胺碘酮抗心律失常

治療應(yīng)用指南

一、胺碘酮的藥理作用胺碘酮是多通道阻滯劑，可體現(xiàn)出I～I(xiàn)V類(lèi)所有抗心律失常藥物的藥理作用。輕度阻滯鈉通道，作用于通道失活態(tài)，特點(diǎn)是心率快時(shí)阻滯作用強(qiáng)，但沒(méi)有I類(lèi)抗心律失常藥物所特有的促心律失常作用。阻滯鉀通道，胺碘酮可同步克制慢、快成分的延遲整流鉀電流（Iks、Ikr），尤其是開(kāi)放狀態(tài)的Iks。阻滯鉀通道一般的鉀通道阻滯劑多作用于Ikr，Ikr是心動(dòng)過(guò)緩時(shí)的重要復(fù)極電流，因此該通道阻滯劑體現(xiàn)出逆使用依賴(lài)特性，即在心率減慢時(shí)作用加強(qiáng)，易誘發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)型室速（Tdp）。但在心動(dòng)過(guò)速時(shí)，Iks復(fù)極電流加大，此時(shí)胺碘酮作用較強(qiáng)，體現(xiàn)為使用依賴(lài)性，即在迅速心率時(shí)胺碘酮仍有抗心律失常作用。胺碘酮延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程，但基本不誘發(fā)Tdp，這是由于胺碘酮雖可延長(zhǎng)心房和心室的動(dòng)作電位時(shí)程，但不誘發(fā)后除極電位。胺碘酮還可阻滯超快激活的延遲整流鉀電流（Ikur）和內(nèi)向整流鉀電流（Ik1）胺碘酮的藥理作用阻滯L型鈣通道，克制初期后除極（EAD）和延遲后除極（DAD）。非競(jìng)爭(zhēng)性阻斷α受體和β受體，擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，增長(zhǎng)血流量，減少心肌耗氧，擴(kuò)張外周動(dòng)脈，減少外周阻力。(1)因此靜脈注射能明顯地減少血壓，對(duì)心排血量無(wú)明顯影響。(2)胺碘酮有類(lèi)似β受體阻滯劑的抗心律失常作用，但作用較弱，因此可與β受體阻滯劑合用。胺碘酮藥代動(dòng)力學(xué)吸取慢，半衰期長(zhǎng)，且個(gè)體差異大。生物運(yùn)用度約為30％～50％，血藥濃度和劑量呈線(xiàn)性有關(guān)。高度脂溶性，廣泛分布于肝臟、肺、脂肪、皮膚及其他組織，重要通過(guò)肝臟代謝，幾乎不經(jīng)腎臟清除，可用于腎功能減退的患者且無(wú)需調(diào)整劑量。胺碘酮藥代動(dòng)力學(xué)胺碘酮口服起效（需數(shù)天至數(shù)周）及清除均慢。靜脈注射顯示I類(lèi)、II類(lèi)、IV類(lèi)的藥理作用較快，III類(lèi)藥理起效時(shí)間較長(zhǎng)。胺碘酮清除半衰期長(zhǎng)，長(zhǎng)期口服治療后清除半衰期可長(zhǎng)達(dá)60天。靜脈注射后血漿中藥物濃度下降較快，此并非代表其清除半衰期短，而是由于胺碘酮從血漿再分布于組織中。胺碘酮重要代謝產(chǎn)物去乙基胺碘酮也具有藥理活性，比胺碘酮的清除半衰期更長(zhǎng)。

胺碘酮的電生理作用重要表目前克制竇房結(jié)和房室交界區(qū)的自律性，減慢心房、房室結(jié)和房室旁路傳導(dǎo)，延長(zhǎng)心房肌、心室肌的動(dòng)作電位時(shí)程和有效不應(yīng)期，延長(zhǎng)旁路前向和逆向有效不應(yīng)期。因此它有廣泛的抗心律失常作用，可抗房顫和室顫，可治療房速和室速，亦可治療房室結(jié)折返性心動(dòng)過(guò)速和房室折返性心動(dòng)過(guò)速等。二、胺碘酮在房顫的應(yīng)用與其他藥物或安慰劑相比，胺碘酮對(duì)房顫的療效很好，促心律失常反應(yīng)少，合用于多種臨床狀況。重癥狀況合并房顫時(shí)的首選藥物。

轉(zhuǎn)復(fù)之前要充足估計(jì)復(fù)律的必要性、成功率、復(fù)發(fā)的也許性以及也許出現(xiàn)的危險(xiǎn)。㈠胺碘酮轉(zhuǎn)復(fù)房顫無(wú)論是7天以上或7天以?xún)?nèi)的房顫，胺碘酮都是充足證明有效的轉(zhuǎn)復(fù)藥物（證據(jù)水平為A級(jí)，推薦級(jí)別為IIa）。在重癥心血管病合并房顫，I類(lèi)及部分III類(lèi)藥物相對(duì)禁忌使用，胺碘酮可作為首選復(fù)律藥物。雖然胺碘酮轉(zhuǎn)復(fù)起效時(shí)間較長(zhǎng)，在血流動(dòng)力學(xué)相對(duì)穩(wěn)定者，12h左右的等待時(shí)間是可以接受的，況且在用藥過(guò)程中，心室率減慢也有助于房顫患者。胺碘酮轉(zhuǎn)復(fù)的用量，目前國(guó)內(nèi)外相近似，不主張用量過(guò)大，用量明顯不不小于惡性室性心律失常者，以免發(fā)生不必要的不良反應(yīng)。㈡胺碘酮用于房顫（復(fù)律）后維持竇律

胺碘酮的不良反應(yīng)與維持劑量大小有關(guān)，若為500～1200mg/周,不少房顫患者可有效保持竇律而副作用卻明顯減少。國(guó)內(nèi)臨床經(jīng)驗(yàn)表明，對(duì)房顫往往只需較小劑量即可保持竇律，如200mg、隔日一次或200mg/d、每周5天。尤其對(duì)體重較小的患者可減少用量。應(yīng)用某個(gè)維持量仍有發(fā)作，可以短期合適增長(zhǎng)劑量，后來(lái)予以新的維持量。用胺碘酮期間，假如僅有偶爾的發(fā)作，發(fā)作時(shí)頻率不快，持續(xù)時(shí)間不長(zhǎng)，不應(yīng)視為失效，可以繼續(xù)用原劑量維持。㈢胺碘酮控制房顫心室率房顫不能轉(zhuǎn)復(fù)為竇律或無(wú)需復(fù)律時(shí)，應(yīng)當(dāng)將心室率控制到合理范圍，安靜時(shí)60次/min左右，一般活動(dòng)時(shí)70～80次/min。首選的藥物是β受體阻滯劑或鈣拮抗劑。有心功能減少時(shí)，洋地黃制劑最為合適。胺碘酮口服或靜脈給藥，雖然也可減少迅速房顫的心室率，但長(zhǎng)期應(yīng)用也許有一定副作用，并且與華法令等藥物有互相作用，因此在歐美及我國(guó)處理房顫的提議中，實(shí)際推薦類(lèi)別僅為IIb。㈣胺碘酮治療房顫的進(jìn)展臨床研究表明，胺碘酮與β受體阻滯劑合用，心臟死亡、心律失常及猝死死亡相對(duì)危險(xiǎn)均較單用其一明顯減少，用藥后心率減慢程度不因合用β受體阻滯劑而明顯減少。已使用β受體阻滯劑的患者，發(fā)生房顫需要加用胺碘酮，無(wú)需停用β受體阻滯劑。伊貝沙坦（irbesartan）與胺碘酮合用防止房顫復(fù)發(fā)的臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，胺碘酮與血管緊張素II受體拮抗劑合用，可使維持竇性心律者明顯增多，未發(fā)房顫者的生存率明顯高于復(fù)發(fā)者。三、胺碘酮在迅速室性心律失常的應(yīng)用（一）急性治療靜脈胺碘酮的適應(yīng)證為控制血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的單形性室速、不伴QT間期延長(zhǎng)的多形性室速和未能明確診斷的寬QRS心動(dòng)過(guò)速。在嚴(yán)重心功能受損的患者，胺碘酮優(yōu)于其他抗心律失常藥。本藥的重要功能是防止復(fù)發(fā)，這種作用也許需要數(shù)小時(shí)甚至數(shù)日才能到達(dá)。靜脈胺碘酮應(yīng)首先使用負(fù)荷劑量,在不短于10min的時(shí)間內(nèi)緩慢注射，繼之靜脈滴注維持。假如心律失常復(fù)發(fā)或?qū)κ讋┲委煙o(wú)反應(yīng)，可以追加負(fù)荷量。急性治療靜脈胺碘酮的使用最佳不要超過(guò)3～4天，應(yīng)尤其注意使用大靜脈，最佳是中心靜脈給藥。

在室速或室顫導(dǎo)致心臟驟停時(shí)，常常規(guī)心肺復(fù)蘇、應(yīng)用腎上腺素和電復(fù)律無(wú)效的患者，在持續(xù)進(jìn)行心肺復(fù)蘇的狀況下應(yīng)首選靜脈胺碘酮，劑量是300mg稀釋后10min靜脈注射完畢，然后再次電復(fù)律。急性治療當(dāng)口服胺碘酮?jiǎng)┝窟^(guò)低而導(dǎo)致復(fù)發(fā)時(shí)，若病情緊急，可以進(jìn)行靜脈再負(fù)荷。再負(fù)荷后的靜脈維持使用方法與初始使用方法基本相似?？梢砸恢庇玫叫穆墒С？刂撇㈤_(kāi)始新的口服維持量。重要副作用是低血壓和心動(dòng)過(guò)緩，減慢靜脈推注速度、補(bǔ)充血容量、使用升壓藥或正性肌力藥物可以防止，必要時(shí)采用臨時(shí)起搏。注意事項(xiàng)靜脈使用胺碘酮時(shí)，除注意觀測(cè)療效和也許出現(xiàn)的副作用外，應(yīng)做好詳細(xì)的使用記錄，內(nèi)容包括當(dāng)日靜脈劑量、口服劑量、合計(jì)劑量（從使用胺碘酮第一天開(kāi)始累加的劑量）、血壓、心率、心電圖的重要指標(biāo)（PR、QRS、QT、QTc等）以及某些重要的病情和試驗(yàn)室檢查資料㈡胺碘酮用于持續(xù)迅速室性心律失常的慢性治療對(duì)于已經(jīng)有惡性室性心律失常（無(wú)脈搏室速、室顫）病史，ICD應(yīng)作為首選。雖然置入了ICD，30％～70％的患者仍然需要同步口服胺碘酮。沒(méi)有條件置入ICD，雖然臨床試驗(yàn)的證據(jù)不多，但目前認(rèn)為應(yīng)當(dāng)選擇胺碘酮治療，單用療效不滿(mǎn)意者可以合用β受體阻滯劑。㈡胺碘酮用于持續(xù)迅速室性心律失常的慢性治療有惡性室性心律失常病史的患者，口服胺碘酮不應(yīng)過(guò)度強(qiáng)調(diào)小劑量。根據(jù)目前臨床使用的狀況，多數(shù)患者可以用200～300mg/d維持而無(wú)發(fā)作。最大的每日維持劑量400mg/d應(yīng)當(dāng)是安全的。劑量越大，出現(xiàn)副作用的也許也越大，有關(guān)的檢查（如甲狀腺功能、X線(xiàn)胸片、肝功能）也應(yīng)越頻繁。㈢胺碘酮用于有器質(zhì)性心臟病的室早和非持續(xù)性室速首先，治療原發(fā)疾病，控制促發(fā)原因。另一方面，β受體阻滯劑為起始治療。胺碘酮可用于此種復(fù)雜室早的患者，尤其合用于有心功能不全者。潛在惡性心律失常的患者，可直接口服負(fù)荷量直至維持治療。起始負(fù)荷劑量不必很大，可以采用目前常規(guī)的做法：即200mg、每日3次，共5～7天；200mg、每日2次，共5～7天；后來(lái)200（100～300）mg、每日1次維持。四、胺碘酮在心肌梗死的應(yīng)用AMI并發(fā)迅速性心律失常的治療，必須積極血運(yùn)重建改善泵功能克制過(guò)度交感謝活㈠AMI合并心律失常的治療AMI伴發(fā)迅速室上性心律失常，尤其伴發(fā)房顫較為常見(jiàn)。急性發(fā)作時(shí)，可靜脈推注胺碘酮。僅在有心衰時(shí)可靜脈用毛花甙丙。復(fù)律后可口服維持竇律，并做恢復(fù)期評(píng)價(jià)，以決定與否需要長(zhǎng)期應(yīng)用胺碘酮。

AMI伴發(fā)房撲較為少見(jiàn)，且多為臨時(shí)性，胺碘酮應(yīng)用原則與房顫相似。AMI伴發(fā)其他室上性心律失常的胺碘酮治療指征尚未確定。AMI伴發(fā)室性迅速心律失常：胺碘酮可用于持續(xù)單形性室速，美國(guó)心臟病學(xué)院和美國(guó)心臟學(xué)會(huì)在ST段抬高心肌梗死的治療指南中指出，在血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的患者（無(wú)心絞痛、低血壓、肺水腫等），靜脈注射胺碘酮為首選，未推薦利多卡因的應(yīng)用。㈡AMI后發(fā)生心律失常的治療對(duì)需要持續(xù)用抗心律失常藥物治療者，不適宜長(zhǎng)期用I類(lèi)抗心律失常藥，胺碘酮應(yīng)屬首選藥物。對(duì)于AMI后室性心律失常的患者，在整體治療和β受體阻滯劑的基礎(chǔ)上，可采用低劑量胺碘酮口服治療，包括對(duì)室速或室顫的防止性治療，也可用于頻發(fā)或復(fù)雜性室早。對(duì)于伴心功能不全患者尤為合適五、胺碘酮在心衰合并心律失常的應(yīng)用

心衰是心功能失代償?shù)捏w現(xiàn)，心衰時(shí)心臟排血分?jǐn)?shù)減少，交感神經(jīng)張力上升，腎素-血管緊張素系統(tǒng)活動(dòng)增長(zhǎng)，心電活動(dòng)已不穩(wěn)定，因此房顫、室速或室顫的概率上升，在心衰病例中的年心律失常/猝死率為10.7％。但心衰高危者，尤其是室上性心律失常發(fā)作者，從胺碘酮防止治療中能獲益。惡性患者和無(wú)條件置入ICD者，應(yīng)考慮胺碘酮治療。但在心衰猝死一級(jí)防止中，胺碘酮的防治效果與安慰劑相似，僅ICD能減少心衰猝死的死亡率（SCD-HeFT）。器質(zhì)性心臟病、左心功能不全、左室肥大、室內(nèi)傳導(dǎo)障礙者發(fā)生室性心律失常，只能選用胺碘酮作為防治藥物，由于胺碘酮無(wú)論靜脈注射或口服基本不影響心功能狀態(tài)，不影響心室內(nèi)傳導(dǎo)，基本無(wú)促心律失常作用。心衰合并心律失常的治療只有在心功能改善的基礎(chǔ)上，才能更好地發(fā)揮抗心律失常作用，ACEI、β受體阻滯劑、利尿劑、洋地黃是不可少的。但胺碘酮與某些抗心衰藥物合用，尤其與利尿劑、洋地黃聯(lián)合應(yīng)用，有也許體現(xiàn)出促心律失常作用，甚至發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)型室速。六、胺碘酮使用措施與劑量的提議１．室顫或無(wú)脈性室速的急救：經(jīng)持續(xù)3次有效放電除顫并在加用腎上腺素后再次除顫未能成功復(fù)律者：（1）即刻用胺碘酮300mg靜脈注射，以5％葡萄糖稀釋?zhuān)?0min注射完畢，然后再次除顫。（2）仍無(wú)效，可于10～15min后反復(fù)追加胺碘酮150mg，使用方法同前。１．室顫或無(wú)脈性室速的急救：⑶室顫轉(zhuǎn)復(fù)后，胺碘酮可靜脈滴注維持量。在初始6h內(nèi)以1mg/min速度給藥，隨即18h內(nèi)以0.5mg/min速度給藥，在第一種24h內(nèi)用藥總量（包括靜脈初次注射、追加用量及維持用藥）一般控制在mg以?xún)?nèi)。⑷第二個(gè)24h及后來(lái)的維持量一般推薦720mg/24h，即0.5mg/min。維持量的使用方法要根據(jù)病情進(jìn)行個(gè)體化調(diào)整。２．持續(xù)性室速對(duì)于血流動(dòng)力學(xué)尚穩(wěn)定的持續(xù)性室速，胺碘酮亦可作為藥物復(fù)律的選擇之一。⑴首劑靜脈用藥150mg，用5％葡萄糖稀釋?zhuān)?0min注入。⑵首劑用藥10～15min后如仍不見(jiàn)轉(zhuǎn)復(fù)，可反復(fù)追加150mg靜脈注射，使用方法同前。⑶維持用藥同室顫或無(wú)脈性室速者。３．惡性室性心律失常的防止胺碘酮口服防止復(fù)發(fā)，亦屬優(yōu)選：⑴起始負(fù)荷量800～1600mg/d，分次服用，共2～3周，宜在住院期內(nèi)開(kāi)始應(yīng)用。⑵維持用量一般不適宜超過(guò)400mg/d，女性或低體重者可減至200～300mg/d維持。⑶對(duì)已置入ICD者，合并應(yīng)用小劑量胺碘酮（200mg/d）可以減少室顫或室速發(fā)作次數(shù)，減少室速的頻率，使發(fā)作時(shí)易于耐受。４．房顫的治療與防止復(fù)發(fā)口服胺碘酮用于治療房顫，用量明顯低于治療有致命危險(xiǎn)的室性心律失常。一般可在門(mén)診開(kāi)始用藥。⑴負(fù)荷量：600mg/d或400mg/d，分次服用7～14d；⑵維持量：100～300mg/d；或200mg/d每周5次；⑶病情嚴(yán)重、房顫室率較快時(shí)，靜脈注射胺碘酮，可有效地控制心室率。

５．胺碘酮的使用劑量國(guó)內(nèi)外沒(méi)有統(tǒng)一⑴個(gè)體差異很大，老年重癥（心衰）女性用量小室上速、房顫體重輕⑵胺碘酮過(guò)去使用劑量較大，維持量在400

～600mg/d，目前多偏向小劑量100～300mg/d維持?？梢?jiàn)胺碘酮的以上推薦劑量，在個(gè)體治療中仍可調(diào)整。

６．胺碘酮由靜脈過(guò)渡到口服的措施大多數(shù)靜脈應(yīng)用胺碘酮的患者都需要繼以口服治療。目前原則上靜脈應(yīng)用的時(shí)間越長(zhǎng)，劑量越大，口服的開(kāi)始劑量越小。靜脈負(fù)荷后，720mg/24h靜脈滴注2周者，停用時(shí)改口服可用維持量200～400mg/d；靜脈維持量720mg/24h、超過(guò)1周者，停用時(shí)口服負(fù)荷量400mg/d分次，2周后改200mg/d靜脈維持量720mg/24h、局限性1周者，停用時(shí)口服負(fù)荷量600mg/d，2周后改200mg/d。胺碘酮由靜脈過(guò)渡到口服的注意事項(xiàng)鑒于靜脈使用胺碘酮的時(shí)間不適宜太長(zhǎng)，可以考慮從靜脈使用的當(dāng)日就開(kāi)始口服，從常規(guī)負(fù)荷量起始；假如患者的狀況不容許（如氣管插管、意識(shí)不清等），可以延長(zhǎng)靜脈的使用時(shí)間直至具有口服的條件。七、不良反應(yīng)肺毒性最初期的體現(xiàn)是咳嗽，但病情進(jìn)展時(shí)可出現(xiàn)發(fā)熱和呼吸困難。胸部X線(xiàn)片顯示局部或彌漫的浸潤(rùn)。支氣管鏡檢查有助于除外結(jié)核、腫瘤播散等其他疾病。糖皮質(zhì)激素治療胺碘酮的肺毒性一般是有效的，但一般應(yīng)予停藥。目前，臨床實(shí)踐中主張使用小劑量維持（＜400mg），肺毒性的發(fā)生率大大減少。七、不良反應(yīng)消化系統(tǒng)的不良反應(yīng)如惡心、食欲下降和便秘很常見(jiàn),負(fù)荷量時(shí)易出現(xiàn),維持量時(shí)癥狀一般可以緩和。最嚴(yán)重的消化系統(tǒng)不良反應(yīng)是肝炎和肝硬化。如AST升高達(dá)2倍以上,應(yīng)考慮肝炎的也許。診斷胺碘酮的肝臟毒性時(shí)應(yīng)除外其他原因(如其他藥物、病毒、酒精等)所致的肝功能異常。假如確診發(fā)生了胺碘酮肝臟毒性反應(yīng),應(yīng)當(dāng)停藥。胺碘酮引起的肝炎也許是致命的。

七、不良反應(yīng)甲狀腺功能異常的發(fā)生率匯報(bào)不一,有高達(dá)20％以上。對(duì)于僅化驗(yàn)異常而無(wú)臨床體現(xiàn)的患者,可監(jiān)測(cè)TSH的水平而不需要特殊處理。甲狀腺功能低下的發(fā)生也許比較隱匿,其癥狀和體征易被誤診為其他原因所致,如心動(dòng)過(guò)緩常歸因于胺碘酮自身或其他藥物。甲狀腺功能亢進(jìn)則也許體現(xiàn)為心律失常加重或體重減輕,由于胺碘酮的負(fù)性變時(shí)作用,一般沒(méi)有靜息性心動(dòng)過(guò)速。七、不良反應(yīng)甲狀腺功能低下用左旋甲狀腺素易于治療,而甲狀腺功能亢進(jìn)比較難處理。由于碘化鈉的吸取被胺碘酮分子中的碘化物克制,因此不能進(jìn)行131Ｉ放射治療。胺碘酮所致甲狀腺功能亢進(jìn)一般是甲狀腺炎,因此糖皮質(zhì)激素也許有效。丙基硫氧嘧