2025AACR新藥開發(fā)機(jī)會分析Copyright?PHARMCUBEALLRIGHTRESERVED2025?2025年AACR會議596篇摘要?2025年AACR會議中10個存Copyright?PHARMCUBEALLRIGHTRESERVED2025301.2025AACR整體分析Copyright?PHARMCUBEALLRIGHTRESERVED2025??AACR年會是世界規(guī)模最大的癌癥研究會議之一，匯集了癌癥領(lǐng)域最前沿的?基于NextPharma?數(shù)據(jù)庫-轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)模塊（早期靶點發(fā)現(xiàn)）和MedAlpha?數(shù)據(jù)庫（醫(yī)藥投融資項目我們篩選出具有新藥開發(fā)機(jī)會的早期創(chuàng)新靶點/u2025AACR披露的596篇摘要涵蓋的藥品中，生物藥以ADC、雙抗、細(xì)胞療法265357204239550500國外中國國外中國40035030025020050313137402346477 9細(xì)胞療法抗體融合蛋白雙抗ADCADC2023-2025AACR中國及國外摘要總量2024-2025AACR摘要涉及的生物藥類型uu2025年AACR披露的ADC數(shù)量有143款（其中包含37款雙抗ADC較2024年同比增加142%；雙抗數(shù)量有40款，靶點集中在EGFR、CDH17、988776877755555EGFREGFR4-1BBPDL1HER2HER2PD1CDH17PDL1TROP2KRASG12DB7-H3PSMAc-MetB7-H3PD1TEADKRASIL-2DLL3FcγRIIIaPSMAPARP1KRASG12DEP300RASHPK1VEGFWRNGPC32025AACR摘要數(shù)量TOP15靶點數(shù)據(jù)來源：醫(yī)藥魔方NextPharma?數(shù)數(shù)據(jù)說明：中國統(tǒng)計包含港澳臺地區(qū);單個摘要涉及不同國家地區(qū)進(jìn)行重復(fù)統(tǒng)計Copyright?PHARMCUBEALLRIGHTRESERVED202558PfizerAstraZenecaGSKBristol-MyersSquibbBayerAbbvie8PfizerAstraZenecaGSKBristol-MyersSquibbBayerAbbvieIncyte533211數(shù)據(jù)來源：醫(yī)藥魔方NextPharma?數(shù)6Copyright?PHARMCUBEALLRIGHTRESERVED20256信達(dá)生物先聲藥業(yè)甘李藥業(yè)金賽藥業(yè)百濟(jì)神州多禧生物華東醫(yī)藥齊魯制藥石藥集團(tuán)同源康醫(yī)藥655444444數(shù)據(jù)來源：醫(yī)藥魔方NextPharma?數(shù)據(jù)庫anti-PD1/IFNα2抗體融合蛋白、anti-PD1/IL-12抗體融合蛋白、TROP2/B7-H4雙抗ADC、7Copyright?PHARMCUBEALLRIGHTRESERVED20257Copyright?PHARMCUBEALLRIGHTRESERVED2025WEE1抑制劑藥品名稱公司臨床階段適應(yīng)癥狀態(tài)adavosertib胰腺導(dǎo)管癌停止開發(fā)ZN-C3ZentalisPharmaceuticals腫瘤部分臨床試驗暫停AdavosertibWEE1抑制劑藥品名稱公司臨床階段適應(yīng)癥狀態(tài)adavosertib胰腺導(dǎo)管癌停止開發(fā)ZN-C3ZentalisPharmaceuticals腫瘤部分臨床試驗暫停Adavosertib由于安全性和療效原因停止開發(fā)；ZN-C3在II期研究中出現(xiàn)圖1：WEE1和PKMYT1在細(xì)胞周期中的作用數(shù)據(jù)來源：醫(yī)藥魔方-NextPharma?數(shù)Copyright?PHARMCUBEALLRIGHTRESERVED2025藥品名稱公司臨床階段適應(yīng)癥SGR-3515Schr?dingerNSCLC，婦科腫瘤ACR-2316AcrivonTherapeutics藥品名稱公司臨床階段適應(yīng)癥SGR-3515Schr?dingerNSCLC，婦科腫瘤ACR-2316AcrivonTherapeutics實體瘤圖1圖1：SGR-3515與ZN-c3間隔給藥對腫瘤殺傷效率和紅細(xì)胞的影響 KD(nm)PKMYT1 CellviabilityIC50(nm),A427cellSGR3515ZNc3RP63060.063000.0280200280SelectivityagainstPLK1（PLK1Ki/WEE1KD）>83,000250Drug-DruginteractionliabilityLowpotentialforCYP3A4TDIMidpotentialforCYP3A4TDISGR-3515對WEE1和PKMYT1都有很強(qiáng)的結(jié)合能力，它對NSCLC細(xì)胞系A(chǔ)427的殺傷作用強(qiáng)于WEE1抑制劑ZN造成WEE1抑制劑的安全性問題的原因之一是對PLK1的抑制，PLK1抑在為CDK4/6i-R乳腺癌和TNBC的PDX模型中WESGR-3515與卡鉑聯(lián)合間歇給藥有著較數(shù)據(jù)來源：醫(yī)藥魔方-NextPharma?數(shù)據(jù)庫;AACR2025;Schr?dCopyright?PHARMCUBEALLRIGHTRESERVED2025非共價BTK抑制劑CFON-026，對BTK野生型及BTK耐藥突變具有共價樣結(jié)合特征非共價圖2CFON-026和匹妥布替尼與BTK野生型和BTKT474I的結(jié)合模式圖3表面等離子體共振顯示圖2CFON-026和匹妥布替尼與BTK野生型和BTKT474I的結(jié)合模式圖3表面等離子體共振顯示CFON-026在BTK野生型和臨床相關(guān)的耐藥突變上具有較長的停留時間圖4CFON-026在TMD8小鼠模型中誘導(dǎo)腫瘤完全消退能夠與BTKT474I結(jié)合。式包括將激酶折疊的N端和C端葉連接成連續(xù)的β折疊片，從而避開劑耐藥突變的位點，同時大環(huán)的強(qiáng)結(jié)合力能夠提供與共價抑制劑相當(dāng)圖1EPriL大環(huán)化合物與激酶活性位點結(jié)合的X射線結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)來源：醫(yī)藥魔方NextPharma?數(shù)據(jù)庫；2024AACR數(shù)據(jù)說明：CLL：慢性淋巴細(xì)胞白血病Copyright?PHARMCUBEALLRIGHTRESERVED2025非共價BTK抑制劑CFON-026，對BTK野生型及BTK耐藥突變具有共價樣結(jié)合特征圖1CFON-026破壞BTK的支架功能表12CFON-026體外有效性與安全性表12CFON-026體外有效性與安全性?X射線結(jié)構(gòu)分析顯示，CFON-026結(jié)合可誘導(dǎo)構(gòu)象重排，破壞BTK支架功能，從而抑制數(shù)據(jù)來源：醫(yī)藥魔方NextPharma?數(shù)據(jù)庫；2024AACR；EuropeanJournalCopyright?PHARMCUBEALLRIGHTRESERVED2025DHX9對dMMR/MSI-H、BRCA1/2突變腫瘤具有出色的抑制作用DHX9是一種多功能RNA解旋酶，通過解開核酸二級結(jié)構(gòu)來維持基因組穩(wěn)定性；在基因組不穩(wěn)定圖1抑制DHX9，導(dǎo)致R-loops和G-四鏈體積累圖1抑制DHX9，導(dǎo)致R-loops和G-四鏈體積累，加劇復(fù)制應(yīng)激和DNA損傷，誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯和凋亡圖3抑制DHX9導(dǎo)致circBRIP1（一種圖3抑制DHX9導(dǎo)致circBRIP1（一種Alu介導(dǎo)的環(huán)狀RNA）的增加，且呈濃度依賴性圖4circBRIP1在腫瘤組織的表達(dá)水平與DHX9抑制強(qiáng)度、腫瘤縮小體積相關(guān)圖2圖2先導(dǎo)化合物ATX968被驗證在dMMR/MSI-H、BRCA1/2缺陷腫瘤中均具有顯著的抑制作用1.GRCDNADamage,MutationandCancer2024Copyright?PHARMCUBEALLRIGHTRESERVED2025（右）；這種效應(yīng)在DNA修復(fù)缺陷（BRCA缺失、MSI-H/dMMR）細(xì)胞中尤為顯著nATX-559試驗方案：n=100（右）；這種效應(yīng)在DNA修復(fù)缺陷（BRCA缺失、MSI-H/dMMR）細(xì)胞中尤為顯著nATX-559試驗方案：n=100劑量遞增 圖3ATX-559在CRC、TNBC等多種癌細(xì)胞系中展現(xiàn)出強(qiáng)勁的抗增殖活性圖2在165種癌細(xì)胞系中，ATX-559的IC50與工具化合物ATX-968高度相關(guān)，且活性更強(qiáng)n體外活性圖4ATX-559在一組患者來源的異種移植物（PDX）模型中顯示出強(qiáng)大的抗腫瘤活性圖1ATX-559抑制DHX9可以引起異常核酸二級結(jié)構(gòu)的積累，尤其是G-四鏈體（左）圖4ATX-559在一組患者來源的異種移植物（PDX）模型中顯示出強(qiáng)大的抗腫瘤活性：復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性實體瘤：復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性實體瘤劑量擴(kuò)展：1.BRCA1/2基因缺陷型乳腺癌；2.MSI-H/dMMR實體瘤BRCA突變?nèi)橄侔捍蠖鄶?shù)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者在接受PARP抑制劑治療后疾病進(jìn)展，需要不同的治療方案dMMR/MSI-H實體瘤：約半數(shù)MSI-H/dMMR結(jié)直腸癌患者在接受PD-(L)1抑制劑治療后出現(xiàn)耐藥，也需其他治療方案數(shù)據(jù)來源：1.AACR2025;2.clinicaltCopyright?PHARMCUBEALLRIGHTRESERVED2025 04CyclinA/B抑制劑程1。腫瘤細(xì)胞通常依賴cyclinA/B的異常高表達(dá)實現(xiàn)快速增殖。圖1癌細(xì)胞RB1-E2F通路失調(diào)與CyclinA/B抑制的合成致死模型E2F依賴于它的RXL基序識別和結(jié)合CyclinA。破壞CyclinA/E2FRXL基序相互作用導(dǎo)致E2F的過度激活和E2F驅(qū)動腫瘤的合MXMOTM平臺是基于AI的大環(huán)化合物發(fā)現(xiàn)平臺，可快速探索結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系，開發(fā)具有細(xì)胞滲透性和口圖1癌細(xì)胞RB1-E2F通路失調(diào)與CyclinA/B抑制的合成致死模型E2F依賴于它的RXL基序識別和結(jié)合CyclinA。破壞CyclinA/E2FRXL基序相互作用導(dǎo)致E2F的過度激活和E2F驅(qū)動腫瘤的合MXMOTM平臺是基于AI的大環(huán)化合物發(fā)現(xiàn)平臺，可快速探索結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系，開發(fā)具有細(xì)胞滲透性和口 藥品名稱藥品名稱公司公司靶點靶點作用機(jī)制作用機(jī)制全球最高研發(fā)階段全球最高研發(fā)階段適應(yīng)癥適應(yīng)癥NEXI-001NexImmunecyclinA1;WT1;PRAMET細(xì)胞療法MDS,AMLCID-078CirclePharma;Valld'HebronInstituteofOncologycyclinA;cyclinBcyclinA抑制劑;cyclinB抑制劑solidtumor,LC,TNBC,neuroendocrinetumorCBX-1VaxealcyclinB癌癥疫苗臨床前CyclinAtargetingmacrocycliccompoundCirclePharmacyclinACyclinA抑制劑臨床前SCLC數(shù)據(jù)來源：醫(yī)藥魔方-NextPharma?數(shù)據(jù)庫;AACR2025;CirclePharma官網(wǎng)；NatRevMol數(shù)據(jù)說明：MDS：骨髓增生異常綜合征；AML：急性髓系白血病；LC：肺癌；TNBC：三陰性乳腺癌；HNC：頭頸癌；SCLC：小細(xì)胞肺癌 圖2評估CID-078在乳腺癌PDX模型中的抗腫瘤療效CID-078在TNBC和CDK4/6i治療后的ER+/HER2-乳腺癌PDX模型中顯 圖2評估CID-078在乳腺癌PDX模型中的抗腫瘤療效CID-078在TNBC和CDK4/6i治療后的ER+/HER2-乳腺癌PDX模型中顯A/Treslin相互作用，阻止ATR/Chk1通路激活從而影響DNA修復(fù)；3） 圖1CID-078作用機(jī)制示意?CID-078是一種口服生物可利用、具細(xì)胞滲透性、強(qiáng)效選擇性大環(huán)肽，可與細(xì)胞周期蛋白cyclinA/B的疏水區(qū)結(jié)合，阻斷RXL基序介導(dǎo)的E2F與CyclinA-CDK2間的結(jié)合，以及阻斷RXL介導(dǎo)的Myt1與cyclinB1-?CID-078通過誘導(dǎo)DNA損傷和G2/M期停滯造成腫瘤細(xì)胞的死亡。研究，旨在評估CID-078在肺癌、三陰性乳腺癌、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤等數(shù)據(jù)來源：醫(yī)藥魔方-NextPharma?數(shù)據(jù)庫;AACR2025;CirclePharma官網(wǎng)poster；JBiolChem.2013;288(26)數(shù)據(jù)說明：PDX：病人來源腫瘤異種移植Copyright?PHARMCUBEALLRIGHTRESERVED2025#0365Adualmechanismofsensitivityto#0365AdualmechanismofsensitivitytoPLK4inhibitionbyRP-1664inneuroblastoma.RepareTherapeutics#0717Pan-canceranalysisofTRIM37copy-numberanddevelopmentoffit-for-screeninginsituhybridizationtools.RepareTherapeutics#1201ThePLK4inhibitorRP-1664drivescentriolemodulationandsingleagenttumorregressionsinpreclinicalneuroblastomamodels.RepareTherapeutics#1734RP-1664:ApotentandselectivePLK4inhibitorcausingtumorregressionsinTRIM37-highxenograftmodelsofsolidtumors.RepareTherapeutics#4283PLK4inhibition:AtherapeuticstrategytotreatpatientswithTRIM37amplifiedtumors.GSK通過將RNAi篩選與基因表達(dá)分析相結(jié)合的系統(tǒng)方法，在人類乳腺癌和現(xiàn)PLK4是一個有希望的治療靶點。用PLK4iCFI-400945處理的癌細(xì)PLK4激酶抑制一致的效果，包括中心粒復(fù)制失調(diào)、有絲分裂缺陷和細(xì)胞死亡在PLK4抑制期間，中心粒丟失，但微管仍從而允許細(xì)胞分裂。癌細(xì)胞中E3連接酶TRIM37的過度表達(dá)，導(dǎo)致PCM降解，使這些癌細(xì)胞由于增加對中心粒復(fù)制的依賴圖1癌細(xì)胞中PLK4與TRM37過表達(dá)的關(guān)系圖1RP-1664的體外活性數(shù)據(jù)以及激酶選擇性數(shù)據(jù)來源：醫(yī)藥魔方-NextPharma?數(shù)據(jù)庫;AACR2025;RepareTherapeutics官網(wǎng)；Nature.2020Sep;585(7825):440-446.,CancerCell.2014Aug11;26(2):163-76.,Nature.Copyright?PHARMCUBEALLRIGHTRESERVED2025設(shè)計原理源于對ATP競爭性激酶抑制劑結(jié)構(gòu)優(yōu)化源于centrinoneB的結(jié)構(gòu)優(yōu)化分子結(jié)構(gòu)PLK設(shè)計原理源于對ATP競爭性激酶抑制劑結(jié)構(gòu)優(yōu)化源于centrinoneB的結(jié)構(gòu)優(yōu)化分子結(jié)構(gòu)PLK4i選擇性PLK4EnzymeIC50：PLK4EnzymeIC50：1nM對AurA，AurB酶選擇性對AurB選擇性差A(yù)urA：50倍，AurB：35倍既往在實體瘤、乳腺癌患者中療效不佳，轉(zhuǎn)而開發(fā)血液瘤適應(yīng)癥Ph1臨床（NCT03187288）：AML：n=13，CR：23%，劑量限制性毒性為腸炎/結(jié)腸炎Ph1/2臨床（NCT04730258）：ocifisertib新的晶體形式治療AML、MDS和CMML的單藥和聯(lián)合治療研究，正在進(jìn)行中Ph1臨床（NCT06232408實體瘤：n=80（TRIM37-high于2024年2月完成FPD主要終點：治療中出現(xiàn)的不良事件（TEAE）的發(fā)生率和嚴(yán)重程度、劑量限制性毒性次要終點：PK、Cmax、ORR結(jié)果讀出：初步臨床數(shù)據(jù)預(yù)計將于2025Q4公布非TRIM37擴(kuò)增細(xì)胞系對RP-1664介導(dǎo)胞表現(xiàn)出預(yù)期的中心粒丟失，PLK4和Invivo，RP-1664在多細(xì)胞和患者來源的乳腺癌異種移植模型中，可產(chǎn)此外，在乳腺癌模型中，RP-1664圖1RP-1664在本次AACR上公布的臨床前數(shù)據(jù)(#1734)RPRP-1664#0717：采用原位雜交技術(shù)檢測發(fā)現(xiàn)TRIM37擴(kuò)增最常見于神經(jīng)圖2TRIM37擴(kuò)增泛癌種分析藥品名稱藥理類型研發(fā)機(jī)構(gòu)適應(yīng)癥研發(fā)階段CFI-400945小分子TreadwellAML、圖2TRIM37擴(kuò)增泛癌種分析藥品名稱藥理類型研發(fā)機(jī)構(gòu)適應(yīng)癥研發(fā)階段CFI-400945小分子TreadwellAML、MDSII期臨床RP-1664小分子Repare實體瘤I期臨床BGA007肽核酸Biogenera腫瘤臨床前DTC-0208小分子DELiverTherapeuticsTNBC、結(jié)直腸癌臨床前數(shù)據(jù)來源：醫(yī)藥魔方-NextPharma?數(shù)據(jù)庫;AACR2025;RepareTherapeutics官網(wǎng)；JMedChem.2數(shù)據(jù)說明：AML：急性淋巴細(xì)胞白血??；MDS：骨髓增生異常綜合征；CMML：慢性粒單核細(xì)胞白血??；TNBC：三陰性乳腺癌；ODD：孤兒藥資格；FPD：首例患者給藥Copyright?PHARMCUBEALLRIGHTRESERVED202518傳統(tǒng)CD3TCE存在非腫瘤毒性，AstraZeneca圖1傳統(tǒng)CD3BiTE在癌癥免疫治療中的挑戰(zhàn)細(xì)胞浸潤不足、腫瘤相關(guān)抗原丟失、感染風(fēng)險增加、腫瘤溶?設(shè)計為三特異性TCE或抗體效價或前藥形式提高特異性,?GPC?GPC3是一種癌肽蛋白，其在大約70%至80%的肝細(xì)胞癌中過表達(dá)，在正常組織中鮮有表達(dá)，并且與不良預(yù)后有關(guān)，因此GPC3?傳統(tǒng)GPC3xCD3TCE普遍存在CRS毒性，因此了一款二價GPC3結(jié)合、CD8偏向結(jié)合、低親和力TCR結(jié)合分子AZD9793，增強(qiáng)了對腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒效力，同時降低了CRS?AstraZeneca的另一款CD8偏向低親和力TCR結(jié)合的分子數(shù)據(jù)來源：醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)來源：醫(yī)藥魔方CRS：細(xì)胞因子釋放綜合征；ICANS：免疫Copyright?PHARMCUBEALLRIGHTRESERVED2025?AZD9793是一種新型CD8偏向TCE，正在開發(fā)用于治療GPC3陽性實體瘤，包括AACR披露了其優(yōu)AZD9793結(jié)構(gòu)及特點AZD9793包含兩個與癌細(xì)胞表面人類GPC3結(jié)合的Fab結(jié)構(gòu)域、一個與人類TCR結(jié)合的VHH結(jié)合結(jié)構(gòu)域和一個與T細(xì)胞上表達(dá)的人類AZD9793結(jié)構(gòu)及特點AZD9793包含兩個與癌細(xì)胞表面人類GPC3結(jié)合的Fab結(jié)構(gòu)域、一個與人類TCR結(jié)合的VHH結(jié)合結(jié)構(gòu)域和一個與T細(xì)胞上表達(dá)的人類CD8共受體結(jié)合的VHH結(jié)合AZD9793臨床前結(jié)果AACRAZD9793活化的T/NK細(xì)胞上表達(dá)的4-1BB，使得表達(dá)GPC3的腫瘤細(xì)胞與表達(dá)4-1BB的T/NK細(xì)胞交聯(lián)，并在TME中局部激活4-1BB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，增強(qiáng)抗腫瘤活性，2.腫瘤內(nèi)CD8/CD4T細(xì)胞比率增加3.對HCC和NSCLC異種移植物表現(xiàn)出強(qiáng)大且劑量依賴性的AZD9793能夠通過IFN-γ依賴性機(jī)制促進(jìn)抗原陰性細(xì)胞的旁T細(xì)胞邊緣化，AZD9793耐受性良好，NOAEL臨床前結(jié)果支持AZD9793在GPC3臨床前結(jié)果支持AZD9793在GPC3數(shù)據(jù)來源：醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)來源：醫(yī)藥魔方BiTE：雙特異性T細(xì)胞接合器；HCC：肝細(xì)胞癌；PDX：人源性腫瘤組織異種移植模型；NOACopyright?PHARMCUBEALLRIGHTRESERVED2025p53在細(xì)胞周期的調(diào)控上起檢查點的作用恢復(fù)p53功能恢復(fù)p53功能p53再激活基因編輯激活p53溶瘤病毒突變p5抑制/降解激活p53全球研發(fā)賽全球研發(fā)賽全球最高研發(fā)階段批準(zhǔn)上市研發(fā)機(jī)構(gòu)藥品名稱今又生作用機(jī)制基因療法Tedopi癌癥疫苗實體瘤p53激活劑血液??；實體瘤血液?。粚嶓w瘤亞盛醫(yī)藥實體瘤；血液病實體瘤；血液病TCRT細(xì)胞療法AlaunosTherapeuticsTCRT細(xì)胞療法AstraZenecaTP53-R248QTCRT細(xì)胞療法Copyright?PHARMCUBEALLRIGHTRESERVED202521在腫瘤細(xì)胞中，由突變基因產(chǎn)生的異常蛋白水解后產(chǎn)生的肽段被HLA分子呈現(xiàn)在細(xì)胞表面，形成肽-HLA（pHLA）復(fù)合物；該多肽被成為突變相關(guān)的新抗原），藥品名稱藥品名稱CD3;KRASG12C全球研發(fā)賽道排名全球最高研發(fā)階段作用機(jī)制研發(fā)機(jī)構(gòu)Aethon研發(fā)狀態(tài)Active疾病AETX-R114靶點//胰腺癌ActiveActiveActiveDCTY1108MA022-2037MDG3010WO2021224261A1CD3;KRASCD3;KRASG12VCD3;KRASG12VCD3;KRASG12DCD3;KRASG12DantiKRASCD3;KRASG12DantiKRAS-G12D/CD3TcellengagerActiveantiKRAS-G12V/CD3TcellengagerCDCD3;KRASG12VAffini-TTherapeutiAffini-TTherapeutiActiveActiveanti-KRAS/CD3TCR-ICECD3;KRAS腫瘤鑌鐵生物ActiveCLSP-1025CD3ε;p53R175HClaspTherapeuticsActiveH2-scDbCD3;p53R175H/antiTP53-R175H/CD3TcellengagerCD3;p53R175HAffini-TTherapeutiActivebispecificformatp53programCD3;p53Active數(shù)據(jù)來源：醫(yī)藥魔方-NextPharma?數(shù)據(jù)庫；Science2015Apr3;348(623Copyright?PHARMCUBEALLRIGHTRESERVED2025精準(zhǔn)治療CLSP-1025成為首個進(jìn)入臨床的治療p53突變癌癥的T對超過18萬個腫瘤樣本的基因組數(shù)據(jù)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，2%的患者樣本中存在p53R175H突變，其中胃腸道癌癥的頻率最高：結(jié)直腸癌（6.3%）、胰腺癌（4）；-CLSP-1025的抗CD3結(jié)構(gòu)域與T細(xì)胞受體上的CD3結(jié)合，而抗pHLA結(jié)構(gòu)域與腫瘤細(xì)胞上的pHLA復(fù)合物結(jié)合，起到靶向殺傷作用2021.3.5JohnsHopkinsUniversitySchoolofMedicine于Science發(fā)表TCE雙抗H2-scDb治療p53-CLSP-1025的抗CD3結(jié)構(gòu)域與T細(xì)胞受體上的CD3結(jié)合，而抗pHLA結(jié)構(gòu)域與腫瘤細(xì)胞上的pHLA復(fù)合物結(jié)合，起到靶向殺傷作用2021.3.5JohnsHopkinsUniversitySchoolofMedicine于Science發(fā)表TCE雙抗H2-scDb治療p53R175H突變的HLA-A*02:01陽性患者的結(jié)構(gòu)及功能基礎(chǔ)2024.3.20ClaspTherapeutics宣布基于21年公布的TCE技術(shù)融資1.5億美元專注于腫瘤免疫精準(zhǔn)療法開發(fā)ClaspTherapeutics的創(chuàng)始人包括癌癥遺傳學(xué)先驅(qū)BertVogelstein和免疫腫瘤學(xué)創(chuàng)新者DrewPardoll（均來自約翰霍普金斯大學(xué)）當(dāng)前靶向p53R175H的療法類型還包含PROTAC和TCR-T細(xì)胞療法等uH2-scDb特異性識別p53R175H的HLA-A*02:01陽性的腫瘤細(xì)胞并且抗CD3結(jié)構(gòu)域結(jié)合T細(xì)胞受體上的CD3，起到靶向殺傷腫瘤細(xì)胞的作用在p53在p53R175H突變的HLA-A*02:01陽性結(jié)直腸癌患者腫瘤細(xì)胞培養(yǎng)出的類器官中，CLSP-1025顯示出的高度效率，同時對野生型p53細(xì)胞的殺傷效果較小，CLSP-1025在與來自14種不同人體組織CLSP-1025與HLA-A*02:01數(shù)據(jù)來源：醫(yī)藥魔方-NextPharma?數(shù)據(jù)庫；醫(yī)藥魔方MedAlpha?數(shù)據(jù)庫；AACR官網(wǎng)；ClaspTherapeutics官網(wǎng)；Science37Copyright?PHARMCUBEALLRIGHTRESERVED2025STEAP2屬于前列腺六跨膜上皮抗原（STEAP在高爾基體、高爾基跨膜網(wǎng)絡(luò)和質(zhì)膜中高表達(dá)，參與內(nèi)在前列腺癌中高表達(dá)，通過上調(diào)促進(jìn)細(xì)胞周期進(jìn)程的因子促進(jìn)癌細(xì)胞增殖，可能與在雄激素敏感的AR陽性前列腺癌中高度表達(dá)，依賴于AR在高爾基體、高爾基跨膜網(wǎng)絡(luò)和質(zhì)膜中高表達(dá)，參與內(nèi)在前列腺癌中高表達(dá)，通過上調(diào)促進(jìn)細(xì)胞周期進(jìn)程的因子促進(jìn)癌細(xì)胞增殖，可能與在雄激素敏感的AR陽性前列腺癌中高度表達(dá)，依賴于AR數(shù)據(jù)說明：STAMP1，前列腺六跨膜蛋白1；TGN,高爾基體跨膜網(wǎng)絡(luò)；PM，質(zhì)膜；PCa，前列腺癌；MAPK，絲裂原活化蛋白在STEAP2陽/陰性細(xì)胞系的共培養(yǎng)系統(tǒng)中，證實payload釋放產(chǎn)生的細(xì)在前列腺癌細(xì)胞系衍生的異種移植物CDX模型中，通在患者來源的異種移植模型中，觀察到單藥治療導(dǎo)致持續(xù)的小鼠血漿藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)表明，接頭-payload偶聯(lián)對抗體清AstraZeneca重磅布局STEAP2靶點，設(shè)計CART/核藥/ADC多條管線AstraZeneca拋開當(dāng)下研究較多的靶點STEAP1，深耕于STEAP2的管線布局，除ADC管線AZD0516外，還包括CART細(xì)胞療法(AZD0754/A-CAR32)、STEAP2-CARTAZD0754臨床前圖2.構(gòu)建40A3BzdnTGFβRIICAR-TSTEAP2-CARTAZD0754臨床前圖2.構(gòu)建40A3BzdnTGFβRIICAR-T細(xì)胞（AZD0754)圖3.AZD0754的體內(nèi)抗腫瘤活性基于過表達(dá)TGF-β的前列腺癌細(xì)胞系C4-2的小鼠異種移植模型中，腫個劑量水平上均表現(xiàn)出比40A3BzCAR-AACR公布的臨床前結(jié)果顯示mCRC荷瘤細(xì)胞系來源的異種移AZD2284AZD2284100nCiAZD2284導(dǎo)致所有小鼠的腫瘤長期數(shù)據(jù)來源：醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)來源：醫(yī)藥魔方Copyright?PHARMCUBEALLRIGHTRESERVED2025公布其“點擊化學(xué)”ADC臨床前數(shù)據(jù)，拓展ADC藥物在非內(nèi)化靶點中的應(yīng)用?全身注射觸發(fā)分子，使得腫瘤細(xì)胞結(jié)合的ADC裂解并在胞外釋放?TGW101血液清除迅速(圖A)；注射觸發(fā)分子(TRG001)后，TGW101可產(chǎn)生高水平且穩(wěn)定的腫瘤內(nèi)游離MMAE(圖B);同時在在幾個TAG72陽性?TRG001耐受性良好，在大鼠和NHP模型中，即使劑量等于或高于當(dāng)前的Tagworks還在開發(fā)Click-Cleavable放射性療法，利用觸發(fā)分子清除自由循環(huán)的藥物，而已被內(nèi)化的放射性藥物不受影響，從而提高藥物腫瘤-血數(shù)據(jù)來源：醫(yī)藥魔方NextPharma?數(shù)據(jù)庫；Tagworks官網(wǎng)數(shù)據(jù)說明：TCO,反式環(huán)辛烯Copyright?PHARMCUBEALLRIGHTRESERVED2025ADC的開發(fā)策略主要包括：1）非內(nèi)化ADC靶點選擇，例如靶向CD20、CD21、CD72等非內(nèi)化靶點也可實現(xiàn)腫瘤細(xì)胞殺傷；2）腫瘤微環(huán)境，例如靶點擊化學(xué)點擊化學(xué)ShasqiCAPAC平臺同樣利用點擊化學(xué)原理，但設(shè)計的藥物形式與Tagworks略有不同，分為癌2023年，Shaqi與強(qiáng)生達(dá)成合作，共同利用2024年AACR大會上，Shasqi公布其靶向HER2、Nectin-4候選藥物臨床前數(shù)據(jù)，相較于內(nèi)化型圖1Shasqi技術(shù)平臺示意圖腫瘤微環(huán)境腫瘤微環(huán)境輝瑞開發(fā)的PYX-201也是一種非內(nèi)化型ADC，靶向細(xì)胞外基質(zhì)靶點EDB-FN，1期臨床試驗顯示，接受PYX-201治療圖2PYX201臨床結(jié)果技術(shù)平臺具有獨特的酶切特性，可在腫基于該平臺及相關(guān)候選產(chǎn)品，宜聯(lián)與多家公司達(dá)成了合作，如BioNTech、表1宜聯(lián)生物在研ADC管線*數(shù)據(jù)來源：醫(yī)藥魔方NextPharma?數(shù)據(jù)庫；Pyxis官網(wǎng)；宜聯(lián)生物官網(wǎng)；ChemSocRev.2022;51(22):9182-9202.數(shù)據(jù)說明：*僅列出宜聯(lián)生物有權(quán)益管線及靶點已披露管線;CAPAC,ClickActivatedProtodrugsAgainstCancerCopyright?PHARMCUBEALLRIGHTRESERVED2025抗體偶聯(lián)藥物優(yōu)化方向朝多特異性、雙毒素偶聯(lián)等方向發(fā)展，?ADC由單克隆抗體、連接子和細(xì)胞毒性有效載荷三部分構(gòu)成。單克隆抗體精?ADC在腫瘤治療中面臨耐藥性、毒性和療效不足等問題；雙有效載荷ADC通過兩種有效載荷的協(xié)同作用，有望克服傳統(tǒng)ADC依?BL-B01D1(EGFR/HER3?BL-B01D1(EGFR/HER3，III期臨床)?Systimmune抗體（通常為人類IgG1）?高腫瘤特異性?長循環(huán)半衰期?快速內(nèi)化?極低的免疫原性??Systimmune抗體（通常為人類IgG1）?高腫瘤特異性?長循環(huán)半衰期?快速內(nèi)化?極低的免疫原性?praluzatamabravtansine?CytomXTherapeutics?Probody–drugconjugates(PDCs)：抗體在非腫瘤環(huán)境中處于“休眠?praluzatamabravtansine?CytomXTherapeutics打擊，顯著提高腫瘤特異性，降低脫靶毒性。(CD166，II期臨床)?BDC-4182(CLDN18.2，TLR7/8激動劑，I/II期臨床)?ORM-5029（HER2，GSPT1降有效載荷?高毒性化合物多種作用機(jī)制（如微管抑制和DNA?BDC-4182(CLDN18.2，TLR7/8激動劑，I/II期臨床)?ORM-5029（HER2，GSPT1降有效載荷?高毒性化合物多種作用機(jī)制（如微管抑制和DNA損傷）?BoltBio-therapeutics?OrumTherapeutics?旁觀者效應(yīng)?最佳DAR?DAC（proteindegrader–antibodyconjugate）;靶向蛋白降解技術(shù)實現(xiàn)了致病靶蛋白的降解，DAC策略為PROTAC分子提供了更好的特性，如溶解度、細(xì)胞內(nèi)積累、位點特異性分布和減少副作用新型連接子新型連接子/連接方式?連接單克隆抗體和有效載荷?均一性?不可裂解或可裂解?影響理化性質(zhì)、體內(nèi)循環(huán)穩(wěn)定性及效力?Dual-drugADCs：一個ADC分子攜帶兩種不同的載荷。有望克服單一載荷耐藥性，優(yōu)化藥物組合，提高治療效果。?KH815（TROP2，TopI抑制劑+RNApolII抑制?JSKN021（HER3/EGFR，毒素：MMAE+T01抑制劑）?康弘藥業(yè)?康寧杰瑞?拓濟(jì)醫(yī)藥數(shù)據(jù)來源：醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)來源：醫(yī)藥魔方Copyright?PHARMCUBEALLRIGHTRESERVED2025與其他TOP1抑制劑單有效載荷的靶向TROP2-ADC相比，KH815具有雙效體外藥效研究顯示，KH815對TROP2不同表達(dá)水平的腫瘤細(xì)胞，均具有納摩通過降低P-gp和HSP70蛋白的表達(dá)，有望克服TOP1i-ADC的耐藥性，增加安全性良好：食蟹猴的非GLP毒性研究表明KH815的最高非嚴(yán)重毒性劑量雙載荷設(shè)計有望使KH815具有較高的人體抗腫瘤應(yīng)答率，且對單喜樹堿類雙載荷設(shè)計有望使KH815具有較高的人體抗腫瘤應(yīng)答率，且對單喜樹堿類數(shù)據(jù)來源：醫(yī)藥魔方NextPharma?數(shù)據(jù)庫；AACR官網(wǎng)；康弘藥業(yè)官網(wǎng)；康寧杰瑞官網(wǎng)JSKN021：首款偶聯(lián)雙載荷的EGFR/HJSKN021：首款偶聯(lián)雙載荷的EGFR/H康寧杰瑞雙載荷平臺康寧杰瑞雙載荷平臺Copyright?PHARMCUBEALLRIGHTRESERVED2025?2025年AAC會議中，國內(nèi)多禧生物、?除此之外，信達(dá)生物的IBI3020是一款靶向C?根據(jù)醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)庫，國外企業(yè)在雙毒素抗體偶聯(lián)藥物領(lǐng)域的管線原研機(jī)構(gòu)藥品名稱全球最高研發(fā)階段靶點藥品標(biāo)簽毒素