可控的標尺，確保藥品在各個環(huán)節(jié)中均能達到規(guī)定的質(zhì)量要求。藥典標準是對藥品的最低標準要求。性狀含量測定鑒別檢查項目（有關(guān)物質(zhì)，含量均勻度，溶出度）國家藥品標準（中國藥典）企業(yè)藥品標準（內(nèi)控標準）性狀鑒別有關(guān)物質(zhì)異構(gòu)體潛在基因毒殘留溶劑企業(yè)標準在國家藥典標準下規(guī)定了更多項目和指標進項內(nèi)控，作為產(chǎn)品質(zhì)量目標，要求工藝開發(fā)者開展多維度深入的研究。比旋度重金屬熾灼殘渣微生物限度含量X衍射DSC藥品質(zhì)量控制--全面控制藥品質(zhì)量藥品要求使用安全、有效、合理質(zhì)量的重要性——藥品質(zhì)量的優(yōu)劣直接關(guān)系到用藥者的健康與生命安危對于質(zhì)量不符合要求的藥品，即假藥、劣藥，堅決實行“三不”政策：不準出廠，不準銷售，不準使用！藥品質(zhì)量的全面控制保證用藥安全、合理、有效研制生產(chǎn)儲藏使用質(zhì)量研究質(zhì)量控制質(zhì)量考察體內(nèi)分析分析檢驗生物學(xué)藥理學(xué)化學(xué)、物理學(xué)、物理化學(xué)微生物學(xué)檢驗只是一種事后的行為。檢驗時只能抽取一定量的藥品。QbT質(zhì)量源于檢驗

若藥品研發(fā)初始階段，生產(chǎn)工藝未經(jīng)充分優(yōu)化、篩選、驗證，則即使嚴格按照工藝生產(chǎn)，仍不能保證產(chǎn)品質(zhì)量。QbP質(zhì)量源于生產(chǎn)

將藥品的質(zhì)量控制點進一步前移至藥品的設(shè)計與開發(fā)階段，消除因藥品及其生產(chǎn)工藝設(shè)計不合理而可能對產(chǎn)品質(zhì)量帶來的不利影響。QbD質(zhì)量源于設(shè)計QbD概念的提出認識化學(xué)制藥工藝QbD源于藥品設(shè)計、研發(fā)的環(huán)節(jié)。QbD概念的提出并非一蹴而就，而是伴隨著制藥生產(chǎn)企業(yè)的痛苦磨難與慢慢摸索。由此引發(fā)的思考就是，如果將可能出現(xiàn)的所有問題提前考慮，將所有潛在風(fēng)險因素融入產(chǎn)品的研發(fā)和設(shè)計，就可以在后續(xù)的生產(chǎn)中避免很多問題。此前的很長一段時間里，制藥企業(yè)的各個部門之間，如研發(fā)、生產(chǎn)、工藝、設(shè)施設(shè)備、工程、項目管理等都是各司其職少有往來。當完成各自的部分交付下一環(huán)節(jié)時，經(jīng)常會出現(xiàn)不和諧之處，需要進行再磨合，甚至返工，延誤生產(chǎn)的進程。最嚴重的是有時會導(dǎo)致生產(chǎn)工藝的改變，不僅耽誤時間，而且造成極大的資源浪費。什么是QbD?認識化學(xué)制藥工藝

實施QbD是將過程分析技術(shù)與風(fēng)險管理綜合應(yīng)用于藥品工藝開發(fā)的過程，它的目的不是消滅生產(chǎn)過程中的偏差，而是建立一種可以在一定范圍內(nèi)調(diào)節(jié)偏差來保證產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性的生產(chǎn)工藝。

QbD是cGMP的基本組成部分，是科學(xué)的、基于風(fēng)險的全面主動的藥物開發(fā)方法，從產(chǎn)品概念到工業(yè)化均精心設(shè)計，是對產(chǎn)品屬性、生產(chǎn)工藝與產(chǎn)品性能之間關(guān)系的透徹理解。產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量參數(shù)（CQAs）的確認設(shè)計工藝使CQAs重現(xiàn)性與耐用性符合要求掌握原材料因素和工藝參數(shù)對于CQAs的影響確認和控制來自原材料和工藝中的變量通過持續(xù)監(jiān)控和修改工藝以保持質(zhì)量的恒定風(fēng)險評估風(fēng)險控制實施QbD的步驟認識化學(xué)制藥工藝1.產(chǎn)品理解：確定產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA），包括理化性質(zhì)、生物學(xué)特性及其他質(zhì)量相關(guān)性質(zhì)。2.過程理解：利用風(fēng)險分析，確定關(guān)鍵工藝參數(shù)（CriticalProcessParameters，CPP）、起始物料屬性與CQA之間的關(guān)系。開發(fā)出產(chǎn)品生產(chǎn)工藝的設(shè)計空間（DesignSpace）。實施QbD的步驟認識化學(xué)制藥工藝3.過程控制：開發(fā)出控制策略（ControlStrategy），形成控制空間（Co