2024年臨床執(zhí)業(yè)醫(yī)師考試輔導(dǎo)講義《生物化學(xué)》第十一章基因表達(dá)調(diào)控基因表達(dá)調(diào)控概述基因表達(dá)是基因轉(zhuǎn)錄及翻譯的過(guò)程，即生成具有生物學(xué)功能產(chǎn)物的過(guò)程。并非所有基因表達(dá)過(guò)程都產(chǎn)生蛋白質(zhì)分子，有些基因只轉(zhuǎn)錄合成RNA分子而無(wú)翻譯過(guò)程，如rRNA、tRNA等編碼基因?；虮磉_(dá)具有時(shí)間特異性和空間特異性。時(shí)間特異性是指按功能需要，某一特定基因的表達(dá)嚴(yán)格按特定的時(shí)間順序發(fā)生，多細(xì)胞生物基因表達(dá)的時(shí)間特異性又稱(chēng)階段特異性?？臻g特異性是指在個(gè)體生長(zhǎng)全過(guò)程，某種基因產(chǎn)物在個(gè)體按不同組織空間順序出現(xiàn)，又稱(chēng)細(xì)胞或組織特異性?；虮磉_(dá)的方式可分為組成性表達(dá)、誘導(dǎo)和阻遏表達(dá)。某些基因在一個(gè)個(gè)體的幾乎所有細(xì)胞中持續(xù)表達(dá)，通常被稱(chēng)為管家基因，其表達(dá)只受啟動(dòng)序列或啟動(dòng)子與RNA聚合酶相互作用的影響，而不受其他機(jī)制調(diào)節(jié)，這種基因表達(dá)稱(chēng)為組成性基因表達(dá)。與管家基因不同，另有一些基因表達(dá)易受環(huán)境變化影響。在特定環(huán)境信號(hào)刺激下，相應(yīng)的基因被激活，基因表達(dá)產(chǎn)物增加，這種基因表達(dá)方式稱(chēng)為誘導(dǎo)；相反，若基因?qū)Νh(huán)境信號(hào)應(yīng)答時(shí)被抑制，基因表達(dá)產(chǎn)物水平降低，稱(chēng)為阻遏?；虮磉_(dá)調(diào)控是生物在長(zhǎng)期進(jìn)化過(guò)程中形成的精確調(diào)節(jié)基因表達(dá)的機(jī)制，對(duì)于維持細(xì)胞的正常功能、適應(yīng)環(huán)境變化、控制個(gè)體發(fā)育與分化等方面具有重要意義。其調(diào)控可在基因激活、轉(zhuǎn)錄起始、轉(zhuǎn)錄后加工、mRNA降解、翻譯及翻譯后加工等多個(gè)環(huán)節(jié)進(jìn)行，但轉(zhuǎn)錄起始是基因表達(dá)的基本控制點(diǎn)?；虮磉_(dá)調(diào)控的基本原理原核基因表達(dá)調(diào)控原核生物基因表達(dá)調(diào)控的特點(diǎn)包括：原核基因往往以操縱子為單位進(jìn)行表達(dá)調(diào)控，操縱子由功能相關(guān)的一組基因串聯(lián)組成，受同一個(gè)調(diào)控區(qū)的調(diào)節(jié)；原核基因轉(zhuǎn)錄和翻譯過(guò)程偶聯(lián)進(jìn)行；原核生物基因表達(dá)調(diào)控主要是轉(zhuǎn)錄水平的調(diào)控。操縱子是原核生物基因表達(dá)調(diào)控的主要形式，典型的操縱子由調(diào)控區(qū)與信息區(qū)組成，調(diào)控區(qū)包括調(diào)節(jié)基因、啟動(dòng)序列、操縱序列等，信息區(qū)由數(shù)個(gè)功能相關(guān)的結(jié)構(gòu)基因串聯(lián)在一起構(gòu)成。以乳糖操縱子為例，它是最早發(fā)現(xiàn)的一種原核生物操縱子，由Z、Y、A三個(gè)結(jié)構(gòu)基因，一個(gè)操縱序列O、一個(gè)啟動(dòng)序列P及一個(gè)調(diào)節(jié)基因I組成。I基因具有獨(dú)立的啟動(dòng)序列，編碼一種阻遏蛋白，后者與O序列結(jié)合，使操縱子受阻遏而處于關(guān)閉狀態(tài)。在沒(méi)有乳糖存在時(shí)，乳糖操縱子處于阻遏狀態(tài)；當(dāng)有乳糖存在時(shí)，乳糖經(jīng)通透酶催化、轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入細(xì)胞，再由β-半乳糖苷酶催化轉(zhuǎn)變?yōu)閯e乳糖，別乳糖作為一種誘導(dǎo)劑分子結(jié)合阻遏蛋白，使蛋白構(gòu)象發(fā)生改變，導(dǎo)致阻遏蛋白與O序列解離，操縱子開(kāi)放，基因表達(dá)。此外，代謝物基因激活蛋白（CAP）對(duì)乳糖操縱子的表達(dá)也有正性調(diào)節(jié)作用。當(dāng)培養(yǎng)基中葡萄糖濃度低而cAMP濃度高時(shí)，cAMP與CAP結(jié)合，CAP結(jié)合在乳糖操縱子啟動(dòng)序列附近的CAP位點(diǎn)，可刺激RNA轉(zhuǎn)錄活性；當(dāng)有葡萄糖存在時(shí)，cAMP濃度降低，cAMP與CAP結(jié)合受阻，乳糖操縱子表達(dá)下降。真核基因表達(dá)調(diào)控真核基因結(jié)構(gòu)特點(diǎn)有：真核基因具有復(fù)雜的染色體結(jié)構(gòu)，DNA與組蛋白等結(jié)合形成核小體，進(jìn)一步包裝成染色質(zhì)；真核基因的編碼序列是不連續(xù)的，被非編碼序列隔開(kāi)，稱(chēng)為斷裂基因；真核基因組中存在大量的重復(fù)序列。真核基因表達(dá)調(diào)控特點(diǎn)包括：真核基因表達(dá)調(diào)控可發(fā)生在染色質(zhì)水平、轉(zhuǎn)錄水平、轉(zhuǎn)錄后水平、翻譯水平和翻譯后水平等多個(gè)層次；真核基因轉(zhuǎn)錄和翻譯在時(shí)間和空間上是分開(kāi)的；真核基因表達(dá)調(diào)控以正性調(diào)節(jié)為主。真核基因轉(zhuǎn)錄激活調(diào)節(jié)需要順式作用元件、反式作用因子等參與。順式作用元件是指可影響自身基因表達(dá)活性的DNA序列，按功能特性可分為啟動(dòng)子、增強(qiáng)子和沉默子等。啟動(dòng)子是RNA聚合酶結(jié)合并啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄的特異DNA序列，真核基因啟動(dòng)子由核心啟動(dòng)子和上游啟動(dòng)子元件兩部分組成。增強(qiáng)子是遠(yuǎn)離轉(zhuǎn)錄起始點(diǎn)、決定基因的時(shí)間、空間特異性表達(dá)、增強(qiáng)啟動(dòng)子轉(zhuǎn)錄活性的DNA序列，其發(fā)揮作用的方式通常與方向、距離無(wú)關(guān)。沉默子是某些基因含有的一種負(fù)性調(diào)節(jié)元件，當(dāng)其結(jié)合特異蛋白因子時(shí)，對(duì)基因轉(zhuǎn)錄起阻遏作用。反式作用因子是指能直接或間接結(jié)合在順式作用元件上，調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄的蛋白質(zhì)因子，按功能特性可分為基本轉(zhuǎn)錄因子和特異轉(zhuǎn)錄因子?；巨D(zhuǎn)錄因子是RNA聚合酶結(jié)合啟動(dòng)子所必需的一組蛋白質(zhì)因子，決定三種RNA轉(zhuǎn)錄的類(lèi)別；特異轉(zhuǎn)錄因子是個(gè)別基因轉(zhuǎn)錄所必需的轉(zhuǎn)錄因子，可增強(qiáng)或減弱轉(zhuǎn)錄活性，分別稱(chēng)為轉(zhuǎn)錄激活因子和轉(zhuǎn)錄抑制因子?；虮磉_(dá)調(diào)控與醫(yī)學(xué)的關(guān)系基因表達(dá)調(diào)控與疾病發(fā)生許多疾病的發(fā)生與基因表達(dá)調(diào)控異常有關(guān)。例如，腫瘤的發(fā)生是一個(gè)多步驟的過(guò)程，涉及多個(gè)基因的異常表達(dá)。一些原癌基因的過(guò)度表達(dá)或抑癌基因的表達(dá)抑制，可導(dǎo)致細(xì)胞的增殖和分化失控，最終引發(fā)腫瘤。此外，某些遺傳性疾病也與基因表達(dá)調(diào)控缺陷有關(guān)，如地中海貧血是由于珠蛋白基因表達(dá)調(diào)控異常，導(dǎo)致珠蛋白合成不足或結(jié)構(gòu)異常所致?；虮磉_(dá)調(diào)控在疾病診斷和治療中的應(yīng)用在疾病診斷方面，通過(guò)檢測(cè)基因表達(dá)水平的變化，可以為疾病的早期診斷、病情監(jiān)測(cè)和預(yù)后評(píng)估提供重要信息。例如，利用基因芯片技術(shù)可以同時(shí)檢測(cè)大量基因的表達(dá)情況，有助于發(fā)現(xiàn)疾病相關(guān)的基因表達(dá)譜，為疾病的診斷和分類(lèi)提供依據(jù)。在疾病治療方面，基因表達(dá)調(diào)控的原理為開(kāi)發(fā)新的治療方法提供了思路。例如，通過(guò)設(shè)計(jì)特異性的藥物來(lái)調(diào)節(jié)基因的表達(dá)，可達(dá)到治療疾病的目的。反義核酸技術(shù)