神經(jīng)外科醫(yī)師晉升副主任醫(yī)師高職稱(chēng)病例分析專(zhuān)題報(bào)告顱腦手術(shù)后多重耐藥革蘭陰性菌腦室炎診治病例分析多重耐藥（multi

drug

resistance，MDR）革蘭陰性菌是重要的醫(yī)院感染病原菌，其所致的腦室炎是顱腦術(shù)后非常嚴(yán)重的并發(fā)癥，病死率很高；也給臨床治療帶來(lái)了極大的挑戰(zhàn)。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬蘇州**醫(yī)院神經(jīng)外科2017年1月—2019年9月收治5例顱腦術(shù)后MDR革蘭陰性菌腦室炎患者，通過(guò)綜合治療取得了一定的效果。其中1例碳青霉烯類(lèi)耐藥肺炎克雷伯菌（carbapenem

resistant

Klebsiella

pneumoniae，CRKP）腦室炎患者經(jīng)使用頭孢他啶阿維巴坦治療，成功治愈。此例患者為國(guó)內(nèi)使用頭孢他啶阿維巴坦治療CRKP腦室炎的首例報(bào)道，國(guó)外相關(guān)病例的報(bào)道也很少。本研究對(duì)5例患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，探討顱腦術(shù)后MDR革蘭陰性菌腦室炎的治療方法及其效果。1.資料與方法1.1一般資料本組患者中男4例，女1例；年齡33～74歲，平均53.6歲。其中3例患者為顱腦外傷手術(shù)后、1例患者為自發(fā)性腦出血清除術(shù)后、1例患者為右側(cè)海綿竇軟骨肉瘤切除術(shù)后并發(fā)腦室炎；術(shù)后出現(xiàn)腦室炎的時(shí)間為開(kāi)顱手術(shù)后20d～10個(gè)月不等。1.2臨床表現(xiàn)3例顱腦外傷手術(shù)后腦室炎患者均為外院轉(zhuǎn)入，入院時(shí)均意識(shí)昏迷，頭部手術(shù)切口有腦脊液流出。1例自發(fā)性腦出血患者，入院時(shí)意識(shí)昏迷，行血腫清除術(shù)后意識(shí)逐步轉(zhuǎn)清；術(shù)后20d時(shí)拔除腰大池引流管，當(dāng)天再次出現(xiàn)昏迷、高熱，頭顱CT檢查示腦室積膿。1例右側(cè)海綿竇腫瘤切除術(shù)后患者，既往傷口愈合欠佳；手術(shù)后10個(gè)月在外院行射波刀治療，3d后出現(xiàn)手術(shù)切口周?chē)つw紅腫熱痛，數(shù)天后病情快速進(jìn)展，出現(xiàn)意識(shí)水平下降；頭顱CT檢查示腦室炎改變。所有患者均有發(fā)熱及頸部僵硬。腦室炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）腦室引流的腦脊液細(xì)胞數(shù)＞1000×106/L，糖＜1.9mmol/l；（2）在腦脊液涂片上發(fā)現(xiàn)細(xì)菌，或連續(xù)兩次以上細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性；（3）頭顱CT或MRI檢查示腦室內(nèi)碎片和膿液。1.3治療方法所有患者立即行Ommaya囊置入+側(cè)腦室外引流術(shù)。在腦室膿腫較少的側(cè)腦室額角置入Ommaya囊，頭皮針穿刺O(píng)mmaya囊接外引流管。另外在對(duì)側(cè)置入側(cè)腦室外引流管，4例患者置入側(cè)腦室額角，1例患者置入雙側(cè)側(cè)腦室三角區(qū)。腦室穿刺成功后，首先緩慢抽取10～20mL腦脊液行常規(guī)、生化和培養(yǎng)檢查；然后用含慶大霉素的生理鹽水緩慢行腦室沖洗。通常沖洗液從額部Ommaya囊引流管流入，在對(duì)側(cè)側(cè)腦室額角或雙側(cè)三角區(qū)引流管流出。患者均行腰大池引流術(shù)，并予腦室內(nèi)注射多黏菌素E10mg/d，夾閉1h后開(kāi)放引流。然后在無(wú)菌條件下，同步使用阿米卡星20mg+生理鹽水500mL進(jìn)行腦室內(nèi)灌洗，直到腦脊液從渾濁變?yōu)橥该?。停止灌洗后，首先拔除一?cè)的側(cè)腦室引流管，并保持Ommaya囊的引流管繼續(xù)引流。待臨床表現(xiàn)、腦脊液外觀及實(shí)驗(yàn)室檢查明顯好轉(zhuǎn)后，視情況逐步拔除頭部引流管和腰大池引流管。1.4腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)所有患者的腦脊液細(xì)菌涂片均顯示革蘭陰性菌。腦脊液培養(yǎng)結(jié)果示，2例患者為多重耐藥的鮑曼不動(dòng)桿菌（multi

drug

resistant-acinetobacter

baumannii，MDR-Ab），僅對(duì)阿米卡星敏感；3例患者為碳青霉烯類(lèi)耐藥肺炎克雷伯菌（CRKP），對(duì)碳青霉烯類(lèi)藥物、頭孢菌素類(lèi)、喹諾酮類(lèi)等藥物全部耐藥。其中2例患者的腦脊液標(biāo)本送宏基因二代測(cè)序檢查，結(jié)果顯示為肺炎克雷伯菌，與培養(yǎng)結(jié)果一致。1.5抗生素使用方案2例顱腦創(chuàng)傷后MDR-Ab感染患者使用舒普深3.0gq8h、替加環(huán)素100mgq12h及阿米卡星800mgqd靜脈注射。腦腫瘤和腦出血術(shù)后CRKP感染患者應(yīng)用美羅培南2.0q8h、替加環(huán)素100mgq12h及阿米卡星0.8qd靜脈注射。1例CRKP感染患者使用美羅培南2.0q8h和頭孢他啶阿維巴坦2.5q8h靜脈注射。1.6腦室炎治愈標(biāo)準(zhǔn)（1）體溫正常3d；（2）無(wú)腦膜刺激征；（3）連續(xù)3次腦脊液檢查，糖含量≥2.2mmol/L，白細(xì)胞與紅細(xì)胞比例＜1:500；（4）連續(xù)3次腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)陰性。2.結(jié)果所有患者術(shù)后隨訪3～6個(gè)月，采用格拉斯哥預(yù)后量表（Glasgow

outcome

scale，GOS）評(píng)分評(píng)判其預(yù)后。本組5例患者中3例腦室炎患者得到臨床治愈，包括2例MDR-Ab和1例CRKP腦室炎患者，其中1例患者意識(shí)逐步恢復(fù)，出現(xiàn)腦積水后行腦室-腹腔分流術(shù)及顱骨修補(bǔ)術(shù)，術(shù)后能獨(dú)立行走，生活基本自理；1例患者意識(shí)水平較前有所好轉(zhuǎn)，能簡(jiǎn)單遵囑；另1例患者仍昏迷，存在腦積水，未行手術(shù)治療，植物生存。其他2例CRKP腦室炎的患者，經(jīng)以上治療均無(wú)效，最終死于難治性高顱壓。3.討論腦室炎是以腦脊液白細(xì)胞增多并且培養(yǎng)出致病菌以及腦室影像學(xué)改變?yōu)樘卣鞯娘B內(nèi)感染。隨著抗生素的廣泛應(yīng)用，以鮑曼不動(dòng)桿菌和肺炎克雷白桿菌為代表的革蘭陰性菌在顱內(nèi)感染患者中的檢出率有逐漸增加的趨勢(shì)；尤其是MDR革蘭陰性菌導(dǎo)致的腦室炎，其治療尤其困難，死亡率可高達(dá)70%。腦室炎的危險(xiǎn)因素包括神經(jīng)外科反復(fù)手術(shù)、并發(fā)感染、EVD引流時(shí)間過(guò)長(zhǎng)、EVD系統(tǒng)的頻繁操作及不規(guī)范的操作。術(shù)后腦脊液漏是感染的重要危險(xiǎn)因素，本組3例顱腦外傷術(shù)后患者均存在傷口腦脊液漏；提示應(yīng)重視在術(shù)中致密縫合頭皮，術(shù)后一旦發(fā)現(xiàn)腦脊液漏應(yīng)該及時(shí)處理。商崇智等報(bào)道了1例開(kāi)放性顱腦損傷后MDR肺炎克雷伯菌腦室炎的患者，考慮其感染與腦脊液鼻漏后行顱底修補(bǔ)術(shù)有關(guān)。對(duì)于顱腦術(shù)后細(xì)菌性腦室炎的影像學(xué)檢查，頭顱CT檢查是非特異性的，敏感性低于MRI，可能會(huì)導(dǎo)致漏診。通過(guò)MRIFLAIR檢查可以更好地檢測(cè)出腦室炎，主要表現(xiàn)為室管膜增生和不規(guī)則的腦室內(nèi)碎片引起的腦室高信號(hào)影，腦積水和室管膜強(qiáng)化是較少見(jiàn)的表現(xiàn)。腦室炎診斷明確后，進(jìn)行必要的病灶控制至關(guān)重要。應(yīng)立即將先前置入腦室的引流管或分流管拔除，必要時(shí)行開(kāi)顱清除顱內(nèi)膿腫，去除人工腦膜等植入物。本組1例顱腦外傷術(shù)后患者，頭部傷口有黃綠色膿液流出，經(jīng)再次手術(shù)刮除了頭皮表面的膿苔并清除了膿苔附著的腦組織，將前次手術(shù)置入的人工腦膜全部取出后，較好地控制了感染病灶。同時(shí)立即給患者進(jìn)行雙側(cè)側(cè)腦室外引流治療。根據(jù)頭顱影像學(xué)檢查結(jié)果，術(shù)中腦室穿刺先選擇膿液較多一側(cè)或擴(kuò)張程度較大的一側(cè)進(jìn)入腦室。建議穿刺側(cè)腦室額角，必要時(shí)穿刺雙側(cè)側(cè)腦室三角區(qū)。然后將Ommaya囊置入對(duì)側(cè)的側(cè)腦室額角，并用頭皮針經(jīng)皮膚穿刺O(píng)mmaya囊外接引流管。術(shù)中用含慶大霉素的生理鹽水進(jìn)行沖洗，直到流出液較為清亮為止。術(shù)后為了保持引流通暢，建議使用內(nèi)徑較粗的側(cè)腦室外引流管，必要時(shí)在頭端剪小口以免堵塞。神經(jīng)內(nèi)鏡技術(shù)也是治療化膿性腦室炎的有效方法，其優(yōu)勢(shì)在于可以直視下安全地清除腦室壁上的炎性物質(zhì)，并將感染的腦脊液完全排出，可以在條件允許下開(kāi)展。如果已出現(xiàn)腦室積膿，則應(yīng)行雙側(cè)腦室灌洗，可不斷引流出腦室內(nèi)膿性液體。本研究以阿米卡星20mg或者慶大霉素8萬(wàn)U溶在500mL生理鹽水中，在無(wú)菌條件下接頭部引流管行腦室灌洗，10～20滴/min，直到引流液轉(zhuǎn)清、癥狀好轉(zhuǎn)、細(xì)菌培養(yǎng)陰性之后，方可拔管。應(yīng)注意的是，沖洗速度不宜過(guò)快，每天沖洗入量≤引流量，每天更換沖洗管路和抗生素沖洗液。有研究報(bào)道在多重耐藥或泛耐藥細(xì)菌性腦室炎患者中，腦室內(nèi)使用多粘菌素聯(lián)合腦室灌洗可使治愈率提高至84%。全身使用抗生素的選擇，對(duì)臨床懷疑細(xì)菌性腦室炎的患者需要立即開(kāi)始經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療。常規(guī)治療方案為：糖肽類(lèi)藥物萬(wàn)古霉素聯(lián)合使用三代或四代頭孢菌素或美羅培南靜脈滴注。2017年IDSA醫(yī)療相關(guān)性腦室炎和腦膜炎臨床實(shí)踐指南推薦：治療產(chǎn)廣譜β-內(nèi)酰胺酶的革蘭氏陰性桿菌感染，如果分離樣菌體外敏感，應(yīng)使用美羅培南。本研究結(jié)果表明如果腦脊液培養(yǎng)致病菌為MDR-Ab，可聯(lián)合使用頭孢哌酮舒巴坦或美羅培南，替加環(huán)素及阿米卡星。替加環(huán)素對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌和肺炎克雷伯菌有抑菌作用，在嚴(yán)重感染中通常作為聯(lián)合抗生素治療方案的一部分。替加環(huán)素適用于靜脈用藥，其腦脊液的濃度較低，所以一般在腦膜炎癥時(shí)不推薦使用替加環(huán)素，亦尚未批準(zhǔn)在腦室內(nèi)使用該藥。但Tsolaki等報(bào)道了3例MDR革蘭陰性桿菌腦室炎的患者，單用多粘菌素治療無(wú)效后，聯(lián)用替加環(huán)素同時(shí)行腦室內(nèi)注射（4mg/d）和靜脈注射，取得了很好的療效。這也給MDR腦室炎的治療提供了一種新的選擇方案。本組4例患者使用了替加環(huán)素靜脈注射，在MDR革蘭陰性菌無(wú)明確敏感抗生素時(shí)，替加環(huán)素可作為最后的選擇。頭孢他啶阿維巴坦是頭孢他啶和阿維巴坦組成的新型β-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑，可用于治療多重耐藥的革蘭陰性菌引起的感染，如肺炎克雷伯菌、陰溝腸桿菌、大腸埃希菌、奇異變形桿菌和銅綠假單胞菌。目前尚無(wú)阿維巴坦透過(guò)血－腦屏障的研究結(jié)果，使用頭孢他啶阿維巴坦治療細(xì)菌性腦膜炎和腦室炎的病例也非常少。Gofman等報(bào)道1例顱腦外傷術(shù)后出現(xiàn)腦室炎的患者，腦脊液培養(yǎng)示CRKP和銅綠假單胞菌；抗生素使用方案為鞘內(nèi)注射阿米卡星30mgqd，連續(xù)4周，以及靜脈使用頭孢他啶阿維巴坦2.5gq8h，連續(xù)6周；最終腦室炎被成功治愈。本組有3例CRKP腦室炎患者，其中1例患者聯(lián)合使用了頭孢他啶阿維巴坦和美平，效果顯著；而其余2例患者對(duì)各種綜合治療方案均無(wú)效，最終死亡。CRKP腦膜炎和腦室炎的臨床治療效果非常差，少有治愈的患者；頭孢他啶阿維巴坦聯(lián)合美平可作為靜脈藥物使用的首選。對(duì)于常規(guī)靜脈注射抗生素和手術(shù)無(wú)法控制的腦室炎和腦膜炎，可考慮采用腦室內(nèi)注射（intraventricular

injection，IVT）或鞘內(nèi)注射抗生素治療。Khan等對(duì)21例神經(jīng)外科手術(shù)后革蘭陰性腦膜炎/腦室炎患者進(jìn)行了腦室內(nèi)或鞘內(nèi)注射抗生素治療；結(jié)果表明，腦室內(nèi)或鞘內(nèi)注射抗生素治療是對(duì)靜脈治療無(wú)效患者的有效方法，其副作用很小。Lewin等研究證實(shí)腦室內(nèi)應(yīng)用抗生素有明確的控制顱內(nèi)感染的療效。腦脊液培養(yǎng)為非多重耐藥的革蘭陰性菌的患者，可選用慶大霉素4～8mg/d或阿米卡星30mg/d腦室內(nèi)注射治療。而對(duì)于耐碳青霉烯類(lèi)菌株感染，單獨(dú)靜脈注射多粘菌素后，其在腦脊液中的濃度不足以達(dá)到2μg/mL的最低抑菌濃度；因此，推薦聯(lián)合靜脈和腦室內(nèi)注射多粘菌素E甲磺酸鈉或多黏菌素B治療。美國(guó)臨床藥學(xué)學(xué)會(huì)推薦，腦室內(nèi)注射或鞘內(nèi)注射125000IU/d的甲磺酸多粘菌素或5mg/d（50000IU）的多粘菌素B，聯(lián)合靜脈注射多粘菌素可用于多重耐藥或泛耐藥革蘭陰性桿菌感染引起的腦室炎或腦膜炎。多黏菌素臨床應(yīng)用中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)中，對(duì)于類(lèi)似患者如果全身用藥48～72h仍未取得預(yù)期效果，也建議采用腦室內(nèi)