最新：轉(zhuǎn)化時代的肝癌外科治療

肝細胞癌（HCC）的根治及獲得長期生存主要以手術(shù)切除為主，但我國大

多數(shù)肝癌病人在初診時已屬于中晚期（CNLC-nb期、ma期和mb期）,

比例高達70%~80%,中位生存期為2年左右[1,2],因此，為該類患者

盡可能爭取根治機會意義重大。源于降期治療的升級，轉(zhuǎn)化治療應(yīng)運而生。

轉(zhuǎn)化治療將系統(tǒng)與局部治療進行不同模式的聯(lián)合，提高了HCC轉(zhuǎn)化后治

療的成功率。然而，由于發(fā)展時間尚短，諸多問題有待繼續(xù)深入探索，包

括轉(zhuǎn)化治療方案的時機、效果評價及患者的管理等。

近日，在第三屆肝病多學科全程管理學術(shù)研討會上，海軍軍醫(yī)大學第三附

屬醫(yī)院肝外二科主任王葵教授對肝癌轉(zhuǎn)化治療發(fā)表了自己的體會，內(nèi)容分

別從肝癌的轉(zhuǎn)化治療概述、臨床研究進展及外科治療策略三方面進行闡述。

肝膽相照小編特將精華內(nèi)容整理成文，以饗讀者。

一、轉(zhuǎn)化治療概述

1、轉(zhuǎn)化治療

轉(zhuǎn)化治療最先于1996年由Bismush等首先提出，以奧沙利粕、氟尿喀咤

和亞葉酸鈣三藥聯(lián)合的方案，為330例初始不可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患

者進行轉(zhuǎn)化治療轉(zhuǎn)化為可切除病人的比例達到16%,5年生存率達40%。

針對適合轉(zhuǎn)化治療的病人，通過使用包括聯(lián)合化療、靶向治療、介入、射

頻消融、放射治療等多種治療措施，以期獲得手術(shù)切除的機會。

2肝癌轉(zhuǎn)化治療研究進展

肝癌轉(zhuǎn)化治療在2021年形成了《肝癌轉(zhuǎn)化治療中國專家共識2021版）》,

不論是轉(zhuǎn)化治療也好，還是新輔助治療也罷，目的都是為了外科治療能夠

提高患者5年OS。有研究報道：HCC經(jīng)TACE或核素內(nèi)放射治療、外放

射治療后腫瘤縮小、降期，繼而獲得切除；經(jīng)過轉(zhuǎn)化切除的患者，其術(shù)后

5年生存率可達50%-60%,與早期肝癌切除后的生存相當[3]。此外還有

研究報道:不能切除的大肝癌經(jīng)〃縮小療法〃再次行二期切除，肝動脈結(jié)扎、

栓塞、藥物微球栓塞化療、全埋入式微泵肝動脈灌注化療等，88例患者經(jīng)

過治療后，22例患者可進行二期切除,手術(shù)力除率25%,術(shù)后5年生存

率66.6%[4]O上述研究表明：中晚期患者轉(zhuǎn)化切除后5年生存率可達50%

以上。

3HCC為何以及如何轉(zhuǎn)化

1）一項回顧性分析65例TACE后縮小的HCC的肝切除結(jié)果顯示:84.7%

的手術(shù)標本中可見殘留癌區(qū)，腫瘤壞死范圍為40%-100%;65例患者的

1、3和5年生存率分別為80%、65%和56%。TACE治療可為那些最初

判斷為不可切除HCC的患者提供腫瘤切除的機會，當腫瘤縮小至可切除

時，即使AFP水平恢復(fù)正常，也應(yīng)進行肝臟切除。

2)不可切除HCC介入降期后,挽救性手術(shù)僅對血管侵犯或PR患者有生

存獲益，對介入治療CR患者無生存獲益。

3)TACE為初始不可切除肝癌患者創(chuàng)造手術(shù)機會和生存獲益。一項回顧性

分析831例首次接受TACE治療的不可切除HCC患者納入其中82例經(jīng)

TACE治療后獲得緩解的患者，分別接受挽救性手術(shù)或繼續(xù)保守治療，手

術(shù)切除組較繼續(xù)保守治療組有更長的生存期(49個月vs31個月，

P=0.027),且顯著提高5年生存率(26%vs10%\另一項回顧性研究，

納入83例初始不可切除HCC患者，其中TACE+HAIC41例，單純TACE

42例，納入患者中腫瘤直徑210cm的患者占56.1%,TACE聯(lián)合HAIC

方案的轉(zhuǎn)化率高于單純TACE治療(48.8%vs9.5%,P<0.0011

4)HAIC治療使HCC患者獲得了轉(zhuǎn)化切除或局部治療的機會。

①一項回顧性研究納入412例晚期HCC患者分別接受索拉非尼和HAIC

治療，HAIC治療的ORR較索拉非尼具有明顯優(yōu)勢(47.8%vs9.1%,P

<0.01),HAIC治療組中26.1%的病人實現(xiàn)了降期，有機會接受局部治療。

②一項隨機、開放標簽試驗，納入247例合并門靜脈侵犯的HCC患者，

隨機接受HAIC+索拉非尼治療與索拉非尼單藥治療。聯(lián)合治療組的總有效

載量病人接受這類治療的安全性。

③對于HBV-DNA<2000IU/ml的病人，也應(yīng)全程接受抗病毒藥物治療,

并監(jiān)控HBV-DNA水平。

④對于HBV相關(guān)的HCC病人,肝癌轉(zhuǎn)化術(shù)后建議長期口服抗病毒藥物。

⑤對于HCV相關(guān)的HCC病人，轉(zhuǎn)化術(shù)后常規(guī)監(jiān)測HCV-RNAO整個治療

過程中，嚴密監(jiān)測肝功能，根據(jù)肝功能異常程度，合理使用保肝藥物C

8）目前靶免/雙免III期研究ORR在25%左右,轉(zhuǎn)化治療如何突破?

TKI/IO+IO+局部方案應(yīng)用于轉(zhuǎn)化治療，初始結(jié)果喜人，或可成為轉(zhuǎn)化治

療突破點。

二、臨床研究進展

1、PD-1/L1抑制劑與其他方案聯(lián)合

具有潛在協(xié)同作用

1）免疫檢查點抑制劑與其他療法聯(lián)合能驅(qū)動免疫細胞滲入〃冷〃腫瘤，將其

轉(zhuǎn)化為〃熱〃腫瘤并提高療效。這種協(xié)同作用可能涉及多種機制，包括：血

管正常化（改善藥物遞送和免疫浸潤X激活多種抗腫瘤免疫細胞亞群、

抑制具有促進腫瘤活性的免疫細胞等。

2）免疫與多種治療手段的聯(lián)合，可以有效提高HCC一線治療的療效，但

同時增加后續(xù)治療選擇的復(fù)雜性。替雷利珠單抗具有持久應(yīng)答的特征，是

否在聯(lián)合治療中發(fā)揮更加優(yōu)異的表現(xiàn)，值得進一步的探索。

2、TACE聯(lián)合侖伐替尼及抗PD1抗體

治療不可切除HCC

靶向治療聯(lián)合免疫治療的療效預(yù)測研究顯示：

①阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗在CD8T細胞富集的患者中，相對于索拉

非尼單藥，能夠明顯改善患者預(yù)后。

②貝伐珠單抗能通過靶向VEGF介導(dǎo)的血管生存Jreg增殖和髓細胞炎癥

來增強抗腫瘤免疫和增強抗PD-L1免疫治療。

TACE聯(lián)合侖伐替尼及抗PD1抗體對不可切除的HCC的轉(zhuǎn)化研究（真實

世界）:TACE+侖伐替尼+特瑞普利單抗組獲得了更好的治療反應(yīng)和轉(zhuǎn)化率,

兩組的EFS和OS未取得統(tǒng)計學差異。

三、外科治療策略

肝癌患者的獲益，得益于腫瘤的控制、肝功能的維持、生活品質(zhì)提升以及

藥物副作用的管理。

免疫+抗血管生成+TACE

具有潛在協(xié)同作用

1）TACE后的腫瘤缺氧微環(huán)境：TACE治療后,腫瘤細胞暴露于極度缺氧

甚至無氧環(huán)境中,導(dǎo)致缺氧誘導(dǎo)因子-1a（HIF-1a）上調(diào)。HIF-1媚加反

過來導(dǎo)致血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）和血小板衍生生長因子（PDGF）的

表達上調(diào)。

2）殘余存活癌組織中存在較為豐富的新生血管和VEGF表達，這可能是

TACE治療后殘余HCC組織存活的重要原因。

3）局部治療的免疫學效應(yīng)。TACE對HCC微環(huán)境的影響：誘導(dǎo)免疫原性

細胞死亡（ICD）,導(dǎo)致釋放各種腫瘤抗原以及〃危險信號〃，TACE治療對

腫瘤免疫微環(huán)境具有正向調(diào)節(jié)作用如CD4/CD8T.Th17T.T-regslJL-22

to

目前進行一項in期、開放、隨機的前瞻性研究：TACE+阿替利珠單抗+貝

伐珠單抗對比單純TACE用于未治療的HCC患者，旨在評估按需TACE

治療聯(lián)合阿替利珠單抗+貝伐珠單抗對比單純按需TACE在不可切除的

HCC患者中的有效性和安全性。此外也在開展評估STRIDE（曲美木單抗

十度伐利尤單抗）±侖伐替尼+TACE對比單獨TACE在可栓塞HCC患者中

的療效和安全性。

新輔助免疫治療可激活腫瘤免疫應(yīng)答，縮小腫瘤，清除轉(zhuǎn)移灶，它的獨特

優(yōu)勢在于：術(shù)前患者腫瘤體積大，新抗原多，免疫系統(tǒng)功能也相對完整,

HCC免疫新輔助能夠觸發(fā)機體釋放更多腫瘤抗原，激活更多數(shù)量和亞群的

T細胞，充分激活免疫應(yīng)答，術(shù)前縮小腫瘤；同時活化的T細胞通過血管

和淋巴管到達并清除微轉(zhuǎn)移灶，引發(fā)更大范圍的抗腫瘤免疫反應(yīng)。

HCC的全程管理策略

（免疫聯(lián)合治療策略）

1、早期HCC

新輔助治療+輔助治療

新輔助治療

PRIME+HCC:納武利尤單抗+伊匹木單抗

NCT03867370:特瑞普利單抗單藥或聯(lián)合侖伐替尼

輔助治療

Imbrave-505:阿替利珠單抗+貝伐珠單抗

EMERALD-2:德瓦魯單抗+貝伐珠單抗

2、中期HCC

局部治療TACE/HAIC/RT等+IQs

TACE+ICIs單藥/聯(lián)合治療

1)CheckMate-74w:TACE+納武利尤單抗士伊匹木單抗

2)EMERALD-1:TACE+德瓦魯單抗+貝伐珠單抗

3)LEAP-012:TACE+侖伐替尼+帕博利珠單抗

4)IMMUTACE:TACE+納武利尤單抗

3、晚期HCC

ICIs+JnVEGF單抗/ICIs+TKIs/ICIs+ICIs

1）一線治療

IMbrave-150:阿替利珠單抗+貝伐珠單抗

Orent-32:信迪利單抗+貝伐類似物

COSMIC-312:阿替利珠單抗+卡博替尼

CheckMate-90w:納武利尤單抗+伊匹木單抗

HIMALAYA:曲美木單抗+度伐利尤單抗

2）二線治療

IMbrave251:阿替利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼治療或侖伐替尼單藥

GOING試驗：瑞戈非尼+納武利尤單抗

參考文獻

[1]孫惠川，謝青，莢衛(wèi)東等.肝癌轉(zhuǎn)化治療中國專家共識（2021版）[J].中國實用

外科雜

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